携带SOD1-p.A5S突变的1例肌萎缩侧索硬化患者病例报道及相关文献分析.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o J a n 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版临床研究收稿日期:修回日期:通信作者:党静霞,教授 E m a i l:j x d a n g c o m网络出版地址:h t t p s:/l i n k c n k i n e t/u r l i d/R ()携带S O D p A S突变的例肌萎缩侧索硬化患者病例报道及相关文献分析周青青,贾蕊,靳娇婷,党静霞(西安交通大学第一附属医院神经内科,陕西西安 )摘要:目的肌萎缩侧索硬化症(a m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r o s i s,A L S)是一种进行性和致命的神经退行性疾病.目前认为C u/Z n超氧化物歧化酶基因(C u/Z ns u p e r o x i d ed i s m u t a s eg e n e,S O D)突变是导致家族性A L S的原因之一,对可疑A L S家族史的患者进行S O D基因测序可能有帮助.本文首次报道中国籍汉族S O D p A S突变的肌萎缩侧索硬化例,并总结其临床特征.方法与结果首次报道中国籍汉族S O D p A S突变的例A L S临床患者并复习相关病例文献,总结其临床特征.研究病例为男性,岁,以“双下肢无力年,加重伴双手无力半年”之主诉入住西安交通大学第一附属医院神经内科,主要临床表现为逐渐进展的四肢无力,无吞咽困难,无认知功能障碍.入院后进一步完善常规检查及肌电图等排除其他诊断,并行基因检测.结合患者典型的临床表现和肌电图提示颈髓、胸髓和腰髓三个区域存在下运动神经元受累的证据,合理排除其他诊断及特征性基因检测结果,诊断为A L S.基因检测结果提示患者存在S O D一号外显子c GT(p A S)杂合突变,其母有可疑病史但已死亡未进行基因验证.出院后随访截至 年月 日,随访时间共 个月,病程 个月.进一步查阅文献报道的同一位点突变的其他患者的临床特点,总结发现本例突变患者与其他文献报道同一位点突变患者进展较慢.结论基因测序是诊断家族性A L S的有利工具.S O D一号外显子c GT(p A S)突变为罕见的致病性变异,该亚型患者进展较慢,进一步说明基因检测在A L S的诊断和预后判定中具有重要价值.关键词:肌萎缩侧索硬化症(A L S);铜锌超氧化物歧化酶基因(S O D);基因突变;基因检测中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b Ac a s e r e p o r t o fa m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r o s i s c a r r y i n gS O D p A Sm u t a t i o na n dr e l a t e d l i t e r a t u r ea n a l y s i sZ HOU Q i n g q i n g,J I AR u i,J I NJ i a o t i n g,D ANGJ i n g x i a(D e p a r t m e n to fN e u r o l o g y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v eAmyo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i s(A L S)i sapr ogr e s s i v ea n df a t a ln e u r o d ege n e r a t i v ed i s e a s e M u t a t i o n s i nt h eC u/Z ns upe r o x i d ed i s m u t a s ege n e(S OD)h a v eb e e ni d e n t i f i e da st h ec a u s eo ff a m i l i a lA L S S equ e n c i ngt h eS OD ge n em ayb eh e lpf u lf o rpa t i e n t sw i t has u spe c t e df a m i lyh i s t o ryo fA L S T h i sa r t i c l er epo r t s f o r t h ef i r s tt i m eac a s eo fa myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sw i t hS OD p A S m u t a t i o ni n H a nC h i n e s ea n ds u mm a r i z e s i t s c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s M e t h o da n dR e s u l t s T h i s i s t h ef i r s t r epo r to nC h i n e s eH a no fA L Sw i t hS OD p A Sm u t a t i o na n d r e v i e wo f r e l e v a n t c a s e l i t e r a t u r e t o s u mm a r i z e i t s c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s T h e s t u dyc a s e i sa ye a r o l dm a l ew h o w a sa d m i t t e dt ot h e N e u r o l og yD epa r t m e n to fT h eF i r s tA f f i l i a t e d H o spi t a lo f X ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i tyw i t hac o mpl a i n to f“w e a k n e s s i nb o t h l o w e r l i m b s f o r ye a r s,w o r s e n i ngw i t hb o t hh a n d s f o r m o n t h s”T h em a i nc l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sw e r epr ogr e s s i v el i m bw e a k n e s s,n os w a l l o w i ngd i f f i c u l t i e so rc ogn i t i v ei mpa i r m e n t F u r t h e r i mpr o v e m e n to f r o u t i n ee x a m i n a t i o n sa n de l e c t r o myogr aphya f t e ra d m i s s i o nw e r em a d e t or u l eo u to t h e rd i agn o s e s,a n dge n e t i ct e s t i ngw a sc o n d u c t e d B a s e do nt h epa t i e n tsty pi c a lc l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n de v i d e n c eo f i n v o l v e m e n to f l o w e rm o t o rn e u r o n s i nt h ec e r v i c a l,t h o r a c i c,a n d l u m b a r spi n a l c o r da r e a s i n d i c a t e dbye l e c t r o myogr aphy,o t h e rd i agn o s e sa n dc h a r a c t e r i s t i cge n et e s t i ngr e s u l t sw e r er e a s o n a b lye x c l u d e d,a n dA L Sw a sd i agn o s e d T h ege n e t i ct e s t i ngr e s u l t s i n d i c a t e dt h a t t h epa t i e n th a dah e t e r o zy go u sm u t a t i o n i nS O D e x o n,c G西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版T(p A S),a n dh i sm o t h e rh a das u spi c i o u sm e d i c a lh i s t o ryb u td i e dw i t h o u tge n e t i cv e r i f i c a t i o n A f t e rd i s c h a rge,t h ef o l l o w uppe r i o dl a s t e du n t i lA ugu s t,w i t hat o t a lo f m o n t h sa n dac o u r s eo f m o n t h s F u r t h e rr e v i e wo f t h ec l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c so fo t h e rpa t i e n t sw i t ht h es a m es i t em u t a t i o nr epo r t e di nt h el i t e r a t u r er e v e a l st h a t t h epr ogr e s so f t h i spa t i e n tw i t ht h em u t a t i o nw a s s l o w e r t h a nt h a t o fo t h e rpa t i e n t sw i t ht h e s a m e s i t em u t a t i o nr epo r t e di nt h el i t e r a t u r e C o n c l u s i o nT h i ss t u dys h o w st h a tge n es equ e n c i ngi sapo w e r f u lt o o lf o rd i agn o s i ngf a m i l i a lA L S T h em u t a t i o no fc GT(p A S)i ne x o no fS O Di s ar a r epa t h oge n i cv a r i a t i o n T h epr ogr e s so fpa t i e n t sw i t ht h i s s u b ty pei ss l o w,w h i c hf u r t h e r i n d i c a t e st h a tge n ed e t e c t i o nh a s i mpo r t a n tv a l u ei nt h ed i agn o s i sa n dpr ogn o s i so fA L S K E YWO R D S:a myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s(A L S);s upe r o x i d ed i s m u t a s e(S OD);ge n em u t a t i o n;ge n ed e t e c t i o n肌萎缩侧索硬化症(a m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s,A L S)是一种成人发病的、进行性的、致死性的神经系统退行性疾病,由大脑皮质、脑干和脊髓的运动神经元变性引起.A L S患者以进行性肢体或延髓肌无力为主要特征,发病后平均年因呼吸肌受累死于呼吸衰竭.大约 的A L S病例是家族性病例.于 年首次报道的铜锌超氧化物歧化酶(C u/Z ns u p e r o x i d ed i s m u t a s eg e n e,S O D)基因是首个报道与A L S相关的基因,占家族性A L S的 ,占散发性A L S的.至今已陆续鉴定出 多个基因和 多个遗传变异,这些异常的基因增加了A L S的罹患风险或改变了A L S表型.S O D、Co r f、TDP 和F U S的基因突变是家族性A L S病例中最常见的种突变.S O D突变导致A L S发病的机制非常复杂,可能的机制包括兴奋毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、非细胞自主毒性、钙代谢改变等.本研究报道例在中国A L S患者中首次发现的S O D 基因突变类型,结合其临床表现及基因检测结果并结合文献复习,以提高对该病的认识和理解.研究对象与观察结果患者临床资料男性,岁,双下肢无力年,加重伴双手无力半年于 年月入住西安交通大学第一附属医院神经内科.入院前年无明显诱因出现右下肢无力,主要表现为不能完成脚尖走路,入院前年出现左下肢无力,渐加重,行走困难.入院前半年出现右手无力,拿东西费力,近端抬举正常,后逐渐出现左手亦感轻微无力,远端为著,但轻于右侧.无肢体麻木或疼痛,大小便正常.伴双下肢肌肉萎缩及肉跳.无麻木、疼痛等感觉异常.既往史:于 年诊断心肌炎,此后长期口服倍他乐克 m g,每日次口服治疗.个人史:吸烟史 年,每天约支,余无特殊.无明显毒物及重金属接触史.家族史:母亲可疑肌无力病史(母亲已故,原因不详).神经系统查体:神志清楚,言语流利,对答切题,高级认知功能正常.眼球各向活动自如,双侧额纹对称,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,舌肌无萎缩及震颤,双侧咽反射正常,双下肢肌容积明显减少,近远端均受累,双上肢可见大鱼际肌及骨间肌萎缩,双下肢可见双侧股四头肌、胫前肌、腓肠肌萎缩.双上肢肌力级,右下肢近端肌力级,远端肌力级,左下肢近端肌力级,远端肌力级,肌张力不高,共济运动可,深浅感觉对称正常,双上肢腱反射亢进,双下肢腱反射减退,病理征未引出,双侧胸大肌及双侧掌颌反射阳性,下颌反射阴性,腹壁反射消失,颈软无抵抗.临床辅助检查A L S功能评定量表修订版(Am y o t r o p h i cL a t e r a lS c l e r o s i sF u n c t i o n a lR a t i n gS c a l e r e v i s e d,A L S F R S R)评分 分.血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、肌酶、电解质、甲状腺功能、同型半胱氨酸、凝血系列、肿瘤系列、传染系列(包含乙肝、丙肝、梅毒、H I V抗体检查)、尿便常规未见明显异常.头颅及颈椎核磁共振均未见明显异常.肌电图检查提示:颈髓、胸髓和腰髓支配肌肉同时可见急性期和慢性期神经源性损害,提示脊髓前角细胞损害可能.诊断和治疗本例患者青年男性,主要临床表现为进行性发展的四肢无力,完善常规检查,肌电图提示颈髓、胸髓和腰髓共个区域存在下运动神经元受累的证据,合理排除其他诊断及基因检测,A L S基因检测由北京康旭医学检验所完成,结果显示:受检者S O D基因c GT(编码区第 号核苷酸由G变为T)的杂合核苷酸变异,该变异导致第号氨基酸由丙氨酸(A l a,A)变为丝氨酸(S e r,S)(p A S),为错义变异(图).由于缺少受检者父母的检测样本,所以未进行父母来源验证工作.该患者符合A L S诊断标准,入院后给予营养神经等处理,症状无明显改善,生命期周青青,贾蕊,靳娇婷,等携带S O D p A S突变的例肌萎缩侧索硬化患者病例报道及相关文献分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版体征相对稳定后出院,并进行随访.箭头示c GT杂合突变图A L S患者的S O D基因第外显子测序结果F i g S e q u e n c i n gr e s u l t so fS O D g e n ee x o n i nt h eA L Sp a t i e n t随访该患者住院周,出院后进行随访发现,长期在家未进行规律治疗,未服用利鲁唑,最近次随访为 年月 日,随访时患者四肢肌力明显减退,不能行走,可持轻物,言语及进食无影响,认知功能基本正常.夜间规律使用呼吸机.随访A L S F R S R总分 分,通过每月A L S F R S R的变化评估疾病进展率,该患者疾病进展率为,目前仍在定期随访中.S O D突变相关文献复习及分析A L S患者中,S O D相关的每个突变的频率在不同地区人群中有所不同.北美最常见的S O D突变是p A V,而在欧洲西北 部和英国最 常见 的S O D突变分别是p D A和p I T.p A V突变导致一种进展较快的A L S疾病形式,其生存期不到年,这种突变很可能起源于美洲印第安人或亚洲人.然而在亚洲人群中,这种突变还报道较少,目前报道显示在亚洲人群中发现同一位置p A T和p A F共两个突变(表).表目前报道亚洲人群携带S O Dp A 位点突变患者T a b C u r r e n t l yr e p o r t e dp a t i e n t sw i t hS O D p A m u t a t i o na m o n gA s i a np o p u l a t i o n时间(年)位点患者(n)性别年龄(岁)起病部位生存期家族史 p A T女,男女;男 肢体女 月;男 月 阳性(同一家系)p A T女 延髓阳性 p A F女(先证者)肢体(先证者)阳性(同一家系)p A V男 肢体月阳性 p A S阳性 (本例)p A S男 肢体生存可疑阳性讨论A L S是一种病因不详、发病后进展迅速而又缺乏有效治疗手段的严重致死性神经系统变性疾病,病理特征为运动神经元(MN)变性,是MN疾病中最常见的临床类型.患者通常在发病年内死于呼吸衰竭.该病被认为是一种罕见的运动神经元变性,但由于近年来的人口老龄化,A L S患者的数量正在迅速增加,大多数患者在诊断时年龄在 至 岁之间,到 年,估 计 全 世 界 将 有 万 人 被 诊 断 为A L S.A L S患病率最高的人群是白人、男性 和 岁或以上的人群.A L S发展的潜在风险因素包括家族史、与繁重体力劳动相关的职业、农业工作、兵役(特别是在海湾战争中)、足球、杀虫剂、化学品、吸烟、重金属、地理和电击,但目前还没有明确证据证明其确切原因.该病目前有效的治疗方法很少,利鲁唑和依达拉奉是目前批准的治疗该病的药物.利鲁唑最多可延长生存期个月,对生活质量影响不大,而依达拉奉可轻度改善患者的活动能力,但对生存时间的影响尚不清楚.A L S的病理特征为 k DT A RD NA结合蛋白(T D P )的 泛素化内含 物和其他R NA结合蛋白的异常积累.研究者认为遗传因素是A L S发病的重要因素,大约 的A L S病例是家族性A L S,而其余为散发性A L S或没有明确的家族史.S O D是于 年首个被确定的A L S突变基因,此后已鉴定出多种A L S相关基因,其中最常见的突变见于CO R F、S O D、T A R D B P和F U S.在A L S患者中也发现A L S其 他 致 病 基 因,如p/S Q S TM、V C P、O P TN、P FN的致病性突变,但这些突变相对来说比较罕见.近年来,随着测序技术的显著进步,A L S新的致病相关基因,如MA T R、CHCHD、T BK、T U B AA和K I FA也被发现.该病的确切发病机制和自然病程尚未完全阐明,但已知涉及西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版多种机制,包括兴奋毒性、蛋白质聚集、轴突运输受损、氧化应激、R NA错误处理、线粒体功能紊乱和神经炎症.在 众 多 机 制 中,线 粒 体 功 能 障 碍 仍 然 是A L S发生和进展的重要环节.在人体中,S O D 广泛表达并可定位于细胞质、细胞核、线粒体膜间空间、溶酶体和过氧化物酶体中.这种酶通常通过催化超氧阴离子歧化为氧和过氧化氢以保护细胞免受有毒活性氧的侵害,.S O D是A L S中常见的基因靶点.S O D突变约占全球遗传性A L S的 ;S O D突变是亚洲家族性A L S的最常见原因.截至目前已经报道了超过 种S O D突变类型,包括S O D基因个外显子的单点突变、缺失、插入和截断突变.S O D A L S似乎是A L S的一种独特形式,因为约 的A L S病例的神经病学特征是神经元和胶质细胞内过度磷酸化的T D P (p T D P )的细胞质定位和聚集,而在S O D A L S中,运动皮层中未检测到p T D P 染色.人们普遍认为,S O D相关A L S的一个特征是S O D在运动神经元中沉积成不溶性聚集体,这可能是由于基因突变引起的结构失稳和/或氧化损伤的结果,而基因突变又导致S O D错误折叠和聚集成神经毒性物质.来自转基因小鼠模型、培养细胞和体 外蛋白质 组分析 的 研 究 数 据 表 明,S O D突变破坏了铜和锌的结合、分子内二硫键形成和蛋白质二聚化,这些异常促进了未成熟的结构紊乱S O D的积累,从而在临床前模型中引发线粒体功能障碍、生物能量衰竭、活性氧积累,最终导致神经变性.在来自世界多地的A L S患者中均已发现存在S O D突变.一项中国的队列研究显示S O D突变占家族性A L S病例的 .除p D A外,所有S O D突变均为常染色体显性遗传模式,其中大多数突变是错 义突变,广泛 分布 于 整 个 基 因 编 码区.而不同人群中的相同突变可能与不同的临床表现相关.具有特定S O D突变的患者在家族内部其症状严重程度和疾病进展速度也有差异.从迄今为止发现的超过 种S O D突变中,只有一些(例如p H R、p D A和p R G)可导致具有明确临床表型的A L S,包括特征性发病年龄、存活时间和/或发病部位.其他突变表现出更为多样化的临床表现,或仅在个别患者/家族中发现,这使得基因型表型关系的综合分析变得困难.在所有已知的S O D 相关的突变中,p A V因其严重的表型而被认为是最有害的突变之一,通常在症状出现后年内导致患者死亡.而携带p H R或纯合p D A突变的患者病情进展更慢,通常在症状发生后年甚至 年内仍存活.p I T突变在发病年龄、临床表现、疾病进展和外显率方面呈现出高度多样性.此外,S O D基因突变也与患者伴随的其他特征有关.例如,p D A纯 合 性 突 变 可 能 存 在 感 觉 受累,自主神经功能衰竭与p C R突变有关,感觉神经病变与p L V突变有关,认知障碍与p G S和p I T突变有关.即使有相同的突变,临床表现也是不可预测的,因为在遗传了相同S O D突变的患者中存在表型异质性.A L S疾病的临床表型和进展可能受到诸如修饰基因、环境影响和其他未知因素的影响.携带p A V突变的患者通常平均存活年,较其他显性S O D突变的患者年的存活时间明显缩短.p A T突变相关病例的严重程度大多与p A V突变相似.事实上,具有A 突变的S O D 突变体是不稳定的,体外研究表明,这种突变导致蛋白的二聚化能力下降、金属化丧失和异常聚集,以及运动系统细胞内不溶性毒性内含物的错误折叠和聚集,这是A L S的一个关键病理特征.根据S O D 的三级结构,残基A 位于第一个链中形成二聚体界面的一部分.S O D 突变体聚集的倾向存在一定的变异性,这可能与疾病的持续时间有关.p A V的高聚集倾向可能是导致该突变病程短的因素.A 突变的另一个特征是主要累及下运动神经元,这与进行性肌萎缩型肌萎缩(PMA)的存在相一致.p A V突变体中很少或没有上运动神经元损伤的证据.而有报道显示p A T和p A F突变的A L S患者出现上运动神经元(UMN)损伤症状 .对于下运动神经元(LMN)受累的普遍性,有两种可能的解释.一是,UMN的死亡是继发于LMN的死亡,因此随着生存时间的延长,UMN功能障碍可能变得更加明显,正如本研究中患者.二是,密码子突变对LMN的毒性比UMN大,.但这还不足以完全解释该现象的机制,未来仍需要详细的临床调查和更多的先进科学研究.本研究报告了例中国A L S患者,其具有杂合错义突变c GT(p A S).本例患者为青年男性,临床表现为下运动神经元受累为主,进展相对缓慢,与其他p A 突变表现存在较大差异,目前其具体机制仍不清楚.本例突变类型是中国人群的首次A L S病例报道.S O Dp A S突变首次在日本的个家系中发现,但其患者信息未见详细描述,该突变类型之后亦未见更进一步报道.期周青青,贾蕊,靳娇婷,等携带S O D p A S突变的例肌萎缩侧索硬化患者病例报道及相关文献分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版综上所述,基因测序为诊断提供了证据,通过对本例可疑家族性A L S病例的研究,我们强调对疑似f A L S家族及尚未出现症状的家族成员进行基因检测的重要性.此后应针对p A S突变进行功能研究,以更深入地了解A L S的发病机制,以期为治疗提供新靶点.利益冲突:无参考文献:F ANGT,J EG,P A C UTP,e t a l G e n e t h e r ap yi na myo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i sJ C e l l s,():RO S E NDR,S I DD I QU ET,P A T T E R S OND,e t a l M u t a t i o n si nC u/Z n s upe r o x i d ed i s m u t a s ege n e a r e a s s o c i a t e dw i t hf a m i l i a la myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ N a t u r e,():WE IQQ,CH E NXP,CH E N YP,e ta l U n iqu ec h a r a c t e r i s t i c so f t h ege n e t i c sepi d e m i o l og yo fa myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s i nC h i n aJ S c iC h i n aL i f eS c i,():P AN S ARA S AO,B O RDO N IM,D I AMAN T IL,e t a l S OD i na myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s:“Am b i v a l e n t”b e h a v i o rc o n n e c t e dt ot h ed i s e a s eJ I n t JM o l S c i,():S A E E D M,YANG Y,D E NG H X,e ta l Agea n df o u n d e re f f e c to fS OD A V m u t a t i o nc a u s i ngA L SJN e u r o l og y,():H E ND E NL,TW I N ENA,S ZU LP,e t a l I d e n t i tybyd e s c e n ta n a lys i s i d e n t i f i e sf o u n d e re v e n t sa n dl i n k sS OD f a m i l i a la n dspo r a d i cA L Sc a s e sJ N P JG e n o m M e d,:T ANG L,MA Y,L I U X L,e ta l I d e n t i f i c a t i o no fa nA VS OD m u t a t i o ni naC h i n e s epa t i e n tw i t ha myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sw i t h o u t t h eA Vf o u n d e re f f e c tc o mm o ni nN o r t hA m e r i c aJ Amyo t r ophL a t e r a lS c l e rF r o n t o t e mpo r a lD ege n e r,(/):NAKANOR,S A T OS,I NUZUKAT,e t a l An o v e lm u t a t i o ni nC u/Z ns upe r o x i d ed i s m u t a s ege n e i nJ apa n e s ef a m i l i a l a myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJ B i o c h e m B i ophysR e sC o mm u n,():D I K E RS,G E L E N E RP,T E RA L IK,e t a l Ac o m b i n e dc l i n i c a l a n dc o mpu t a t i o n a l ap pr o a c h t ou n d e r s t a n d t h eS OD(A T)m e d i a t e dpa t h oge n e s i so fr api d lypr ogr e s s i v ef a m i l i a la myo t r o ph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ A c t aN e u r o lB e lg,():B A E K W,KOHSH,P ARKJS,e t a l An o v e l c o d o n m u t a t i o n(A F)i nt h eS OD ge n ei nf a m i l i a la myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sJ JN e u r o l S c i,(/):NAKAN I S H IT,K I S H I KAWA M,M I YA Z AK IA,e t a l S i m pl ea n dd e f i n e dm e t h o dt od e t e c t t h eS OD m u t a n t sf r o mpa t i e n t sw i t hf a m i l i a la myo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i sbym a s sspe c t r o m e t ryJ JN e u r o s c iM e t h o d s,(/):C A B A L L E RO H E RNAND E ZD,T O S C ANO M G,C E J UDO GU I L L E N M,e t a l T h e“o m i c s”o f a myo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i sJ T r e n d sM o lM e d,():AR T HURKC,C A L VOA,P R I C ETR,e ta l P r oje c t e di n c r e a s e i na myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i sf r o m t o JN a tC o mm u n,:HU L I S ZD Amyo t r oph i cl a t e r a l s c l e r o s i s:D i s e a s es t a t eo v e r v i e wJ AmJM a n agC a r e,(s up pl):S S B L A S C OH,P A T I NF,ANDR E SCR,e t a l Amyo t r oph i c l a t e r a l s c l e r o s i s,:e x i s t i ngt h e r api e sa n dt h eo ngo i ngs e a r c hf o rn e u r opr o t e c t i o nJ E xpe r tOpi nP h a r m a c o t h e r,():WR I T I NG G,E DARAVON E A L S S G:S a f e tya n de f f i c a cyo fe d a r a v o n ei n w e l ld e f i n e dpa t i e n t sw i t ha myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i s:ar a n d o m i s e d,d o u b l e b l i n d,pl a c e b o c o n t r o l l e dt r i a l L a n c e tN e u r o l ,():ANO ARS,WO OD L I NGNS,N I C C O L IT M i t o c h o n d r i adys f u n c t i o ni nf r o n t o t e mpo r a ld e m e n t i a/a myo t r oph i cl a t e r a ls c l e r o s i s:l e s s o n sf r o m d r o s oph i l a m o d e l sJF r o n t N e u r o s c i,:K I M G,GAUT I E R O,T A S S O N I T S U CH I DAE,e ta l A L Sge n e t i c s:G a i n s,l o s s e s,a n di mpl i c a t i o n sf o rf u t u r et h e r api e sJ N e u r o n,():K I RO L A L,MUKH E R J E E A,MU T S UDD IM R e c e