原发性干燥综合征并肝损害13例临床特征及中医证型分析.pdf

基金项目：年广东省中医药管理局课题（）通讯作者：叶雪英【临床医学】原发性干燥综合征并肝损害 例临床特征及中医证型分析叶雪英，彭剑虹，许永锋（广州中医药大学东莞医院风湿科，广东 东莞 ）摘要 目的：分析原发性干燥综合征并肝损害临床特征及中医证型状况，为早期改善患者预后提供参考。方法：选择 年 月至 年 月广州中医药大学东莞医院风湿科诊治的原发性干燥综合征患者 例作为研究对象，调查、记录患者的电子病历系统，随访患者的预后，重点记录临床特征及中医证型。结果：例患者中肝损害 例，占比 ，女性 例，临床上首发主要症状以口干、眼干为主。肝损害以 、升高为主，、升高不明显，例患者均出现抗核抗体（）阳性，中医分型判定为肝郁脾虚型 例、脾肾不足型 例、气阴两虚型 例、阴虚津亏型 例。例患者经过中西医结合治疗后都顺利出院，周后复查肝功能恢复至正常。结论：临床医师应对原发性干燥综合征肝损害、自身免疫性肝病的异同有充分认识，分析各种实验室检查结果，及早明确诊断、分析中医证型并给予相应治疗方案。关键词 原发性干燥综合征；肝损害；临床特征；中医证型；抗核抗体 ：，（，）：，：，：，（），（），年第 卷第 期 ，（），：，；原发性干燥综合征（，）是一种机体慢性的及系统性自身免疫性疾病，患者会出现涎腺、泪腺的功能受损，引起口干、眼干症状，同时也会出现其他腺体、外分泌腺等器官受累，从而引起多系统损害，常伴肺、肾、肝脏多系统损害 。原发性干燥综合征疾病类型包括特发性关节炎、系统性硬化症（，）及系统性红斑狼疮（，）等。的具体发病机制与病因学还不明确，在女性中的发病率明显高于男性，好发年龄多为 岁左右 。现代研究表明原发性干燥综合征多起病隐匿，症状不明显，当患者因疾病受累，导致机体出现乏力、皮疹、发热、关节痛等相应的临床症状时，导致诊断困难。因此在疾病确诊时，机体多已出现了不可逆的系统损害，甚至出现了功能障碍，甚或出现肝肾功能损害，从而对患者的预后和生活质量产生严重影响 。为提高临床对原发性干燥综合征并肝损害的认识，本文具体探讨与分析了原发性干燥综合征并肝损害的临床特征与中医分型，及时进行疾病因素的评估，希望为中医治疗原发性干燥综合征并肝损害的患者提供一定的临床依据和参考。对象与方法 对象选择 年 月至 年 月在广州中医药大学东莞医院风湿科诊治的原发性干燥综合征患者 例作为研究对象，调查与记录所有患者的电子病历系统，无电子病历系统的用纸张版记录进行补充。例患者中肝损害 例，占比 ，其中女性 例，男性 例；年龄最小 岁，最大 岁，平均年龄（）岁。本研究获得广州中医药大学东莞医院医学伦理委员会批准 伦审（研）号。纳入标准：符合 年 原发性干燥综合征的分类标准 ，以下 项的积分总和不低于 分者，则可诊断为 ：患者出现唇腺灶性淋巴细胞浸润，同时灶性指数 不低于 个灶则记为 分；患者的血清抗 抗体为阳性时则记为 分；评分不低于 或 评分不低于 时则记为 分；试验不超过 时记为 分；使用 测定法与 测定法得到未刺激全唾液流率不超过 时记为 分。患者病情稳定，具有小学及以上文化学历；年龄 岁。中医诊断符合“燥痹”中医诊断标准，“燥痹”根据路志正、焦树德主编的 实用中医风湿病学 判断 。排除标准：临床资料不全；有精神疾病或认知功能障碍；原发性干燥综合征发病前有肝功能异常；合并其他结缔组织病；备孕期、妊娠期与哺乳期妇女；有泌尿生殖系疾病；药物性肝损害者；获得性免疫缺乏综合 征（）者；合并呼吸道传染性疾病。方法在西医治疗中，对于符合干燥综合征并肝损害或者合并抗线粒体抗体 亚型抗体阳性者，使用足量熊去氧胆酸，每次 ，次 ；配合甲泼尼龙片 、硫酸羟氯喹片 ，次 、白芍总苷胶囊 ，次 。中医治疗中对于肝郁脾虚者，给予小柴胡汤合六君子汤以疏肝健脾治疗；对于气阴两虚型、阴虚津亏型患者，采用一贯煎合补中益气汤治疗；对于脾肾不足患者，采用何世东益气健脾补肾方治疗。观察指标包括患者的实验室指标、临床资料、中医资料、辅助检查资料等，对于不详细的资料进行电话询问。调查与记录所有患者的实验室检查 年第 卷第 期 指标，如 、肝功能检查、抗核抗体、抗 抗体、抗 抗体、免疫球蛋白、抗线粒体抗体 亚型等、临床症状及唇腺病理改变等。判断标准原发性干燥综合征并肝损害判定标准：所有患者在原发性干燥综合征诊断标准基础上，同时出现肝功能异常、黄疸等，包括丙氨酸氨基转移酶（，）；天门冬氨酸氨基转移酶（，）；总胆红素（，），直接胆红素（，）；碱 性 磷 酸 酶（，）；谷氨酰转肽酶（，），以上 项中至少 项异常，并排除感染、药物、肌炎、肝胆肿瘤、溶血等因素。本次所检病例肝功能异常表现以 、升高为主。中医证型标准：原发性干燥综合征分为四型 ，分别为脾肾不足型、肝郁脾虚型、气阴两虚型、阴虚津亏型。脾肾不足型：口干、眼干、关节疼痛、肌肤甲错、麻木、水肿、面色晦暗、肌肤甲错、皮肤紫癜；肝郁脾虚型：口干、眼干、头昏头痛、潮热盗汗、小便短赤、四肢麻木或微颤、腰膝酸软、眩晕耳鸣、大便干结；气阴两虚型：口干、眼干、心悸、气短、手足心热、盗汗、神疲乏力、腰痛、形体瘦弱；阴虚津亏型：口干、眼干、泪腺肿大、寒战高热、小便短赤带血、涎腺体反复肿大、尿频、尿急。统计学方法采用 统计软件双人录入数据，所有计量数据均符合正态分布且方差齐，以均数 标准差表示；计数数据以率表示，数据录入与分析过程中严格质量分析，确保调查的有效率为 。结果 原发性干燥综合征并肝损害患者的临床症状临床上首发主要症状以口干、眼干为主，占比 。见表 。患者肝功能表现 例患者中肝损害以 、升高为主，、升高不明显，出现 升高占 ，及 升高占 。见表 。表 原发性干燥综合征并肝损害患者的临床症状（）症状例数占比（）口干、眼干 身黄、尿黄 水肿 关节肿痛 肝功能异常 疲乏感 表 原发性干燥综合征并肝损害患者的肝功能表现（）症状例数占比（）（）（）（）（）自身免疫抗体结果 例患者均出现抗核抗体 阳性，抗 抗体阳性有 例，抗线粒体抗体 亚型抗体有 例，临床中合并抗线粒体抗体 亚型抗体；例患者中有 例可见免疫球蛋白（）升高。见表 。表 原发性干燥综合征并肝损害患者的免疫指标特征（）症状例数占比（）抗 （）抗 抗体（）抗 （）（升高）中医证型分布在 例患者中，中医分型判定为肝郁脾虚型 例、脾肾不足型 例、气阴两虚型例、阴虚津亏型 例。愈后与转归 例患者治疗后都顺利出院，周后复查肝功能恢复至正常。讨论原发性干燥综合征是因浆细胞浸润、进行性淋巴细胞引起的，其会导致患者出现不同临床表现及外分泌功能受损的情况，目前其引起肝损害的疾病发病机制尚不清楚，多是因浆细胞、淋巴细胞浸润对肝汇管区引起的，其会导致细胞免疫及体液免疫出现异常，从而释放出多种炎症介质，导致机体出现组织破坏及炎症 。目前原发性干燥综合征并肝损害原因为：患者自身合并自身免疫性肝病，从而出现特异性肝损伤；因疾病本身引起的自身免疫反应，从 年第 卷第 期 而导致肝损伤；疾病治疗中因使用免疫抑制剂，也会对机体造成肝损伤 。在临床表现上，原发性干燥综合征多发于中年女性中，疾病的首发症状为口干或眼干。原发性干燥综合征患者会因慢性活动性肝炎、自身免疫性肝病出现肝脏受累的情况 。有研究发现，约有 的原发性干燥综合征患者会出现肝功能损害的情况。本研究发现，合并肝损害者在出现眼干、口干为主的首发症状时，同时会出现黄疸、肝功能异常、疲乏感、关节疼痛等情况 。本研究发现，原发性干燥综合征并肝损害患者的肝损害以 、升高为主，抗核抗体 阳性率为 ，例患者中有 例可见 升高。当前相关研究也显示原发性干燥综合征的发生与血清 水平升高、异常 细胞活化、过量自身抗体的产生存在相关性。抗核抗体是原发性干燥综合征中非常有价值的血清学诊断标志物，抗 抗体也可广泛出现在原发性干燥综合征患者中，在部分地区的阳性率甚至高达 。在原发性干燥综合征患者中，以免疫学反应中产生的 、为主，的存在与高丙球蛋白血症、自身抗体有关。有研究表明，原发性干燥综合征肝损害者会出现抗 、抗体、抗 、的改变及高球蛋白血症特异性，同时会出现慢性活动性肝炎等肝病理改变，患者使用激素治疗时疗效较好 。原发性干燥综合征并肝损害推荐使用熊去氧胆酸，用量至少达到 ，次 。大多数学者认为其对早期 疗 效 好，对 晚 期 疗 效 差。当 大 于 时，可使用免疫抑制剂或糖皮质激素改善患者的疾病病情，治疗直到肝功能正常，熊去氧胆酸开始减停。因干燥综合征是一种慢性的自身免疫性疾病，对于干燥综合征的药物一般建议长期使用。中医学对原发性干燥综合征的认识始见于 内经，如“燥者濡之”、“燥胜则干”的论述，素问玄机原病式 的刘完素讲道：“干劲皴揭，诸涩枯涸，皆属于燥”皆为其病机。从其疾病的临床特征及发病原因进行分析，原发性干燥综合征症候、病机、发病进展均较复杂，属于中医“燥证”范畴，燥痹是由燥邪损伤气血津液使得气血亏虚或阴津耗损，会导致患者的肢体出现淤血痹阻、筋脉失养、脉络不通、痰凝结聚的情况，从而引起肢体疼痛，甚至出现脏器损害、肌肤枯涩的疾病病证。用药多以滋阴润燥为主。基于阴阳互根则，“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”，也有学者强调，原发性干燥综合征的中医治疗不能一味使用单一的“滋阴”或“润燥”，而应适当在滋阴润燥的基础上运用补阳药，临床中提出补“少火”，使得阴液化生，临床中发现原发性干燥综合征用升阳散火方可以起到更好的治疗效果 。还有学者结合多年临床经验，提出干燥综合征“从脾论治”，重视整体观念，强调辨证论治。原发性干燥综合征可从脏腑、三焦等不同的方面施行辨证施治，能提高治疗的灵活性与有效性，也体现出中医辨证与辨病结合优势 。本研究 例患者中，中医分型判定为肝郁脾虚型 例、脾肾不足型 例，以肝郁脾虚型、脾肾不足型为主，可见原发性干燥综合征合并肝损害患者多以肝、脾、肾三脏为主。究其原因，与肝、脾、肾生理功能相关，盖肝主藏血、脾主运化、肾司元阴、元阳，若化源不足或脾气亏虚，其会使得患者出现阴液不足、气阴两虚的情况，外不能润泽肌腠、皮毛、头面诸窍，内不能对五脏六腑进行肌腠，从而使得燥象丛生。周丹萍等 近 年来原发性干燥综合征中医诊治的研究发现，干燥综合征涉及最重要的两个脏腑就是肝脾，足厥阴肝经向上穿过膈肌，沿喉咙的后边，向上进入鼻咽部，上行连接目系；足太阴脾经穿膈上行，挟食管，连舌根，散于舌下；再者，肝开窍于目，脾开窍于口，而干燥综合征恰好主要累及口、鼻、眼。由此可见，干燥综合征与肝脾的关系密不可分。另外，阎小萍等 认为肾阴精不足会导致口干、眼干、牙齿片状脱落等原发性干燥综合征症状，因而补益肝肾、调补脾胃是治疗原发性干燥综合征的根本。均与本研究结果具有一致性。因而对于肝郁脾虚者，给予小柴胡汤合六君子汤以疏肝健脾治疗，对于气阴两虚型、阴虚津亏型患者，采用一贯煎合补中益气汤治疗。针对脾肾不足型，本研究采用名老中医何世东教授的补益脾肾方，此方以白术、黄芪益气健脾，淫羊藿、川断、狗脊、刺五加补肾强筋祛风湿，佐以全虫、蜈蚣等虫类药 年第 卷第 期 物，配以鸡血藤、生地、白芍既可补肝血，又可防温阳药、虫类药耗伤真阴，全方扶正培本，祛邪通络共用，同时具有益气健脾、补肾活血之功。总之，对于原发性干燥综合征肝损害与自身免疫性肝病的异同，临床上需有充分认识，同时正确分析各种实验室检查结果，必要时行肝脏病理组织活检，以进行鉴别诊断，避免临床上出现误诊或漏诊的情况，以便于及早明确给予相应的治疗方案，从而避免肝硬化发生，延长患者的生存期。本研究因收集病例数较少，未来我们将继续收集更多病例分析，从病例分析中获得更有价值的临床指导。参考文献 ，（）：葛辉鹏，邓天慈，王秀芬，等原发性干燥综合征肾损害流行率的 分析 中国医师杂志，（）：，杨红艳，李文倩，王小蕊，等白细胞介素 在原发性干燥综合征中的研究进展 中华风湿病学杂志，（）：，：，（）：路志正，焦树德实用中医风湿病学 北京：人民卫生出版社，国家技术监督局中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语：证候部分 北京：中国标准出版社，：，（）：，（）：，（）：金洁，薛鸾，侯佳奇 、在原发性干燥综合征患者唇腺中的表达及其与阴虚证和湿热证的相关性 世界科学技术 中医药现代化，（）：，：（），（）：贾莹，陈碧玉，孙升云，等原发性干燥综合征合并膜性肾病一例并文献复习 山西医药杂志，（）：顾景辉升阳散火汤加减治疗原发性干燥综合征 例 年中国医院药学杂志学术年会，：张，周楠，王立娜补泻针灸疗法联合疏肝解郁汤治疗原发性干燥综合征伴焦虑抑郁临床研究 陕西中医，（）：周丹萍，孙志岭，纪伟从肝论治干燥综合征 吉林中医药，（）：徐愿，阎小萍阎小萍治疗干燥综合征经验撷菁 中国中医药信息杂志，（）：（收稿日期：櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂）（上接第 页）郭建友，杨元霄，赵保胜，等桂皮醇对 刺激脑微血管内皮细胞 活性及 释放的影响 中国药学杂志，（）：莲花额尔敦乌日勒对 损伤大鼠海马及皮质神经营养因子的影响 北京：北京中医药大学，萨仁高娃额尔敦乌日勒有效成分的分析及其对脑神经细胞基因表达调控的研究 北京：北京中医药大学，李筱媛 介导 信号通路基因多态性与汉族散发性帕金森病的关系 青岛：青岛大学，陈锋，朱明慧，韩燕银，等帕金森病与动脉粥样硬化的相关性研究 世界最新医学信息文摘，（）：高肞，陈王璐，陈奕奕，等针灸对帕金森病小鼠黑质白细胞介素 受体 核因子 信号通路的影响 世界中医药，（）：，（）：，：，（）：刘晓芳 介导 信号通路在帕金森病中调控神经炎症的研究 太原：山西医科大学，曹媛媛，孙灵芝帕金森病和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的相关性及中医药干预作用 实用心脑肺血管病杂志：陈家隆 在 聚集诱导的线粒体和溶酶体功能异常的机制研究 广州：南方医科大学，何建影 在 认知障碍中作用的实验研究 昆明：昆明医科大学，（收稿日期：）年第 卷第 期