创伤性颅脑损伤继发垂体功能低下的研究现状.pdf

创伤后垂体功能低下在创伤性颅脑损伤后多发，垂体功能低下临床表现复杂多样，包括循环障碍、代谢紊乱、神经和（或）精神功能障碍等，可加剧原发病恶化，增加病残率和致死率，早期发现和及时治疗可以显著改善预后。该病的诊断、治疗、康复涉及多个学科，容易被忽视，需要引起关注。本文就 的流行病学、发病机制、临床表现、检查和治疗作一综述。关键词创伤性颅脑损伤；创伤性垂体功能低下；发病机制 创 伤 性 颅 脑 损 伤（，）引起的残疾和死亡，给个人、家庭乃至社会带来巨大负担。目前世界各国对 尚未给予足够重视，因此该病也被描述为“沉默的流行病”。传统上 的诊治重点着眼于外科创伤和神经系统的治疗和康复，然而有荟萃研究发现高达 的 患者继发垂体功能低下，由于创伤后垂体功能低下（，）临床表现复杂，诊断过程繁复，与患者预后密切相关，因此本文就 继发 作一综述 。继发 的流行病学来自中国国家死因监测系统数据显示，年我国 年龄标化死亡率波动在 万人 。中度和重度的 常伴有持久的功能障碍，以美国为例，该国每年发生 约 万人次，其中 的伤者在伤后 年仍然遗留需要在医院治疗的认知、社交或运动障碍 。在 年以前，来自文献报道的 后 仅有 例，随着研究的深入，逐渐认识到 可能是 后的常见并发症，年来源于 个荟萃研究认为 后 的发生率高达 ，此后相关研究逐渐增多。然而，受到 自身异质性以及相关研究设计存在差异，继发 患病率差异很大 ，。年的 篇荟萃研究显示 后 的患病率为 ，其中高质量的 个荟萃结果显示该患病率为 。综上所述，大量证据表明 是 后常见并发症，与之形成鲜明对照的是 后 的诊断还不充分。生长激国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，管锦群，等创伤性颅脑损伤继发垂体功能低下的研究现状素缺乏（，）是 最常见的 类型，发生率为 。评估时间、颅脑损伤严重程度、伤者年龄以及诊断垂体激素功能障碍的方法等影响了 患病率的统计。继发 的发病机制 缺血假说下丘脑 垂体脆弱的供血系统可能导致了 后 的发生，垂体前叶由下丘脑 垂体 门静脉系统供血，其中外侧部和结节部（主要由生长激素、泌乳素和卵泡刺激素 促黄体生成素分泌细胞组成）由垂体长门静脉单独供血；前内侧部和中央楔（主要由促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素分泌细胞组成）由垂体长、短门静脉联合供血。缺血假说可以较好地解释 后垂体内分泌轴受累风险差异，单一供血的生 长 激 素（，）和卵泡刺激素 促黄体生成素在 后确实更容易受到打击 。兴奋性氨基酸毒性假说全身免疫应激背景下的远隔效应可能参与了 的发生。尤其是中重度 常常触发显著的全身性应激反应，导致兴奋性神经递质（主要是谷氨酸）水平上调，高浓度的兴奋性氨基酸作用于离子通道，改变细胞膜通透性，导致钠、钾和钙异常的跨膜转移，破坏离子内稳态，可能导致严重的细胞肿胀和细胞死亡 。上述机制可能参与了 后远隔脑区的功能障碍。免疫炎症假说 伤后继发炎症因子激活，包括鞍区在内的多种炎症因子，如白细胞介素 和肿瘤坏死因子，这种高炎症水平可能损伤某些脆弱脑区，导致功能障碍。自身免疫可能参与了垂体特异性炎症，有研究显示，与正常对照组相比，组抗下丘脑抗体（，）和（或）抗 垂 体 抗 体（，）显著升高，在伤后 年检测有 的 患者存在 ；和（或）阳性与 的发生存在显著正相关。拳击运动与慢性 相关，拳击运动员 和 的阳性率显著高于对照组 。但目前仍然缺乏自身免疫导致 的直接证据。继发 的组织病理学和影像学表现 继发 的垂体最常见的病理改变是垂体前叶缺血性坏死、后叶出血和垂体柄出血，见于 的 患者。进一步的研究提示 继发性垂体损伤的发生发展具有时间依赖性，后立即死亡的患者无垂体异常，而创伤后存活 的患者中有 的患者可见不同程度的垂体出血和（或）缺血性变化，这些患者垂体组织病理学改变与受伤 死亡时间显著相关，在创伤后 内死亡的患者中腺垂体受损 ；内死亡患者中腺垂体受损 。由于组织病理学研究大多基于尸检，这就使得这类研究的观察对象局限于严重 后在急性期死亡的患者，不能代表 整体情况。影像学研究弥补了组织病理学研究样本代表性不强的问题。一些影像学表现可能与 相关，如弥漫性大脑水肿、颅底骨折，但并非所有研究均认可两者之间的相关性 。一项研究对 名 患者磁共振影像资料的研究表明，组有 名（）受试者在随访中发现垂体功能低下，亚急期（伤后 周内）垂体表观扩散系数（，）较健康对照组显著降低，伴垂体功能低下的 患者 显著低于无垂体功能障碍的 患者，研究者认为 值可以作为预测 后垂体功能的生物标志物之一 。继发 的临床表现 临床表现复杂多样，且缺乏特异性，急性期与伤情叠加会进一步干扰临床判断，其临床表现主要受到激素内分泌轴损伤的种类、数量和程度的影响。通常将外伤病程 周定义为急性期，在急性期最常受累的是促性腺激素轴和 轴，促性腺激素轴损伤可能导致月经不调和性功能障碍，轴受累会导致糖脂代谢异常，与认知 心境障碍有关，特别是注意力和记忆力缺陷，这可能是由于 下游分子胰岛素样生长因子（，）在神经系统修复、树突生长和再生中发挥作用 。促肾上腺皮质激素（，）功能减退的发生率不高，但可能导致严重的临床后果，如低钠血症、低血糖、低血压、疲劳和精神行为异常等，功能减退可能导致患者对常用升压药不敏感，因此当发现治疗抵抗的低血压状态时应警惕肾上腺皮质功能减退的可能性，对这类患者给予激素替代治疗可以有效降低死亡率 。抗利尿激素轴受损是另一种少见但严重的 类型，中枢性尿崩症（，）可能导致急性期水电解质失衡进而危及生命 。慢性期始于 后 个月，其临床特征多变且缺乏特异性，此阶段 和性腺功能减退症最常见，肾上腺皮质功能减退和中枢性甲状腺功能减退相对罕见，在部分患者中可能持续存在 ，。代谢异常是合并 的 康复期患者的常见临床问题，多个内分泌轴参与代谢调节，如甲状国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，管锦群，等创伤性颅脑损伤继发垂体功能低下的研究现状腺功能下降会降低基础代谢率，性腺功能减退会影响骨骼和肌肉质量，影响血糖和血脂水平，增加身体质量指数和腰围，降低骨矿物质密度并可能导致贫血 。伴随 的 患者可能出现认知和情感障碍，甲状腺功能减退症会导致神经认知功能障碍，主要表现为信息加工速度和近记忆功能下降 。性腺功能减退可能参与认知功能损伤，如睾酮水平较低的患者患阿尔茨海默病的风险增加 。慢性期肾上腺功能减退会导致心境障碍，记忆力下降，此外还有疲劳，虚弱和应激反应受损 。轴受损患者发生认知功能障碍的风险增加。在不同的人群中 的临床表现可能有所不同，例如，急性期的创伤后应激障碍导致认知、睡眠和情感障碍可能与内分泌功能障碍的症状相叠加，干扰临床判断；在儿童及青少年群体，可能导致生长失败；在老年人群中，认知障碍及睡眠障碍基础患病率较高，为准确判断病情带来更多挑战 。需要注意的是，患者的内分泌水平处于连续动态的变化中，有些变化可能是应激背景下的生理反应，有些异常可能是一过性的，而另外一些改变则可能是迟发性的。因此部分 患者进入慢性期后可观察到自发缓解，有研究发现 患者在 个月时出现 的发病率是 ，但在 个月时这个比例下降到 。进一步分析 亚型发现 的肾上腺皮质功能减退可能自发缓解，的自发缓解率甚至高达 。这就对内分泌筛查的时机带来了挑战。继发 的筛查由于垂体功能评价的复杂性，尤其是下丘脑 垂体 肾上腺轴和 轴的评价需要激发试验，在 急性期常常难以实施，因此不主张对所有 患者进行全面垂体功能评估。自身的异质性和病程期间激素水平的动态波动进一步增加了诊断 继发 的难度，因此有必要讨论 后垂体功能的筛查。高危人群的筛查 严重程度与 的发生密切相关。格拉斯哥昏迷评分（，）是常用的伤情评价工具，分为轻度，分为中度，分为重度。轻、中和重度 病 例 的 患病率分别为 、和 。现有关于 的大多数研究数据主要来源于住院的中重度 患者，因此 分之间的人群需要格外优先关注 相关 。其他有助于预测 的因素还包括：高龄、颅内压升高、气管插管时间 、弥漫性轴索损伤、颅底骨折、缺氧、低血压和昏迷持续时间 。对于住院 以上，初始头颅 异常以及存在 症状体征的 患者应在创伤后 个月时筛查垂体功能，有 症状的应进一步检查，延长随访时间，如有需要建议咨询内分泌专家给予个性化随访和管理方案。处于持续性植物状态或预期寿命低的患者不会从激素替代治疗中受益，因此不推荐对这部分患者进行筛查 。筛查时机和内容在 急性期 损伤可能显著影响预后，需要受到关注。尽管不建议 急性期进行常规垂体功能筛查，但如果出现皮质醇缺乏的临床迹象（如难治性低血压、低血糖、低钠血症）应立即开始经验性氢化可的松替代治疗，并同时测量血清血浆随机皮质醇浓度，随后与内分泌专家讨论 。血清 血浆随机皮质醇浓度数值判定仍然是当前的难点，刺激试验（如 试验或胰岛素耐量试验）在 急性期是不可行的，通常情况下晨起皮质醇浓度 提示正常；需要刺激试验进一步判断；可诊断肾上腺功能减退。然而，在 急性期上述数值可能是不适用的，这是由于皮质醇浓度与疾病的严重程度呈正相关，因此有学者认为 重症患者的皮质醇水平应 。能否通过动态连续测量提高诊断精度的问题尚存争议 。当尿量显著增加时，即 （），应警惕 的可能，此时需要注意血清及尿渗透压 。慢性期的评估时机尚存争议，有学者推荐基线激素筛查应安排在 后 个月，评估内容应包括甲状腺轴、性腺轴和生长激素轴，部分 患者还需要重新评估肾上腺轴 。性腺轴受损可能伴随月经不调、闭经和性功能障碍等，对于临床怀疑性腺功能减退的 患者应及时激素筛查。慢性期 发生率较高，有必要在 慢性期评估 轴。由于 在 急性期可能自发恢复，因此建议 的评价时机 应 选 择 后 个月，需要注意的是处于生长发育期的儿童及青少年需要及早评价 轴 。随机 和 检测不能诊断 ，胰岛素耐受试验（，）是诊断 的金标准，但它只能在排除禁忌证（即癫痫发作，心脏病）后才能使用，高达 的 患者会出现癫痫发作，因此在 背景下，有可能是不安全的 。采用生长激素释放激素（，）加精氨酸或 加生长激素释放 肽 （，）的激发策略是相对安全的，然而它们对下丘脑来源的 效果不佳，且 和 在许多地区难以获得。胰高血糖素刺激试验国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，管锦群，等创伤性颅脑损伤继发垂体功能低下的研究现状（，）是诊断 的策略之一，的问题是过于繁琐，监测至少需要，并可能导致延迟的低血糖。当 （标准差分数）伴随 个或 个以上垂体内分泌轴功能低下时，合并 的风险很高，此时 的诊断通常不需要激发试验确证 。小结 可能导致永久或一过性 ，继发 尚未引起足够的重视。在发生原发性创伤后，缺血、炎症和细胞毒性相互作用的继发性机制可能导致垂体功能减退，从而导致代谢紊乱、骨密度降低、神经 精神功能障碍等不良健康后果。轴受损在 急性期可能导致严重临床后果。是 后最常见的 类型，与不良后遗症有关，长期 的不良结局可以通过激素替代治疗得到改善。继发 的机制和临床表现复杂，且存在异质性，需要更多的研究进一步探索，同时有必要规范筛查、治疗和康复路径。参考文献 ，（），：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（），：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：王宏艳，王三春，滕博，等老年睡眠障碍与认知障碍的相关性研究进展 国际老年医学杂志，（）：，（）：（收稿）