伴黄斑水肿的非增殖期糖尿病视网膜病变患者房水、血清炎症介质水平变化.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 30 期伴黄斑水肿的非增殖期糖尿病视网膜病变患者房水、血清炎症介质水平变化彭文怡1，2，张明媚1，易湘龙11 新疆医科大学第一附属医院眼科，乌鲁木齐830000；2 省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室摘要：目的观察伴黄斑水肿的非增殖期糖尿病视网膜病变（non-proliferative DR，NPDR）患者房水、血清中炎症介质水平变化。方法2型糖尿病患者75例，其中有黄斑水肿的NPDR患者30例（DME组）、无黄斑水肿的NPDR患者20例（NDME组）、无DR患者25例（NDR组）。各组患者均留取0.100.15 mL房水以及晨起空腹外周静脉血标本，采用流式细胞术检测房水及血清标本中白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-18、IL-23、IL-33、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattract ant protein-1，MCP-1）、干扰素-（interferon-，IFN-）、IFN-2和肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）。采用Spearman秩相关分析有黄斑水肿NPDR患者房水及血清炎症介质的相关性。结果各组患者房水炎症介质水平比较，P均0.05；与NDR组和NDME组比较，DME组患者房水MCP-1水平呈升高趋势。与NDR组比较，DME组和NDME组患者血清IFN-水平升高（P均0.05）；与NDME组比较，DME组和NDR组患者血清IL-23水平升高（P均0.05）。结论有黄斑水肿的NPDR患者房水MCP-1水平呈升高趋势，血清IFN-和IL-23水平升高，有黄斑水肿的NPDR患者房水与血清中MCP-1、IL-6水平没有相关性。房水和血清中炎症介质可能都在NPDR患者黄斑水肿的发生发展中发挥重要作用。关键词：糖尿病并发症；糖尿病视网膜病变；黄斑水肿；炎症介质；干扰素-；白细胞介素；单核细胞趋化蛋白-1 doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.30.019 中图分类号：R774.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）30-0080-046KURLANDER JE，BARNES GD，SUKUL D，et al.Trials 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mellitus，T2DM）患者 75 例，均根据糖尿病诊断标准和糖代谢状态分类标准3明确诊断为糖尿病。排除标准：患有其他眼部疾病，如PDR、视网膜静脉阻塞、黄斑变性、青光眼和葡萄膜炎等；患有肝功能不全、肾损伤、恶性肿瘤、精神疾病及自身免疫性疾病等；实验前6个月内，接受眼底激光光凝治疗；实验前 12个月内，接受玻璃体内抗 VEGF及类固醇类药物治疗；进行过其他任何类型的眼内手术或眼部治疗以及全身抗VEGF和类固醇类药物治疗。75例患者根据2002年由美国眼科协会和国际眼病学会发布的 糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准 和糖尿病视网膜病变早期治疗研究（the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）4分 为 无 视 网 膜 病 变 者（NDR 组，确 诊 为T2DM、无DR）25例、无黄斑水肿者（NDME组，确诊为T2DM和NPDR、无DME）20例、黄斑水肿者（DME组，确诊为T2DM、NPDR和DME）30例，NDR、NDME和DME组患者使用胰岛素比例分别为44%、80%和80%，DME 和 NDME 组使用胰岛素比例明显高于NDR组（P均0.05）。所有患者在标本采集之前签署知情同意书。该研究得到新疆医科大学第一附属医院医学科研伦理委员会的批准（审批号：220120-06），严格按照批准的方案执行，并符合 赫尔辛基宣言 的伦理原则。1.2各组患者房水、血清炎症介质检测1.2.1房水、血清样本采集房水标本制备 在患者进行玻璃体腔药物注射或白内障手术做眼球切口前，以1.0 mL无菌空针于角膜缘后0.5 mm平行于虹膜穿刺入前房抽取0.100.15 mL房水，装入已消毒的EP管中，-80 冰箱密封保存待测。所有手术操作均由同一名医师完成。血清标本制备 采集患者晨起空腹外周静脉血5 mL，玻璃试管中室温静置 30 min；常温离心 10 min（3 000 rpm/min），吸取上层血清放于离心管内；常温下再次离心5 min（400 rpm/min），吸取上层血清-80 冰箱储存备用。患者测定的血清指标均来自同一份血清标本。1.2.2房水、血清炎症介质检测通过基于流式细胞检测系统的多重蛋白定量检测试剂盒（美国，Biolegend，740808）检测各组患者房水、血清中13种与眼内或全身炎症性疾病有关的炎症介质2，5IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-18、IL-23、IL-33、MCP-1、IFN-、IFN-2和 TNF-。具体操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。所有指标均重复检测3次，取平均值。1.3统计学方法采用 IBM SPSS 25.0 软件进行数据处理。计量资料在分析之前均进行正态性检验，服从正态分布的数据用-x s表示，各组比较采用单因素方差分析和t检验，相关性分析采用Pearson线性相关；非正态分布数据用中位数/四分位数间距表示，各组比较采用 Kruskal-Wallis 和非参数Mann-Whitney检验，相关性分析采用Spearman秩相关；计数资料比较采用2检验。P0.05为差异具有统计学意义。2 结果 2.1各组患者房水炎症介质水平比较各组患者房水中 IL-1、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-18、IL-23、IL-33、IFN-、IFN-2和TNF-水平大多数低80山东医药2023 年第 63 卷第 30 期基金项目：省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题资助项目（SKL-HIDCA-2021-DX8）。通信作者：易湘龙（E-mail：）。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是常见的糖尿病微血管并发症，可分为增殖期 DR（Proliferative DR，PDR）和非增殖期DR（non-proliferative DR，NPDR）。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）指由于糖尿病引起的黄斑中心凹一个视盘直径范围内的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积。黄斑水肿是DR患者视力丧失的主要原因，在糖尿病患者中的发病率为6.8%14.0%，且呈逐渐升高趋势1。DR是一种由炎症介质参与的慢性低度免疫炎症性疾病。研究2发现，相比于健康体检者，NPDR患者房水或玻璃体中白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）、干扰素-（interferon-，IFN-）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等炎症介质水平均升高。炎症介质是否参与了 NPDR 黄斑水肿的发生发展，目前相关研究较少。我们观察了有黄斑水肿的 NPDR 患者房水及外周血中炎症介质水平变化，并进一步分析其相关性，现将结果报告如下。1 资料与方法 1.1临床资料选择2021年10月至2022年8月在新疆医科大学第一附属医院眼科就诊的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者 75 例，均根据糖尿病诊断标准和糖代谢状态分类标准3明确诊断为糖尿病。排除标准：患有其他眼部疾病，如PDR、视网膜静脉阻塞、黄斑变性、青光眼和葡萄膜炎等；患有肝功能不全、肾损伤、恶性肿瘤、精神疾病及自身免疫性疾病等；实验前6个月内，接受眼底激光光凝治疗；实验前 12个月内，接受玻璃体内抗 VEGF及类固醇类药物治疗；进行过其他任何类型的眼内手术或眼部治疗以及全身抗VEGF和类固醇类药物治疗。75例患者根据2002年由美国眼科协会和国际眼病学会发布的 糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准 和糖尿病视网膜病变早期治疗研究（the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）4分 为 无 视 网 膜 病 变 者（NDR 组，确 诊 为T2DM、无DR）25例、无黄斑水肿者（NDME组，确诊为T2DM和NPDR、无DME）20例、黄斑水肿者（DME组，确诊为T2DM、NPDR和DME）30例，NDR、NDME和DME组患者使用胰岛素比例分别为44%、80%和80%，DME 和 NDME 组使用胰岛素比例明显高于NDR组（P均0.05）。所有患者在标本采集之前签署知情同意书。该研究得到新疆医科大学第一附属医院医学科研伦理委员会的批准（审批号：220120-06），严格按照批准的方案执行，并符合 赫尔辛基宣言 的伦理原则。1.2各组患者房水、血清炎症介质检测1.2.1房水、血清样本采集房水标本制备 在患者进行玻璃体腔药物注射或白内障手术做眼球切口前，以1.0 mL无菌空针于角膜缘后0.5 mm平行于虹膜穿刺入前房抽取0.100.15 mL房水，装入已消毒的EP管中，-80 冰箱密封保存待测。所有手术操作均由同一名医师完成。血清标本制备 采集患者晨起空腹外周静脉血5 mL，玻璃试管中室温静置 30 min；常温离心 10 min（3 000 rpm/min），吸取上层血清放于离心管内；常温下再次离心5 min（400 rpm/min），吸取上层血清-80 冰箱储存备用。患者测定的血清指标均来自同一份血清标本。1.2.2房水、血清炎症介质检测通过基于流式细胞检测系统的多重蛋白定量检测试剂盒（美国，Biolegend，740808）检测各组患者房水、血清中13种与眼内或全身炎症性疾病有关的炎症介质2，5IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-18、IL-23、IL-33、MCP-1、IFN-、IFN-2和 TNF-。具体操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。所有指标均重复检测3次，取平均值。1.3统计学方法采用 IBM SPSS 25.0 软件进行数据处理。计量资料在分析之前均进行正态性检验，服从正态分布的数据用-x s表示，各组比较采用单因素方差分析和t检验，相关性分析采用Pearson线性相关；非正态分布数据用中位数/四分位数间距表示，各组比较采用 Kruskal-Wallis 和非参数Mann-Whitney检验，相关性分析采用Spearman秩相关；计数资料比较采用2检验。P0.05。2.2各组患者血清炎症介质水平比较结果见表1。2.3DME 患者房水及血清中 MCP-1、IL-6 相关性DME患者房水MCP-1和血清MCP-1、房水IL-6与 血 清 IL-6 水 平 均 无 相 关 性（r 分 别 为 0.150、-0.358，P均0.05）。3 讨论 黄斑水肿是临床上常见的糖尿病眼部并发症，在病程超过20年的糖尿病患者中约有28%合并黄斑水肿，如果不尽早进行合理治疗，约50%有黄斑水肿的 NPDR 患者在 2 年内丧失 2 行或以上视力，是糖尿病患者致盲的主要原因6。有黄斑水肿的NPDR 患者房水或玻璃体炎症介质水平的升高表明该疾病与慢性低度免疫炎症反应有关2，而眼内液标本的采集和检测比较复杂。因此，在疾病的早期阶段寻找血清中潜在的致病因子对DME患者的监测、诊断和治疗至关重要。基于血清标本采集和检测的相对便利性，本研究探讨了有黄斑水肿的NPDR 患者房水和血清炎症介质表达水平及其相关性，结果显示，有黄斑水肿的 NPDR 患者房水MCP-1水平呈升高趋势，血清IFN-和IL-23水平升高，有黄斑水肿的 NPDR 患者房水与血清中 MCP-1、IL-6水平没有相关性，提示局部和全身有不同的炎症介质在早期阶段已经参与 DME 的发生发展。有黄斑水肿的 NPDR 患者房水或玻璃体炎症介质水平可能发生变化，本研究进一步明确了有黄斑水肿的 NPDR 患者房水 MCP-1 水平已经高于 NDR 组和 NDME 组。研究7发现，抗 VEGF 治疗有效的DME患者，房水基线MCP-1水平低于抗VEGF治疗无效的患者，提示可参考房水炎症介质水平尽早采取治疗措施。IFN-是 Th1 型细胞因子反应的经典组成部分，主要来源于T细胞和自然杀伤细胞，可激活M1型巨噬细胞、小胶质细胞和 B细胞分泌炎症因子。TSI等8发现，DR 患者玻璃体液中 IFN-呈现高表达，而DR和有黄斑水肿的NPDR患者血清IFN-表达情况尚未见报道。有学者认为，在DR不同阶段IFN-表达水平不同，DR早期血管内皮细胞及血管基底膜受损，IFN-水平升高，通过促进NO产生而诱导免疫抑制；当DR处于增殖期时机体的免疫力下降，免疫抑制作用减弱致使 IFN-对 VEGF 等因子的拮抗作用失衡9，本研究证实，NPDR患者患者血清 IFN-高表达，高于 NDR组。IL-23作为 IL-12家族的新成员，来源于活化的单核巨噬细胞和树突状细胞，在自身免疫性疾病、肿瘤以及眼部新生血管疾病中具有重要作用10。IL-23 负责 Th17 细胞的存活和扩增，经过炎症因子初步诱导后，在Th17细胞分化晚期发挥作用。相关研究表明PDR患者血清IL-17水平显著升高11，但尚未报道DME患者血清 IL-23 高表达，且高于没有黄斑水肿的 NPDR患者，同时，IL-23 表达水平升高要早于 IL-17。因此，血清 IFN-和 IL-23 可能成为早期阶段糖尿病眼病的监测、诊断和治疗指标，关于它们在DME发生发展中的具体作用机制，有待于进一步深入研究。IL-8是一种有效的化学诱导剂，通过激活中性粒细胞和 T 细胞促进炎症反应及新生血管形成。相关研究表明，IL-8 与胰岛素抵抗和代谢疾病有关，在 T2DM 患者血清中呈现高表达，它的升高通表1各组患者血清炎症介质水平比较（pg/mL）组别DME组NDME组NDR组IL-122.48（15.21，36.49）29.28（15.31，35.26）18.49（13.30，38.01）IFN-24.48（3.44，6.09）4.21（3.21，6.07）4.74（3.58，5.99）IFN-19.88（17.09，46.65）32.95（11.94，42.09）7.46（6.81，30.09）TNF-34.36（25.29，51.61）26.60（23.84，35.86）33.96（22.28，51.69）MCP-1541.43（368.56，814.66）491.51（366.14，682.66）551.36（447.91，781.31）IL-630.99（15.72，60.82）27.61（17.89，47.69）41.54（29.60，63.49）IL-8157.40（89.68，400.17）226.14（79.80，457.48）142.81（75.77，214.22）IL-1035.42（26.60，48.02）34.40（20.33，39.48）25.67（20.94，50.91）IL-12p7010.21（7.54，15.48）10.82（7.75，14.04）12.52（8.29，17.43t）IL-17A11.89（8.64，17.73）10.74（7.68，14.77）11.56（6.71，14.87）IL-18439.55（211.26，644.01）282.10（179.52，529.59）309.84（181.37，590.25）IL-2339.30（32.97，47.33）30.10（25.94，38.66）39.86（31.88，76.37）IL-3315.26（9.72，34.22）15.54（10.22，25.18）23.05（13.31，29.59）注：与NDR组比较，P0.05；与NDME组比较，P0.05。82山东医药2023 年第 63 卷第 30 期常标志着更加严重的炎症状态以及较差的代谢控制情况12。目前，关于DME和DR患者血清IL-8水平的报道较少，本研究结果显示，NPDR 及有黄斑水肿的NPDR患者患者血清IL-8水平高于NDR组。IL-33可由胰岛间充质细胞产生，在糖尿病发生早期，胰岛细胞被破坏导致IL-33表达增加，促进Th2型抗炎细胞因子分泌，通过免疫反应应对细胞损伤，随后Th1/Th2平衡偏移诱导Th1型促炎细胞因子表达增加，加重了糖尿病严重程度13。IL-33与眼部疾病关系的研究主要集中于 Behcet s 病5。本研究结果发现，DME 组和 NDME 组患者血清 IL-33 水平低于 NDR，可能与其在糖尿病早期阶段发挥作用有关，因此持续高水平的 IL-33可能对糖尿病眼病发生具有抑制作用。患者房水和血清MCP-1、IL-6水平之间没有相关性，DME组患者房水MCP-1和IL-6浓度升高，而在血清中并未见到类似现象，说明房水 MCP-1 和IL-6水平升高不是通过破坏的血-视网膜屏障从血浆渗漏而来，而是由眼局部产生。另有研究发现，DR 患者眼内液中 MCP-1 和 IL-6 水平高于血清14。以上研究结果均说明 MCP-1和 IL-6是由局部视网膜生成的。因此，NPDR患者黄斑水肿发生涉及不同的房水和血清炎症介质，它们在局部和全身对DME 的形成发挥不同作用，血清炎症介质水平升高可能会导致白细胞瘀滞和血细胞渗出，将单核细胞募集到视网膜和血管外空间，进而引起眼内炎症介质水平升高，破坏血-视网膜屏障并导致视网膜水肿和黄斑功能障碍15。在疾病发展的早期阶段可以通过改善患者全身炎症状态，改善NPDR患者黄斑水肿。综上所述，有黄斑水肿的NPDR患者房水MCP-1水平呈升高趋势，血清IFN-和IL-23水平显著升高。有黄斑水肿的NPDR患者房水及血清中炎症介质水平变化提示局部和全身不同的炎症介质在不同阶段已经参与NPDR患者黄斑水肿的发生发展。但外周血炎症介质水平容易受到多种因素影响，且本研究尚未探讨炎症介质在NPDR黄斑水肿发生发展中的具体作用机制，今后尚需扩大样本量进一步深入研究。参考文献：1KLEIN R，KLEIN B E，MOSS S E，et al.The wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy XV the long-term incidence of macular edema 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