治疗肺动脉高压内皮素受体拮抗剂遴选量化评估_杨勇.pdf

2023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals中图分类号：R95文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）12-0030-04doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.12.008肺动脉高压（PAH）是由人体肺动脉远端发生血管收缩、增生、壁梗阻性重塑、炎症和血栓导致，发病后肺血管阻力会逐步增加，最终引起右心室衰竭，导致死亡1-2。美国胸科医师学会2018年发布的指南3指出，PAH的治疗药物以内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物为主。波生坦、安立生坦、马昔腾坦作为治疗PAH的主要内皮素受体拮抗剂，其疗效已被证实。我国研制生产上市的仿制药安立生坦的一致性评价尚未通过。波生坦和马昔腾坦作为原研药品，其疗效、安全性还需直接临床依据。上述问题给临床用药选择造成了困扰。现参照相关标准或要求，深入了解上述药物的遴选量化情况，为临床用药和治疗疾病提供数据和理论参考3。现报道如下。1资料与方法以 中国医疗机构药品评价与遴选快速指南4及文献 5 中的要求、标准为基础，从药学特性、有效性、安全性、经济性、其他属性（国家医保中定位、是否为基本药物、贮藏条件、有效期、全球上市情况、生产企业实力）方面制订药物遴选量化评估内容 表1，表中除带*项可多选外，其余项均限单选；CTC为通用毒性标准；世界销量前 50制药企业排名来源于美国 Pharmaceutical*基金项目：新疆维吾尔自治区少数民族科技人才特殊培养计划科研项目 2021D03014。第一作者：杨勇，男，大学本科，主管药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）。通信作者：滕亮，男，博士，主任药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）。治疗肺动脉高压内皮素受体拮抗剂遴选量化评估*杨勇1，景文娟1，李明杰1，刘勤东2，滕亮3（1.新疆阿克苏地区沙雅县人民医院，新疆 阿克苏842200；2.新疆喀什地区第二人民医院，新疆 喀什844099；3.新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐830011）摘要：目的为医疗机构引进肺动脉高压（PAH）治疗药物提供参考。方法以 中国医疗机构药品评价与遴选快速指南 和相关文献中的要求、标准为基础，制订药物遴选量化评估内容表，分析 3 种内皮素受体拮抗剂的药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性（国家医保中定位、是否为基本药物、贮藏条件、有效期、全球上市情况、生产企业实力），并进行量化评分与评估。结果波生坦片、安立生坦片、马昔腾坦片量化评分分别为 75.4 分、73.4 分、65.1 分，此亦为 3 种药物进入医疗机构用药目录的推荐顺序。结论波生坦片可作为医疗机构优先引进治疗 PAH 的内皮素受体拮抗剂。关键词：肺动脉高压；内皮素受体拮抗剂；波生坦；安立生坦；马昔腾坦；药品遴选；量化评估Quantitative Evaluation for Selection of Endothelin Receptor Antagonists in the Treatment ofPulmonary Arterial HypertensionYANG Yong1，JING Wenjuan1，LI Mingjie1，LIU Qindong2，TENG Liang3（1.Shaya County Peoples Hospital，Aksu，Xinjiang，China842200；2.The Second Peoples Hospital of Kashgar Prefecture，Kashgar，Xinjiang，China844099；3.The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi，Xinjiang，China830011）AbstractAbstract：ObjectiveTo provide a reference for medical institutions to introduce drugs in the treatment of pulmonary arterialhypertension（PAH）.MethodsBased on the requirements and standards in the Quick Guideline for Drug Evaluation and Selectionin Chinese Medical Institutions and relevant studies，a quantitative evaluation table for drug selection was formulated to analyze thepharmaceutical characteristics，effectiveness，safety，economy and other attributes（positioning in national medical insurance，whetheressential drugs or not，storage conditions，expiration date，status of global market and strength of manufacturing enterprise）of threeendothelin receptor antagonists，and these drugs were quantitatively scored and evaluated.ResultsThe quantitative scores ofBosentan Tablets，Ambrisentan Tablets and Macitentan Tablets were 75.4 points，73.4 points and 65.1 points respectively.Therefore，Bosentan Tablets were given priority recommendation in the drug catalogue of medical institutions，followed by Ambrisentan Tabletsand Macitentan Tablets.ConclusionBosentan Tablets can be prioritized as the endothelin receptor antagonist in the treatment ofPAH by medical institutions.KeywordsKeywords：pulmonaryarterialhypertension；endothelinreceptorantagonist；bosentan；ambrisentan；macitentan；drugselection；quantitative evaluation药事管理Pharmaceutical Administration302023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China PharmaceuticalsExecutive 杂志，医药工业百强榜（简称百强榜）排名来源于我国工信所网站数据，对在我国上市的波生坦片（Patheon Inc.，规格为125 mg 56片），马昔腾坦片（Ex-cella GmbH&Co.KG，规格为10 mg 30片），仿制药安立生坦片（浙江华海药业股份有限公司，规格为5 mg 10片及5 mg 30片）进行遴选、量化与评估。2结果2.1药学特性及有效性药学特性方面，评价药物适应证是否全面；在疾病的发生、进展过程中药物是通过何种机制对机体进行调控；探讨不同药物使用剂量、用药时间、给药方式是否存在疗效差异；一致性评价是否通过对药物能否获批使用有至关重要的影响。评分结果见表2、表3。3种药物的有效性评分依据均为欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会（ERS）制订的 肺动脉高压的诊断与治疗指南（2015版），加拿大心血管学会/加拿大胸科学会制订的 关于肺动脉高压的立场声明（2020版），美国胸科医师学会制订的 成人肺动脉高压治疗指南（2018版），中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病组制订的中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版），波生坦片和安立生坦片的证据级别均分别为A级，A级，未分级的共识声明，推荐、未分级，评分均为18分；马昔腾坦表1药物遴选量化评估表Tab.1Quantitative evaluation table for drug selection指标体系及评分药学特性（20分）有效性（20分）安全性（20分）经济性（20分）其他属性（20分）适应证（3分）药理作用（3分）体内过程（3分）药剂学和使用方法*（6分）一致性评价（5分）指南推荐情况（20分）不良反应分级（7分）特殊人群*（7分）药物相互作用所致不良反应（3分）其他*（3分）与同通用名药品相比（5分）与主要适应证可替代药品相比（15分）国家医保中定位（5分）是否为基本药物（3分）贮藏条件（3分）有效期（3分）全球上市情况（3分）生产企业实力（3分）细则及评分临床必需（首选，3分）；临床需要（次选，2分）；可选药品较多（1分）临床疗效：确切且作用机制明确（3分）；确切但作用机制未完全明确（2分）；一般且作用机制不明确（1分）体内过程及药物代谢动力学参数：明确、完整（3分）；基本明确、不完整（2分）；尚不明确、无相关研究（1分）主要成分（生物大分子、肽链分子量、结构）及辅料：均明确（1分）；任一不明确（0.8分）；均不明确（0.5分）剂型：口服制剂、外用制剂（2分）；皮下注射、肌内注射、肌肉注射（1.5分）；静脉注射（含静脉滴注，1分）给药剂量：疗程无需更改用药剂量、无需根据体质量、体表面积等计算用药剂量（1分）；疗程中需更改用药剂量，如首剂加倍、根据检验值更改剂量等（0.8分）；需根据体质量、体表面积计算用药剂量（0.5分）给药频次：每日 1次（1分）；每日2次（0.8分）；每日 3次（0.5分）使用方便，患者无需医务人员或他人辅助，可自行给药（1分）；无需医务人员辅助，需他人帮助下或被明确告知药品使用方法下自行给药（0.8分）；需在医务人员帮助下或由医务人员给药（0.5分）为原研药品/参比药品（5分）；为通过一致性评价仿制药品（3分）；为非原研或未通过一致性评价药品（1分）诊疗规范推荐（国家卫生行政部门，20分）；指南I级推荐（A，B，C级证据，18，17，16分，其他15分）；指南级及以下推荐（A，B，C级证据，14，13，12分，其他11分）；专家共识推荐（10分）；以上均无推荐（6分）症状轻微，无需治疗或CTC 1级（7分）；症状较轻，需要干预或CTC 2级（6分）；症状明显，需要干预或CTC 3级（5分）；症状严重，危及生命或CTC 4-5级，发生率 0.1%（4分）；症状严重，危及生命或CTC 4-5级，发生率0.1%1%（3分）；症状严重，危及生命或CTC 4-5级，发生率1%10%（2分）；症状严重，危及生命或CTC 4-5级，发生率 10%（1分）儿童：均可用，得2.0分；3，6，9个月以上可用，得1.9，1.8，1.7分；112岁以上可用，1岁得1.6分（每增加1岁，得分-0.1分）老人：可用（1分）；慎用（0.5分）；不可用（0分）。孕妇、哺乳期妇女同法评分肝功能异常：可用（1分）；重度异常慎用（0.8分）；中轻度异常慎用（0.5分）；不可用（0分）。肾功能异常同法评分轻中度，一般无需调整用药剂量（3分）；重度，需调整剂量（2分）；禁忌，禁止在同一时段使用（1分）不良反应均为可逆性（1分）；无致畸、致癌（1分）；无特别用药警示（1分）日均治疗费用：最低（5分）；低于中位数（4分）；居中（3分）；高于中位数（2分）；最高（1分）日均治疗费用：最低（15分）；低于中位数（13分）；居中（11分）；高于中位数（9分）；最高（7分）甲类，无/有支付限制条件（5分/4分）；乙类/国家谈判药品，无/有支付限制条件（3分/2分）；不在国家医保目录内（1分）在 国家基本药物目录 中，无限制要求（3分），有限制要求（2分）；不在 国家基本药物目录 中（1分）常温贮藏（3分），常温贮藏，避光或遮光（2.5分）；阴凉贮藏（2分）；阴凉贮藏，避光或遮光（1.5分）；冷藏/冷冻贮藏（1分）36个月（3分）；24 36个月（2分）；24个月（1分）美国、欧洲、日本均已上市（3分）；三地之一上市（2分）；均未上市（1分）世界销量前50（第15名3.0分，第610名2.9分，第1115名2.8分，以此类推）；百强榜（第110名2.0分，第1120名1.9分，第2130名1.8分，以此类推）；其他（1分）药事管理Pharmaceutical Administration312023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals片的证据级别为B级，B级，未分级的共识声明，推荐、未分级，评分为17分。2.2安全性2.2.1不良反应分级及特殊人群用药安全性内皮素受体拮抗剂的不良反应发生率低，安全性好。主要不良反应包括肝损伤、呼吸困难、头痛、外周水肿、贫血等6。3种药物的不良反应症状较明显，按不良反应分级评价标准（CACTE）分级均属4-5级，需进行临床干预，评分均为4分。特殊人群用药安全性评分结果见表4。表43种药物特殊人群用药安全性评分结果（分）Tab.4Results of medication safety scoring of three drugs in specialpopulations（point）特殊人群儿童老年孕妇哺乳期妇女肝功能异常患者肾功能异常患者小计安全性总分波生坦片0.51（无需调整剂量）000.5139安立生坦片01（无需调整剂量）000.512.59.5马昔腾坦片01（无需调整剂量）000.8（中 轻 度 异 常慎用）12.88.82.2.2药物相互作用波生坦片、马昔腾坦片可抑制口服药物的吸收过程和速率。对正在口服快速通过胃肠道吸收药物的患者，联合用药时应谨慎，评分均为分。安立生坦片联合用药不会导致临床意义的暴露量改变，评分为3分。2.2.3其他除常见的应激性表现外，3种药物的不良反应还包括肝损伤、呼吸困难、头痛、外周水肿和贫血等，长期使用患者肝功能会出现明显变化，不良反应可逆性评分均为0分；表明3种药物存在致畸、致癌等倾向，需加黑框警示。故安全性中其他项得分均为0分。2.3经济性2.3.1同通用名药品比较同通用名药物的日均治疗费用见表5。波生坦片、马昔腾坦片均为单一品规，分别得3分、1分；安立生坦片由多个厂家生产，但日均治疗费用最低，得5分。2.3.2主要适应证可替代药品3 种药物（4 个品规）互为可替代药品，日均治疗费用见表5。待评价药品均为口服片剂，波生坦片、马昔腾坦片的日均治疗费用远高于安立生坦片（取中位数）。波生坦片、安立生坦片、马昔腾坦片分别得11分、15分、7分。表53种药物的日治疗费用情况Tab.5Daily treatment cost of three drugs通用名波生坦片安立生坦片安立生坦片马昔腾坦片规格125 mg 56片5 mg 10片5 mg 30片10 mg 30片生产厂家Patheon Inc.浙江华海药业股份有限公司浙江华海药业股份有限公司Excella CmbH&Co.KG零售价（元）2 968208.196004 140日治疗费用（元）10620.8241.6420404142.4其他属性结果见表6。表63种药物的其他属性评分情况（分）Tab.6Results of other attribute scoring of three drugs（point）评价指标国家医保中定位是否为基本药物贮藏条件有效期全球上市情况生产企业实力总分波生坦片233（1530）3（48个月）3115安立生坦片312.5（避光，密封）2（24个月）11.6（百强榜第46名）11.1马昔腾坦片213（70 分时建议强推荐，6070 分时建议弱推荐或不推荐，60 分时建议不推荐。评估结果及推荐建议需根据医疗机构自身情况选择。同时医院对药物的遴选需结合多个方面进行评估7-10。以波生坦片为例，其评估内容包括药学特性（19.4分）、有效性（18分）、安全性（9分）、经济性（14分）和其他属性（15分）。药学特性包括适应证、药理作用、体内过程、药剂学和使用方法、一致性评价；有效性根据诊疗指南、临床研究数据等评价；安全性根据不良反应分级、特殊人群、药物相互作用所致不良反应评价；其他包括医保目录收录情况等。本文中波生坦片得分为 75.4分，属强推荐范围，应在临床推广与使用。3.3评价方法的缺陷和局限性一是时效性局限，药物的基本信息及其他经济、社会、生产等因素，与医疗机构药物的遴选及临床使用存在密切关联。疾病诊断、治疗指南会随时间的推移更新改变，临床试验数据更新会影响药物价格涨幅，对医保目录药物的增减也会造成影响。药物生产企业的口碑、市场竞争力等因素对药物的使用推广也会造成明显影响，对药物评分不仅需要对各类信息进行整合，同时，不同阶段药物得分的时效性也会影响后续药物在临床中的应用。另外，对于无法明确、定义的内容，不仅需依靠有限的资料与自身认知进行评价，还需进一步结合实践工作改进与完善11。二是评价体系、标准的局限性。评价并不存在特定方式，药物的临床应用会随科学的发展与进步不断改变，临床数据也会因此发生变化；同时因目前临床医学主要以循证医学为主要理论方向，不同患者的身体素质、经济、家庭、生活环境等因素存在差异，医保药物的增减、药物生产企业的发展对于临床药物的应用都是难以估量的。评估标准的体系、权重也会因此发生改变。故对于医疗机构药物遴选的评价，需结合各类可控、不可控因素，同时根据不同地域、医疗机构等级等多种因素进行考量，建立适合不同级别医疗机构、城市、地域的评价标准、体系，帮助临床中药物使用能更加客观、精准。因此积极推进合理用药综合研究方法，构建系统、全面、科学、可操作性强的综合评价指标体系，并用于指导临床实践12，具有十分重要的意义。声明：本文作者均不存在利益冲突。参考文献1GALIE N，HUMBER TM，VACHIERY JL，et al.2015 ESC/ESR Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonaryhypertension J.Eur Resp J，2015，46（4）：903.2THENAPPAN T，ORMISTON ML，RYAN JJ，et al.Pulmonaryarterial hypertension：pathogenesis and clinical management J.BMJ，2018，360：j5492.3KLINGER JR，ELLIOTT G，LEVINE DJ，et al.Therapy forPulmonary Arterial Hypertension in Adults 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