G蛋白信号转导调节因子在癌症中的新兴作用.pdf

医学分子生物学杂志,2024,21(1):086-092 J Med Mol Biol,2024,21(1):086-092DOI:10.3870/j.issn.1672-8009.2024.01.014通讯作者:张舒珊(电话:[phone],E-mail:)Corresponding author:ZHANG Shushan(Tel:[phone],E-mail:)G 蛋白信号转导调节因子在癌症中的新兴作用张煊赫1,叶青2,张舒珊21珠海市妇幼保健医院乳腺外科 广东省珠海市,5190002中山大学附属第五医院病理科 广东省珠海市,519000【摘要】G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是一类重要的细胞膜表面 7 次跨膜蛋白受体超家族,可将多种分子外刺激,包括激素、离子、有机分子和光转化为细胞内“效应器”,目前普遍认为 GPCR 通路是致癌信号传输的关键路径,G 蛋白信号转导调节因子(regulators of G protein signaling,RGS)蛋白家族是调控 GPCR 通路的关键蛋白。RGS 家族的许多分子在恶性肿瘤的发生和发展中具有重要作用,是癌症诊断、治疗和预后的重要靶点。文章综述了近年来 RGS 家族在肿瘤发生、发展中的重要作用,阐释了 RGS 在肿瘤微环境中的独特作用,总结了 RGS 作用于肿瘤的一般规律,最后介绍一些靶向 RGS蛋白的治疗癌症的方法。【关键词】G 蛋白调节剂;癌症;治疗;肿瘤微环境【中图分类号】Emerging Roles of Regulators of G Protein Signaling Proteins in CancerZHANG Xuanhe1,YE Qing2,ZHANG Shushan21Department of Breast Surgery,Zhuhai Maternal and Child Health Care Hospital,Zhuhai,Guang-dong,519000,China2Department of Pathology,Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Zhuhai,Guang-dong,519000,China【Abstract】G protein coupled receptors(GPCRs)belong to a superfamily of cell surface recep-tors,which activate heterotrimeric G proteins that transduce a vast variety of extracellular stimuli,including hormones,ions,organic molecules,and light into the intracellular“effectors”to gener-ate cellular responses.It is widely accepted that GPCR signaling pathways have emerged as the criti-cal mediators for oncogenic signaling.Regulators of G protein signaling(RGS)proteins are keyproteins in GPCR signaling regulations.Many members in the RGS family play pivotal roles in thedevelopment of malignant tumors and serve as important targets for cancer diagnosis,treatment andprognosis.This review introduces the structural features,biological effects,and regulatory mecha-nisms of the RGS family,highlights the recent studies of specific roles of RGS proteins in multiplecancer types,and further explains the general characteristics of RGS in Pan-cancer.In addition,this review summarizes the unique role of RGS in tumor microenvironments as well as the current ef-forts made on cancer therapy via targeting RGS proteins.【Key words】regulators of G-protein signaling;cancer;treatment;tumor microenvironment1 RGS 蛋白家族的结构和下游调控机制G 蛋白偶合生物过程对人类疾病的发展很重要,GPCRs 被配体激活后,其构象的改变导致 G 蛋白改变,使 G 亚基与 G 二聚体解离,促进 G 亚基的GDP 转换为 GTP,使信号在胞内传递1。解离的具有活性的 G-GTP 和游离的 G 二聚体激活下游效应器,从而引起生物化学和细胞生理的改变2。RGS 是直接与激活的 G 亚基结合,发挥 GAPs(GTPase 激活蛋白)作用,加速 GTP 水解(1 000 倍),从而终止 G 蛋白信号转导通路的一类分子大小不同,多功能的蛋白质家族3(图1)。图 1 RGS 蛋白的经典 GAP 作用1.1 RGS 蛋白家族的分类和结构域所有的 RGS 蛋白都包含一个 120 130 个氨基酸的保守区域,形成 9 个 螺旋束的分子域被称为 RGS-box4,它与活性的 G-GTP 接触来加速活化态 G 亚基回到非活化状态5。根据一级序列同源性和其他结构域的存在,RGS 蛋白家族可分为 8个明显不同的亚家族:A/RZ、B/R4、C/R7、D/R12、E/RA、F/GEF、G/GRK 以 及 H/SNX。另外,D-AKAP2 和 RGS22(PRTD-NY2)两种特殊RGS 蛋白含有多种 RGS 框,不能被分配到 8 个家族中的任何一个。A/RZ 和 B/R4 亚家族成员分子较小,结构简单,分子中只有一个 RGS 结构域6。而 C/R7、D/R12、E/RA 和 F/RL 亚家族成员另外拥有亚家族特异结构域。C/R7 亚家族成员拥有DEP 结构域,R7H 结构域以及 GGL 结构域。D/R12 家族拥有 RBD 结构域和 GoLoco 结构域。E/RA 亚家族含有结合糖原合成酶激酶 3 结构域(GSK3),一个-catenin 结合位点(Cat),一个蛋白磷酸酶 2A(PP2A)同源区结构域以及一个二聚体结构域(DIX)。在 F/RL 亚家族中,RhoGEF蛋白含有 DH 和 PH 结构域。GRK 蛋白含有 Ser/Thr 激酶催化结构域;而 RGS-PX1 含有 Phox 同源(PX)结构域和 Phox 相关(PXA)结构域。每个RGS 个体还拥有各自的特异结构特点,不同结构域的组合创造了高度调控、多功能的蛋白质家族(图 2)。图 2 RGS 蛋白家族成员和相关结构域示意图78医学分子生物学杂志,2024,21(1):086-092 J Med Mol Biol,2024,21(1):086-0921.2 RGS 蛋白的下游机制和 RGS-G识别模式选择性RGS 蛋白参与 G 蛋白信号转导通路介导的许多细胞内过程,RGS 蛋白调控 G 亚基具有高度选择性7。人体表达 4 种类型的 G 亚基,分别命名为 Gi/o、Gq/11、G12/13、Gs,这 4 种类型的亚基都可以被 GPCRs 激活,但是 RGS 只与 Gi/o和 Gq/11 的亚基相互作用发挥 GAP 功能8,最近有研究发现 RGS 蛋白也可与 G12/13 亚基结合。对RGS 家族几个成员的研究表明,R4 家族成员都表现出与 Gi/o 和 Gq/11 蛋白结合,基于细微的结构差异,RGS2 对 Gq 有更大的选择性,而 RGS4 对Gi 有更大的选择性。RZ 家族的所有成员都可以与Gi 和 Gq 亚家族结合。目前理论上的 G-RGS 配对有上百种(约 300 种组合)(图 3),R4 和 RZ 亚型调节 G 亚基更广泛,R4 和 RZ 成员共同调节所有 Gq 和 Gi/o 类型,同时 R7 和 R12 亚型的选择性较窄,其成员只调节 Gi/o 类型。上述的这种 RGS-G 选择性将对 GPCR 信号下游产生影响,RGS-G选择性的全局模式将进一步影响 GPCR 的下游信号通路。我们已知哺乳动物基因组编码 16 个 G 亚基,每个都具有独特的信号关联和选择性参与信号通路的能力,包括腺苷酸环化酶、磷脂酶 C 同工酶、Rho 鸟嘌酸核苷酸交换因子(GEF)和离子通道9。根据不同的 G 亚基鉴定了 4 种异三聚体 G蛋白复合物:Gi/o,其主要活性是抑制腺苷酸环化酶(AC),减少第二信使环 AMP 的产生;Gq,激活磷脂酶 C,导致细胞溶质 Ca2+增加;G12/13,激活 Rho 家族的单体 GTP 酶,导致细胞骨架重组;Gs,激活 AC 并增加 CAMP,与趋化信号无关10。此外,一些 RGS 蛋白也可以通过作为 Gs 激活的腺苷酸环化酶或 Gq 激活的磷脂酶的“效应拮抗剂”来抑制 GPCR 信号的传导。RGS还可以竞争性抑制 G-效应器的相互作用,激活G 介导的信号转导途径11。图 3 RGS-G 相互作用网络和 RGS 蛋白质对 G 的识别模式2 RGS 蛋白与肿瘤2.1 RGS 蛋白家族发挥促癌和抑癌作用目前,大多数研究认为 GPCR 途径和 G 蛋白的过度激活有利于致癌生物过程。因此,RGS 蛋白家族介导的 GAP 可能在抑制 G 蛋白活化方面发挥作用,被认为是肿瘤抑制基因,并且相信“RGS盒”中的突变将是癌症驱动事件(表 1)12。RGS2、RGS6、RGS7、RGS10 和 RGS16 通常被认为是肿瘤抑制基因。RGS2 在乳腺、前列腺13、卵巢和结直肠癌中的表达下调,RGS2 还与前列腺癌症疾病的分期有关,其表达在早期和中期下调,但随着疾病的进展,其表达逐渐增加。因此,RGS2 可 以 被 认 为 是 前 列 腺 癌 的 预 后 指 标14。RGS12 在前列腺癌15和口腔鳞状细胞癌中起肿瘤抑制作用。在胰腺癌患者中,RGS16 通过 p53 和pRb/RB130 抑制肿瘤转移和侵袭。低水平 RGS7 被认为是黑色素瘤的驱动因素。RGS10 与癌症、癌症和急性髓细胞白血病的不良预后有关16。然而,RGS 家族的一些成员表现出致癌基因的作用。一些人认为,这种相反的作用可能与非RGS 结构域的非 GAP 功能有关。RGS1、RGS3、88张煊赫,等.G 蛋白信号转导调节因子在癌症中的新兴作用RGS4、RGS5、RGS11、RGS17、RGS19 和 RGS20 被认为是致癌基因。RGS17 在肺、结直肠、乳腺、前列腺和肝细胞癌中高度表达17。RGS5 在肾透明细胞癌、肺癌、胃癌、肝癌和舌鳞状细胞癌18中增加。RGS1、RGS3、RGS4、RGS11、RGS19和RGS20 在黑素瘤、胃癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、卵巢癌和宫颈癌中上调19-20。它们可以通过促进细胞增殖、迁移和上皮-间质转化(EMT)来促进肿瘤,并在化疗耐药性和肿瘤免疫中发挥重要作用。表 1 RGS 蛋白变化和肿瘤致癌的作用关系家族A/RZ RGS17前列腺腺癌;肝细胞癌;非小细胞肺癌;子宫内膜癌;乳腺浸润性癌;结直肠癌;卵巢浆液性囊腺癌;宫颈癌;急性髓细胞白血病;鼻咽癌;RGS19卵巢浆液性囊腺癌;乳腺癌;RGS20口腔鳞状细胞癌;乳腺浸润性癌;肾细胞癌;膀胱移行细胞癌;三阴性乳腺癌;B/RZ RGS1多发性骨髓瘤;卵巢浆液性囊腺癌;胃腺癌;前列腺腺癌;视网膜母细胞瘤;霍奇金淋巴瘤;伯基特淋巴瘤;RGS2多发性骨髓瘤;卵巢浆液性囊腺癌;胃腺癌;前列腺腺癌;视网膜母细胞瘤;霍奇金淋巴瘤;伯基特淋巴瘤;RGS3非小细胞肺癌;肝纤维板层癌;套细胞淋巴瘤;RGS4胃腺癌;非小细胞肺癌;乳腺浸润性癌;RGS5多形性胶质细胞瘤;非小细胞肺癌;肾母细胞瘤;肾透明细胞癌;肝细胞癌;卵巢浆液性囊腺癌;人舌鳞状细胞癌;非小细胞肺癌;RGS8N/A RGS13N/A RGS16结直肠癌;乳腺浸润性癌;宫颈癌;胰腺癌;软骨肉瘤;RGS18N/AC/RZ RGS6膀胱移行细胞癌;乳腺浸润性癌;胰腺癌;结直肠癌;卵巢浆液性囊腺癌;RGS7N/A RGS9N/A RGS11肺腺癌;D/RZ RGS10卵巢浆液性囊腺癌;人肺腺癌;卵巢浆液性囊腺癌;急性髓细胞白血病;前列腺腺癌;口腔鳞状细胞癌;RGS12口腔鳞状细胞癌;前列腺腺癌;RGS14N/A 注:为表达上调;为表达下调 此外,一些 RGS 蛋白具有复杂的功能。RGS2、RGS12、RGS6、RGS26、RGS17、RGS5 在促进和抑制癌症方面发挥双重作用。RGS2、RGS12、RGS6、RGS16 通常被认为是一种肿瘤抑制基因,但 RGS2在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)21和纤维板层癌22中发挥致癌基因作用。RGS16 在胶质瘤23中起促癌作用。RGS17 和 RGS5 目前被认为是致癌基因,但 RGS17 在鼻咽癌中起抑制癌症的作用24;RGS5 在人类肺癌中同样发挥抑癌作用。2.2 RGS 蛋白家族的在泛癌中的作用特征接下来我们将总结 RGS 蛋白家族在泛癌中复杂调控网络的一些特征。首先,我们发现相同的RGS 蛋白在不同的肿瘤中起相反的作用。例如,在肝细胞癌中,RGS5 通过下调 Gi 亚基促进细胞的迁移和转移25,但在非小细胞肺癌中,它激活Gq 和 Gi 亚基,进而抑制癌症血管浸润和淋巴结转移26。RGS6 同样具备双重作用,即促进 ROS诱导的乳腺癌细胞的凋亡,同时抑制卵巢癌的主要生长因子溶血磷脂酸受体 2(LPA2)的信号转导。因此,RGS 蛋白在不同的组织和器官中结合不同的 G 亚基,影响不同的下游途径,从而在癌症中发挥多样的功能。98医学分子生物学杂志,2024,21(1):086-092 J Med Mol Biol,2024,21(1):086-092其次,我们发现不同 RGS 蛋白在某种癌症中有相反的变化。例如,RGS2 和 RGS6 在乳腺癌中低表达,而 RGS3 和 RGS17 高表达27。在卵巢癌症中,RGS17 和 RGS2 下调,而 RGS1、RGS19、RGS5 和 RGS6 上调。然后 RGS 的这种差异表达被认为与细胞的补偿机制有关。因为多种 RGS 蛋白可以在同一细胞中表达,并且一种 RGS 蛋白的上调可能代表另一种 RGS 蛋白下调的补偿机制。此外,RGS 蛋白发挥其主要功能的方式更多地取决于整体细胞表达的“主导作用”。例如,在癌症中,RGS2/3 的转录水平降低了75%,但 RGS1/4/5/18 的表达增加了 7 9 倍,因此后者的影响可能更大28。最后,我们还发现相同的 RGS 蛋白也可能在一个肿瘤中发挥多种作用。例如,RGS10 可以通过 Rhb-GTP 和 mTOR 途径29抑制卵巢癌症,同时还调节参与化疗耐药反应的炎症信号卵巢癌症。RGS16 在癌症中也发挥着多重作用,RGS16 可以通过抑制 PI3K 依赖性乳腺上皮细胞的生长而发挥抑癌作用,同时 RGS16 的缺失增强了 HER2 的激活和对化疗药物的耐药性30。在非小细胞肺癌中,RGS5 的表达与肿瘤细胞的分化有关,并且 RGS5还抑制癌症血管浸润和淋巴结转移31。因此,某种 RGS 蛋白可以影响肿瘤的进展,也可以对耐药性、炎症或血管生成发挥不同的作用。2.3 RGS 蛋白家族调节肿瘤异质性癌症中 RGS 蛋白家族具有高度的多样性,这种复杂的变化与 RGS 的结构多样性和复杂性密不可分,分析原因如下:器官特异性和不同的内分泌调节机制导致 RGS 蛋白通过不同的信号通路进行选择性调节。例如,RGS6 在癌症和乳腺癌中起着不同的作用。由于 RGS 蛋白具有不同的GAP 活性,RGS 蛋白可以调节下游信号级联,从而进一步对癌症细胞进行编程。例如,相同的RGS 蛋白激活肿瘤中不同的信号通路。RGS 家族成员也有多个结构域,如 PDZ、PH 等。因此,RGS 蛋白还可以发挥效应蛋白和支架蛋白的作用,连接受体、G 蛋白和效应物,获得复杂的信号复合物。例如,RGS3 可以通过 PDZ 结构域调节 TGF-信号传导,从而潜在拮抗 TGF-b 对癌症细胞的抗增殖作用31。RGS 蛋白也是高度可调节的。RGS 蛋白主要受蛋白稳定性、转录调节或表观遗传学调节的调节。这些组合机制允许 RGS 水平的急性和慢性调节以响应多种信号。例如,在卵巢癌症中,耐药卵巢癌症细胞中 RGS10 启动子的甲基化增加。3 RGS 蛋白家族在肿瘤免疫微环境中的作用RGS 蛋白在肿瘤微环境中的潜在作用。众所周知,免疫系统可以识别并摧毁新的肿瘤。鉴于许多 RGS 蛋白在肿瘤微环境中的控制作用,RGS 蛋白的上调可能导致抗肿瘤免疫力下降和肿瘤生长增强。大多数免疫细胞类型表达多种 RGS 蛋白32,尤其是在白细胞趋化性方面33。白细胞活化和趋化性是由趋化因子与多种趋化因子受体结合介导的,趋化因子在免疫细胞募集到特定肿瘤微环境中发挥核心作用34。趋化因子受体家族属于 7 个跨膜 GPCR 家族,一些研究表明,敲低 RGS 蛋白35后白细胞趋化性显著增强。另一项研究指出,Gi和 RGS 蛋白之间的相互作用导致趋化因子受体的变化,并导致白细胞重新分布36。RGS1 最初被用作 B 细胞的早期激活基因,RGS1 调节 B 细胞在淋巴结微环境中的归巢和运动33。RGS1 也可以调节T 细胞,Gi2 和 RGS1 表达之间的平衡可能控制 T细胞在胃肠道粘膜中的滞留37。另一项研究发现,RGS1 导致癌症中 T 细胞(TH1 和 CTL)浸润减少,并形成了免疫抑制性微环境,而 RGS1 与乳腺癌症患者生存期缩短相关38。RGS1 还调节巨噬细胞的积聚和滞留,以影响主动脉瘤的形成和破裂39。RGS5 也发挥着相似的作用,RGS5 的降低会增加免疫细胞的趋化性和黏附性,从而导致炎症组织的中性粒细胞的招募和动员40。因此,我们推测 RGS 可以驱动趋化因子受体的内化、脱敏和信号终止,从而协调肿瘤微环境中白细胞的运输和重新分布。另一方面,RGS 蛋白也可以通过影响血管生成来影响肿瘤的进展。有学者研究了 RGS2在髓源性抑制细胞(MDSCs)中的作用。MDSCs中的 RGS2 通过产生 MCP-141来增加肿瘤血管生成。在另一项研究中,RGS5 在肿瘤衍生的内皮细胞(EC)中高度表达,并参与微环境中的血管重塑,从而增加肿瘤血管生成并促进肿瘤进展42。相反,最新研究报道了 RGS 蛋白与 T 细胞的耗竭和抑制抗肿瘤 T 细胞相关,通过抑制 T 细胞上的RGS16 联合 PDL-1 阻断治疗,可有效改善 T 细胞免疫治疗,达到有效抑制肿瘤的作用43。综上,RGS 蛋白家族在肿瘤微环境中的作用尚不清楚,由于肿瘤微环境细胞成分复杂、微环境中丰富的细胞因子和肿瘤血管疾病的存在,将导致 RGS 蛋白家族在不同肿瘤微环境中发挥不同的作用。09张煊赫,等.G 蛋白信号转导调节因子在癌症中的新兴作用RGS 从一种潜在的新型 GPCR 信号调节器发展为一个具有特征生化机制、结构、细胞信号和表达作用的蛋白质家族,这种重要的调节分子是一种尚不甚了解的致癌原因,它们损害了 G 蛋白的功能,而 G 蛋白是一个功能多样的信号转导家族,它构成了生命本身无数生物学层面的基础。自从 RGS家族被发现以来,RGS 蛋白将 G 蛋白与细胞生长和分化、细胞运动和细胞内转运相关的信号通路相结合,在生理学中起着至关重要的作用,可以成为疾病的理想靶点。目前对 RGS 的研究还只是初步的,只能简单描绘出 RGS 的结构特点、生物学效应及调节机制。相信随着研究的不断深入,RGS蛋白的全部功能意义将会逐步明晰,将成为未来癌症治疗的新靶点。参考文献1NEUBIG R R.Major developments in our understandingof G protein-coupled receptorsJ.Adv Pharmacol,2011,62:xv-xvi.2AFZAL M S.G proteins:binary switches in health anddiseaseJ.Cent Eur J Immunol,2020,45:364-367.3 FISHER R A.Preface.RGS protein physiology and patho-physiologyJ.Prog Mol Biol Transl Sci,2015,133:xi-xii.4LIN C,KOVAL A,TISHCHENKO S,et al.Double sup-pression of the Galpha 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