基因检测在肝癌诊治过程中的应用进展.pdf

检检测测医医学学基因检测在肝癌诊治过程中的应用进展舒信阿永俊白亦焘李根王钥(昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科昆明):/通信作者:阿永俊:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:肝癌是危害我国人民身体健康的常见疾病之一 作为一种严重的恶性肿瘤其发病率和死亡率较高由于缺乏早期的检测方法、有效的治疗手段以及耐药性的迅速出现肝癌的临床治疗缺乏预防性、针对性和安全性 因此除了寻找有效的早期诊断生物标志物外现阶段的研究焦点主要集中于如何有效地选择和根据病情的变化调整肝癌患者的药物治疗策略 基因检测技术的更新发展不仅推动了癌症基因组研究的进展也成为实现精准化医疗的重要手段在肝癌的临床工作中其可辅助肝癌诊断、评估患者预后、指导有效靶向药物治疗等 未来可深入探索基因检测技术在肝癌治疗中的应用及意义以期为肝癌临床治疗提供科学依据和新的思路关键词:肝癌基因检测精准治疗 :.:.:原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第二大病因因此癌症相关的治疗成为一项重大的公共卫生挑战 影响肝癌发生的重要危险因素为肝炎病毒感染、过量饮酒其中乙型肝炎病毒()和丙型肝炎病毒的慢性感染是肝癌最主要的致病危险因素 同时由于人们生活方式的改变肝癌的发展也呈现复杂化、多样化 过度肥胖、型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病已逐渐取代肝炎病毒感染和酒精相关性肝病成为肝癌重要的致病因子 此外某些罕见疾病也会增加肝癌的发生风险包括 抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性和酪氨酸血症而肝癌的发生和发展与患者自身基因的表达同样密切相关 在过去二十多年中尖端基因测序技术的发展推动了人类遗传学、基因组学的研究因此学者对遗传变异与人类健康之间的医学综述 年 月第 卷第 期 关系有了更深刻的了解目前已达成共识的肝癌治疗方法主要包括肝脏切除、肝移植、局部射频消融、经动脉化疗栓塞、放疗、系统抗肿瘤治疗、中医抗肿瘤治疗以及免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗等生物治疗以上治疗的最终目的均是达到疾病消除或永久性控制除了疾病的早期发现外诊断明确后的针对性治疗同样重要 在对肝癌的诊疗中基因检测技术除可揭示正常的遗传密码外还可提供肝癌发展的证据及可用的靶点信息使得基因指导选择的治疗策略精准有效 随着分子生物学和基因工程技术的快速发展基于基因检测指导的综合治疗或将成为一种新的治疗模式 现就基因检测在肝癌诊治过程中的应用进展予以综述 基因检测在肝癌诊治中的应用.基因检测与肝癌的发生肝癌是一种当前高发的难治性、侵袭性的恶性肿瘤 即使经过系统、全程的治疗其预后仍较差 目前对于肝癌的发病机制尚不十分清楚除多种物质代谢途径联合影响外基因突变也与肝癌的发生有关研究表明 感染和 基因整合与肝癌的发病有很强的相关性其中基因整合致癌的原因包括:在 整合到宿主细胞染色体的过程中诱导遗传不稳定性致癌在癌症相关细胞基因中发生基因突变致癌由于 基因整合到附近组织基因的特定位点和区域导致的原癌基因激活而致癌肝脏组织在基因分子层面不断对刺激性环境因子(病毒感染及微生物群改变等)做出免疫应答这些环境因子导致的 甲基化、乙酰化、染色质修饰以及长链非编码 和微 的改变会带来肝脏表观基因组的变化而这些表观遗传基因组的修饰和改变经过积累最终会导致肿瘤抑制基因和癌基因表达失调表现为肝脏组织个体层面的癌变、进展和转移尽管对肝癌表观遗传学领域的探索研究进展迅速且多种癌相关基因与肝癌发生转归的关系明确但研究者仍应认识到肝癌的发生是一个多因素、多基因参与的复杂过程不能用单纯的甲基化、基因突变亦或个体差异加以解释还有诸多问题尚待进一步研究.基因检测与肝癌的早期诊断肝癌是一种异质性疾病其特征为遗传异常和非编码 表达异常表达与失调的表观遗传改变有关主要包括组蛋白修饰和 甲基化这些改变在细胞转录组水平上产生影响进一步导致基因组和染色质在组织中差异表达继而差异性表达的叠加效应导致癌症的发生 近年来新兴的循环肿瘤()检测成为研究重点 片段起源于肿瘤细胞本身代表了肿瘤 的一部分 与健康个体相比肝癌患者血液中的 水平升高 随着大量 通过肿瘤细胞凋亡或坏死释放到循环系统中 的含量可以反映癌症患者的肿瘤负荷 因此 检测可作为提示肿瘤发生发展的工具目前我国高危人群的肝癌常规筛查主要依赖于血清蛋白标志物甲胎蛋白的检测和超声成像甲胎蛋白于 世纪 年代首次作为血清学标志物引入肝癌的诊断是世界范围内使用最广泛的肝癌诊断生物标志物但由于缺乏足够的特异性和敏感性甲胎蛋白的代表性及其可靠性仍有待进一步商榷欧洲肝脏研究协会和美国肝病研究协会不再推荐使用甲胎蛋白作为肝癌早期筛查的指标同样对于新出现的其他血液蛋白生物标志物如脱羧基凝血酶原、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 以及高尔基体跨膜糖蛋白 对肝癌诊断的可用性仍需要更多研究验证在分子水平上对肝癌认识的进一步加深促进了对肝癌发生关键分子和途径的认知基于单基因生物标志物探索更多不同基因也具有重要的诊断价值和探索价值因此基因检测成为肝癌管理中不可或缺的部分这也为发现更多的肝癌早期诊断标志物提供了可用工具和技术基础 然而大多数肝癌病例是根据晚期临床症状发现的而不是通过高质量的筛查技术因此开发更早、更准确的筛查方法仍是临床急需解决的问题.基因检测与肝癌的靶向治疗随着人类医学对癌症的探索进入分子生物学水平基因检测技术得到广泛应用基因检测作为直接工具使越来越多的研究者对肝癌基因组的特性有了更深一步的了解 经过进一步探索研究发现在细胞外的分子信号经过细胞膜传到细胞内然后发生效应的过程中医学综述 年 月第 卷第 期 相关基因的突变与肝癌发生发展密切相关基因检测技术可发现癌细胞的基因突变并通过对突变类型、缺失碱基和基因拷贝数变异等检测结果的分析确定是否存在可供药物精确打击的靶位点以及对肿瘤的耐药性做出进一步评价 只有通过基因检测才可以提供针对性靶向药物的使用依据才能达到个体化、精准化的治疗效果也正是因为基因检测技术才有机会规避对不具有靶向药物治疗作用的基因突变患者使用不恰当的治疗方案 靶向治疗是针对肿瘤细胞不可控生长的原因利用小分子抑制剂、抗体偶联药物以及可特异性结合肿瘤细胞表面抗体的治疗药物等对肿瘤细胞的生物行为造成不可逆的影响进而抑制肿瘤发展即靶向治疗的目标是肿瘤细胞这种治疗的最终目标是抑制肿瘤细胞的生长而对正常细胞、组织无影响肿瘤的发生与遗传因子的改变密切相关肿瘤的诊疗也与之密不可分如何保证有效、稳定的治疗结果是精准化肿瘤治疗的中心任务和意义 精准化的肿瘤治疗先通过基因检测技术找到目标肿瘤基因突变的靶标点再施以针对性的靶向治疗药物进行精准“攻击”最后通过检测肿瘤标志物、靶向基因产物等监控疗效也可据此调整更加个性化的医疗方案 已有研究表明基因检测选择靶向治疗能够使肝癌患者获得快速、持久稳定的肿瘤缓解 另有正在进行的研究显示在肝癌术后患者的综合化疗选择过程中使用基因检测进行靶标指导能够为肿瘤的发展、转归及治疗效果提供可期有益的结果这对延长患者生存时间和提高其生活质量具有积极意义.基因检测与肝癌的预后作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一肝癌的治疗手段以肝切除为主但只有少数新发肝癌患者可以进行手术切除且术后复发率较高再加上大多数患者确诊时已为晚期进一步导致患者生存率较低 尽管随着诊断技术和治疗方法的进步肝癌患者的预后有所改善但其可转移性和复发性导致患者的 年和 年生存率较低 因此对可早期提示肝癌发生的生物标志物以及对肝癌治疗有积极作用的靶点进行探索尤为重要肝癌复发的可能性高其转移过程受微环境因素的强烈影响 而肿瘤来源的外泌体在从侵袭到复发转移过程中起着至关重要的作用 首先肿瘤来源的外泌体提供自分泌和旁分泌信号以激活肿瘤性上皮细胞中的上皮间充质转化从而赋予它们能够侵入周围组织的能力 其次肿瘤来源的外泌体可调节宿主免疫力使免疫系统允许疾病不受控制的进展 因此分析外泌体的组成可以获得肝癌细胞的基本信息表明外泌体可以作为肝癌的监测工具 另有研究表明在肝癌癌组织和细胞中 四二硫化物核心域蛋白 基因的表达产物较癌旁组织明显减少因此 四二硫化物核心域蛋白 基因可视为抑癌基因其基因表达产物对肝癌的诊断和预后判断具有一定的参考价值 同样 基因具有明显的抑制肝癌侵袭转移的生物学特性其低表达可间接提示肝癌的转移风险这对肝癌的发展预后可能有预警作用()基因与肝癌进展相关其表达程度与肿瘤分化程度呈负相关 尽管 基因具体的生物学机制尚不明确但随着科学研究的进步 基因有望成为判断肝癌预后、分化程度甚至靶向分子治疗的指标 有研究发现 能够通过表皮生长因子受体激活的磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶 信号通路抑制肝癌细胞的运动和迁移因此认为 的异常表达可能参与肝癌的发生和发展过程具有一定的预后判断意义肝癌诊疗原则中的早期发现、早期诊断固然重要但系统治疗后的效果随访及预后分析同样是闭环治疗的必要步骤 对肝癌生物标志物变化的阶段性分析不仅可以进一步评估肝癌预后的效果还可以辅助治疗方案的调整或改变以进一步达到精准治疗的目的这对提高肝癌的阶段性治疗率、延长患者生存时间以及改善患者生命质量有重要意义 基因检测面临的问题.国内外基因检测现状目前我国的基因检测技术虽已用于临床研究阶段但尚缺乏统一的国家标准和规范 基因检测产品用于临床医疗使用需要国家食品药品监督管理总局批准提供基因检测诊断的医疗机构则需要国家卫生健康委员会批准现阶段国家卫生健康委员会和国家食品药品监督管理总局已对基因检测临床应用市场加强了监管且国内市场上从事基因检测业务的企业和机构很多但高水平的医疗级基因测序服务公司仍较少 而医学综述 年 月第 卷第 期 美国的基因检测服务开展较早市场发展也较为成熟基因检测技术相对规范基因检测技术涵盖免疫组织化学检查、荧光原位杂交、扩增阻滞突变系统、聚合酶链反应、下一代测序技术等其中下一代测序技术已从 年第一代发展至第三、四代 目前基因检测在临床医疗上的应用覆盖了生殖健康、遗传性疾病检测、肿瘤诊断及治疗、药物基因组学及新药研发、心血管疾病、感染性疾病、体检及疾病筛查等领域是实践精准医疗的重要组成部分.基因检测的优缺点尽管基因检测技术带来的积极成果令人振奋但是作为一种新兴的技术手段其所带来的不确定性同样不能忽视 一方面临床医师可根据基因检测结果对疾病治疗和预后监测提出更加准确的建议或调整治疗措施以获得更好的治疗效果另一方面基因检测可使人们获得更多信息以对自己或家人的健康做出决定使他们能够采取措施降低疾病的发生率 基于基因检测结果有些患者可能能更早地被筛查出疾病可及时应对或及早调整饮食和锻炼等健康习惯 同时对于患病后精神压力增加的患者基因检测的结果不仅可以消除健康相关的一些不确定性还可以减轻精神负担对精神健康有一定积极作用 但基因检测结果提示的某类疾病的患病风险可能会加重患者的心理负担 当前基因检测还存在很多的局限性基因检测结果不完全是定性表达而是一种可能性提示在疾病的诊疗过程中更多地起到参考作用 小 结基因检测选择靶向治疗在肝癌治疗中具有积极意义它能够显著提高治疗效果获得迅速的减瘤作用以及持久稳定的肿瘤缓解成果在延长患者生命的同时也可提高患者的生存质量 然而靶向药物治疗不能获得令人满意的治疗效果这主要受耐药性、生物学行为和临床因素等共同作用结果的影响加之与癌症发生和发展相关分子机制的不确定性使有效的抗肝癌治疗进一步复杂化 此外疾病分期界定指标和肿瘤特异性标志物的缺乏进一步阻碍了肝癌的预防、治疗和管理因此探索肝癌靶向免疫治疗的新靶点及相关生物标志物仍是未来的研究重点目前国内外对肝癌发生发展及转归的研究还存在一些局限性:肝癌相关基因突变和抑癌基因的异常甲基化还需要进一步深入研究以揭示其与肝癌易感性的关联并为肝癌的精准治疗提供更多参考依据 对于基因检测的机制和应用还需要进一步深入探索并结合其他肿瘤标志物进行综合分析以提高肝癌患者的诊断准确性和治疗效果 尽管存在诸多研究空白和技术缺陷但基因检测在肝癌临床治疗中的应用潜力巨大具有重要的临床应用价值仍需深入研究 未来研究的重点可能集中在基因选择和治疗策略的改进上以进一步提高肝癌基因治疗的效果参考文献 .().():.:.:.():.():.()():.():.():.():.():.():.:.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南(年版).中华肝脏病杂志():.():.:.:.():.:.():.():.():.():.():.:.():.():.蔡一峰刘丽媚何天生.基因检测选择靶向治疗对肝癌预后及疗效评估的临床价值.中国老年学杂志():.():.():.:.:.():.赵吉刘文斌陈洪强等.基因在肝癌中的表达及其诊断和预后价值.癌变畸变突变():.杨力侯建章侯振江.基因在肝癌预后监测中的研究进展.国际检验医学杂志():.周薇赵龙凤徐恩伟.同源盒基因家族与肿瘤关系的研究进展.中国药物与临床():./.:.():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期