卡瑞利珠单抗致肌炎心肌炎肝损伤及重症肌无力1例.pdf

卡瑞利珠单抗致肌炎心肌炎肝损伤及重症肌无力 例张扬.曾芳刘易慧(.湖北省中医院药剂科武汉.湖北中医药大学附属医院药剂科武汉.湖北省中医药研究院武汉 .华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部武汉)关键词 卡瑞利珠单抗肌炎心肌炎肝损伤重症肌无力中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()病例介绍患者男 岁 年 月 日因眼睑下垂、视物模糊 周伴头昏、恶心呕吐、胸闷至华中科技大学同济医学院附属协和医院就诊行溴吡斯的明实验后眼睑下垂症状稍好转以“重症肌无力”收住入院 入院体检:体温.脉搏 次呼吸 次血压/(.)双侧眼睑明显下垂眼球活动受限四肢肌力均为 级 辅助检查心肌酶:肌酸激酶()肌酸 激 酶 同 工 酶().超敏肌钙蛋白 ().肌红蛋白 .型利钠肽.肝功能:丙氨酸氨基转移酶()天冬氨酸氨基转移酶()胸部 示:心包膜局限性稍厚或心包少许积液可能 肌电图示:肌源性病损可能 重症肌无力相关抗体:阴性抗肌炎抗体谱:抗/抗体阳性 心电监测示:窦性心律偶发多形性室性期前收缩偶发房性期前收缩 心脏超声:射血分数()左心房增大 甲状腺超声无明显异常 年 月于外院确诊为肺癌术后淋巴结转移 入院诊断:重症肌无力肝功能不全肌炎肺癌术后转移患者 年 月 日确诊为非小细胞肺癌后开始行第 周期免疫(卡瑞利珠单抗 苏州盛迪亚生物医药有限公司药品批号不详)联合化疗(注射用紫杉醇白蛋白结合型 卡铂注射液.)治疗耐受可 第 周期化疗前常规检查:收稿日期 修回日期 作者简介 张扬()女湖北汉川人主管药师硕士研究方向:心血管及抗凝:电话:.通信作者 刘易慧()女四川成都人主管药师博士研究方向:心血管及抗凝:电话:.心电图检查提示窦性心律 年 月 日开始行第 周期治疗化疗前常规检查:.窦性心律 年 月 日(第 周期治疗 后)出现眼睑下垂晨轻暮重伴视物模糊眼球发胀伴恶心、呕吐、头昏、胸闷严重时不敢睁眼、肢体乏力于外院眼科就诊行眼部相关检查(具体不详)及颅脑磁共振成像检查均未见明显异常 年 月 日为进一步诊治来华中科技大学同济医学院附属协和医院入院完善相关检查同时邀请心内科会诊后考虑患者为卡瑞利珠单抗所致肌无力及心肌损伤 年 月 日入院后给予静注人免疫球蛋白().冲击治疗 小剂量地塞米松磷酸钠注射液 联合抗胆碱酯酶药物甲硫酸新斯的明注射液 泵入维持及其他对症治疗 年 月 日:.患者心肌酶及肝酶均较入院时显著下降继续维持当前治疗方案 年 月 日:.恶心、呕吐、胸闷症状明显好转 年 月 日眼睑下垂较前好转肝酶及心肌酶较前显著下降病情稳定予以出院出院诊断:肌炎、重症肌无力轻度全身型、心肌损伤、肝功能不全 讨论.卡瑞利珠单抗与免疫相关不良反应()的关联性分析 患者 年 月 日确诊非小细胞肺癌采用化疗(紫杉醇卡铂)联合免疫治疗(卡瑞利珠单抗)行第 周期抗肿瘤治疗辅以雷贝拉唑护胃甲硫氨酸维 护肝托烷司琼止吐等治疗耐受良好 年 月 日以同样方案行第 周期治疗 年 月 日出现眼睑下垂严重时不敢睁眼并呈现晨轻暮重视物模糊医药导报 年 月第 卷第 期眼球发胀伴恶心、呕吐、头昏、胸闷、肢体乏力 患者 次化疗前实验检查均无异常第 次免疫治疗 后出现上眼睑下垂、视物模糊、胸闷及肢体乏力等症状入院检查提示肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力患者既往无其他疾病排除自身疾病影响怀疑因药物引起的多系统损伤 患者化疗期间使用的紫杉醇、卡铂、雷贝拉唑、甲硫氨酸维 及托烷司琼均未见引起多系统受损的报道仅卡瑞利珠单抗有引起多系统损伤的 报道且发生 的时间通常为治疗后 个月 该患者出现相关不良反应的时间与报道相符经免疫球蛋白、糖皮质激素联合抗胆碱酯酶药物治疗后症状好转根据诺氏药物不良反应评分量表卡瑞利珠单抗致本患者肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力不良反应的因果关系评分为 分(很可能有关)(总分 为可疑 分为可能有关 分为很可能有关 分表明药物与不良反应的因果关系为确定)见表 根据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准()该患者不良反应事件严重程度评定为 级表 诺氏不良反应评分量表评价标准问题分值是否未知患者得分.该不良反应发生前是否有总结性报告.该不良反应是否出现在使用可疑药物之后.停用该药物或使用拮抗剂不良反应是否改善.再次使用该药不良反应是否再次出现.是否存在其他原因引起不良反应.给与安慰药不良反应是否再次出现.血药浓度是否为中毒浓度.不良反应的轻重程度与可疑药物剂量变化是否 有关.患者之前使用该药物或类似药物是否发生不良 反应.经过客观检查该不良反应是否被证实总得分.免 疫 检 查 点 抑 制 剂()引起 的临床表现及发生机制卡瑞利珠单抗主要药理作用是通过抑制免疫检查点的活性恢复并提高效应 淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力从而杀灭肿瘤达到治疗肿瘤的目的但其在发挥抗肿瘤作用的同时也会发生 研究显示 相关 的总体发生率 其中 的毒性为 或 级 毒性可发生在任何组织和器官中位发生时间为治疗后的 周启动免疫治疗的前 周内首次发生毒性的风险最高 常见的不良反应主要有毛细血管增生症、肝功能受损、甲状腺功能减退、乏力、贫血等 肌炎、心肌炎及重症肌无力属罕见不良反应 大多数 相关心肌炎病例是孤立发生的临床表现为疲劳、胸痛或心悸等典型特征是心肌损伤生物标志物如 型钠尿肽或 末端脑钠肽前体、心肌肌钙蛋白和 水平升高 重症肌无力为 治疗后引起的神经系统不良反应()发生率为 患者经常伴有肌炎和(或)心肌炎又称免疫重叠综合征这类患者的死亡风险极高 引起的重症肌无力的主要临床症状为眼部症状一半以上的患者有上睑下垂和(或)复视、四肢肌力减退、吞咽困难和呼吸困难部分患者血清肌酸激酶升高提示患者可能同时伴有心肌炎 该患者第 次使用卡瑞利珠单抗后 引起多系统毒性反应与该药物不良反应发生进程相符 以眼睑下垂、视物模糊起病同时伴随乏力、胸闷等症状 入院检查肝功能异常心肌损伤标志物升高肌电图提示肌炎新斯的明实验阳性多学科会诊后确诊为 引起的肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力 引起 的确切机制尚不明确可能有以下几种:肿瘤细胞和正常组织间存在某些高度同源的抗原或表位 引起的免疫反应上调可能导致肿瘤同源抗原的异位识别从而引发正常组织的免疫反应 诱导的 细胞库的改变(如多样化)可能会扩大自反应性 细胞亚群从而引发自身免疫性反应 可促使循环中炎症因子增加当其在身体组织中蓄积到一定量时会引发免疫相关不良反应 通过促进针对器官组织的自身抗体的形成引起组织免疫性损伤.相关 的治疗 的治疗方式取决于受损的组织及 分级 目前针对 国内外已发布多个指南分别指出各自的分级标准及管理策略 根据 分级 级 往往无症状或症状轻微通常无需停药和治疗 级 常表现为与年龄相当的工具性日常生活活动受限需停药直至症状完全缓解 级 导致患者住院或延长住院时间严重者导致自理性日常生活活动受限甚至致残 级 常危及生命需要紧急治疗因此 或 级患者需永久停用 并直接开始针对性治疗 治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白及单克隆抗体必要时可以行血浆置换 不同组织损伤治疗方式有所差异 例如糖皮质激素是 相关心肌炎最主要的治疗药物而单纯糖皮质激素治疗可能加重免疫引起的重症肌无力症状常需要激素联合免疫抑制剂或免疫球蛋白治疗 因此对于 引起多系统受累的 需医生根据临床经验对患者采取个体化治疗 该患者卡瑞利珠单抗治疗后引起肌炎、心肌炎、肝损伤及重症肌无力的免疫重叠症导致患者住院及日常活动受限根据 分级为 级故应永久性停用 该患者入院后采取小剂量糖皮质激素联合免疫球蛋白及抗胆碱酯酶药物治疗后症状好转 引起多系统受损的 罕见早期临床表现往往不典型常不易发觉且尚无确切诊断标准给临床早期诊断和治疗带来很大困难 本例患者初始症状表现为上眼睑下垂、胸闷、肢体乏力 先后就诊于眼科及神经内科最后心内科会诊后得以确诊 因此对于使用 的患者用药期间应密切监测相关实验指标提倡多学科会诊以便早诊断早治疗最大程度改善预后 目前对于多系统受累的 尚无统一治疗策略需要更多的案例报道及荟萃分析给临床治疗提供循证医学证据参考文献 .:.:.:.():.():.(.).()():.():.中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会.免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识.临床肿瘤学杂志():.秦叔逵马军李进等.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识.临床肿瘤学杂志():.().():.:.():.黄佩新张岚陈漪.免疫检查点抑制剂治疗的肝脏毒性管理.中国临床医学():.中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会等.免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(版).中国肿瘤临床():.():.:.():.王汉萍.肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理.临床肝胆病杂志():.:.():.姚舒洋李小雪农靖颖等.免疫检查点抑制剂相关性重症肌无力:从诊断到治疗.中国肺癌杂志():.医药导报 年 月第 卷第 期