川芎嗪对宫颈癌细胞增殖和侵袭转移的抑制作用及分子机制.pdf

收稿日期:基金项目:江西省自然科学基金(B A B );江西省教育厅科学技术研究项目(G J J )作者简介:付宏伟(),男,硕士,主管技师,主要从事妇科肿瘤诊断与免疫学研究.通信作者:万福生,教授,E m a i l:w a n f s c o m.川芎嗪对宫颈癌细胞增殖和侵袭转移的抑制作用及分子机制付宏伟 a,b,万慧芳 c,刘卓琦 b,陈春香,万福生 b(南昌大学a 附属妇幼保健院检验科;b 基础医学院生物化学与分子生物学教研室;c 医学实验教学中心,南昌 ;南昌大学抚州医学院生化与分子生物学教研室,江西 抚州 )摘要:目的探究川芎嗪(TMP)对人宫颈癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响及其机制.方法用含有质量浓度为、和 m gm LTMP的培养基处理人宫颈癌S i H a细胞后,用C C K 法检测细胞增殖能力;用T r a n s w e l l小室检测细胞侵袭、迁移能力;用蛋白免疫印记法检测细胞内上皮间质转化(EMT)相关蛋白、基质金属蛋白酶/(MMP/)和P I K/AK T/G S K 通路相关蛋白的表达水平.结果在 m gm L浓度范围内,TM P对S i H a细胞的增殖、侵袭和迁移表现出浓度依赖性的抑制作用(P 或P);与m gm LTMP处理组相比,、和 m gm LTMP处理组细胞内E C a d h e r i n、P I K、p AK T及p G S K 表达水平显著上升,而N c a d h e r i n、V i m e n t i n、C a t e n i n和MMP/的表达水平显著下降(P 或P).结论TMP可能通过激活P I K/AK T/G S K 信号通路抑制EMT过程和MMP s表达,抑制人宫颈癌S i H a细胞增殖、侵袭和转移.关键词:川芎嗪;侵袭;转移;P I K/AK T/G S K 通路;宫颈癌;人中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m I n h i b i t o r yE f f e c t a n dM o l e c u l a rM e c h a n i s mo fL i g u s t r a z i n eo nP r o l i f e r a t i o n,I n v a s i o na n dM e t a s t a s i so fC e r v i c a lC a n c e rC e l l sF UH o n g w e i a,b,WA NH u i f a n g c,L I UZ h u o q i b,C H E NC h u n x i a n g,WA NF u s h e n g b(a C l i n i c a lL a b o r a t o r yo fA f f i l i a t e dM a t e r n a la n dC h i l dH e a l t hH o s p i t a l;b D e p a r t m e n to fB i o c h e m i s t r ya n dM o l e c u l a rB i o l o g yo fB a s i cM e d i c a lC o l l e g e;c M e d i c a lC l i n i c a lE x p e r i m e n tT e a c h i n gC e n t e r,N a n c h a n gU n i v e r s i t y,N a n c h a n g ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fB i o c h e m i s t r ya n dM o l e c u l a rB i o l o g y,F u z h o uM e d i c a lC o l l e g eo fN a n c h a n gU n i v e r s i t y,F u z h o u ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T oo b s e r v et h ee f f e c t so f l i g u s t r a z i n e(TMP)o nt h ep r o l i f e r a t i o n,i n v a s i o na n dm i g r a t i o no fh u m a nc e r v i c a l c a n c e rc e l l sa n di t sm e c h a n i s mo fa c t i o n M e t h o d s H u m a nc e r v i c a l c a n c e rS i H ac e l l sw e r et r e a t e dw i t hd i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n so fTMP(,a n d m gm L)T h ep r o l i f e r a t i v e c a p a c i t yo f c e l l sw a sd e t e c t e db yC C K a s s a y T h em i g r a t o r ya n d i n v a s i v e a b i l i t i e so f c e l l sw e r e a n a l y z e db yT r a n s w e l l a s s a y E p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n(EMT)r e l a t e dp r o t e i n s,m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e(MMP)/,a n dP I K/AK T/G S K p a t h w a y a s s o c i a t e dp r o t e i n sw e r ed e t e r m i n e db y W e s t e r nb l o t R e s u l t sT r e a t m e n tw i t h TMP(m gm L)i n h i b i t e dt h ep r o l i f e r a t i o n,i n v a s i o na n dm i g r a t i o no fS i H ac e l l s i nac o n c e n t r a t i o n d e p e n d e n tm a n n e r(P o rP)F u r t h e r m o r e,TMPt r e a t m e n ta td o s e so f南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o ,a n d m gm Lu p r e g u l a t e dt h ee x p r e s s i o no fE c a d h e r i n,P I K,p AK Ta n dp G S K ,a n dd o w n r e g u l a t e dt h ee x p r e s s i o no fN c a d h e r i n,V i m e n t i n,c a t e n i na n dMMP/i nS i H ac e l l s(P o rP)C o n c l u s i o n TMPm a ys u p p r e s sEMTa n dMMPe x p r e s s i o nb ya c t i v a t i n gP I K/AK T/G S K s i g n a l i n gp a t h w a y,a n du l t i m a t e l yi n h i b i tt h ep r o l i f e r a t i o n,i n v a s i o na n dm e t a s t a s i so fh u m a nc e r v i c a l c a n c e rS i H ac e l l s K E Y WO R D S:l i g u s t r a z i n e;i n v a s i o n;m i g r a t i o n;P I K/AK T/G S K p a t h w a y;c e r v i c a l c a n c e r;H o m os a p i e n s宫颈癌是妇科常见的一种恶性肿瘤,在全球女性中属于最常见的四大癌症之一,高发病率和病死率是其重要特征,严重危害着女性的身心健康 .根据流行病学调查分析结果,我国宫颈癌的发病率和死亡率仍在上升.虽然手术、化疗和放疗等治疗手段逐渐成熟,但对于一些晚期宫颈癌特别是转移性宫颈癌患者的治疗效果并不尽如人意.因此,寻找有效治疗宫颈癌的新方法和策略仍是当前努力的方向,具 有 重 要 的 价 值 和 现 实 意 义 .已 有 研究 指出,P I K/AK T/G S K 信号通路异常激活在宫颈癌发生发展中起着重要作用.糖原合酶激酶(G S K )作为AK T的下游靶分子,在介导多种细胞功能的同时,也是参与癌细胞生长的重要调节因子.近年来的研究 显示,川芎嗪(TMP)不仅对心血管疾病有良好的防治作用,还对多种癌症表现出较好的治疗效果,并且具有抑制癌细胞侵袭和转移的作用 .作为中药川芎的主要活性成分之一,TMP因其疗效确切、毒副作用低等特点受到广泛赞誉.然而,目前关于TMP是否可用于治疗转移性宫颈癌以及其是否通过AK T/G S K 信号通路抑制宫颈癌的上皮间质转化(EMT)和侵袭转移等重要问题尚无定论,且未有相关文献报道.因此,本研究 旨 在 利 用 细 胞 分 子 生 物 学 技 术 方 法,以P I K/AK T/G S K 信号通路成员为主要观察指标,对TMP在宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭过程中的作用进行分析探讨,为其作用分子机制的阐明提供数据支持.材料与方法细胞和主要试剂人宫颈鳞癌细胞系S i H a细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库,用含 胎牛血清的R PM I 培养基培养于 ,C O的常规培养箱.川芎嗪注射液(北京市燕京药业有限公司生产);R PM I 培养基、胰蛋白酶、胎牛血清及细胞裂解液均购自北京索莱宝科技有限公司;G S K 单抗(a b ),p G S K S e r 多 抗(a b ),AK T多抗()购自美国S A B公司;p AK T()多抗购自中国上海细胞信息技术有限公司;P I K单 抗(A b ),N c a d h e r i n单 抗(A b ),V i m e n t i n单抗(A b ),E c a d h e r i n单抗(A b ),基 质 金 属 蛋 白 酶(MMP)多 抗(A b ),MMP(A b ),MMP 多 抗(A b ),C a t e n i n多抗(A b )及 a c t i n多抗(A P)均购自艾博抗(上海)贸易有限公司;辣根过氧化物酶(HR P)标记的山羊抗兔I g G购自北京中杉金桥生物技术有限公司;M a t r i g e l基质胶,T r a n s w e l l小室(m)购自美国C o r n i n g公司.C C K 试剂购自上海东仁化学科技有限公司.C C K 法检测细胞增殖能力用胰蛋白酶消化处于对数生长期的S i H a细胞,并用培养基稀释调整细胞浓度,以获得细胞密度约为 个m L的S i H a单细胞悬液.于 孔板中每孔接种 L单细胞悬液,每组设个复孔.经过夜贴壁后,吸出旧培养基,置换成含不同质量浓 度TMP(、和 m gm L)的培养基,培养、和 h.从第天开始,在固定时间点,每隔 h取块 孔板,将孔内替换为含 LC C K 溶液的新培养基 L,孵育h.测定其在波长 n m处的吸光度值(O D),计算TMP对S i H a细胞的生长抑制率,实验重复次.T r a n s w e l l法检测侵袭迁移能力将处于对数期的S i H a细胞用无血清培养基饥饿处理 h,再用含 乙二胺四乙酸的胰酶消化,制成密度为 个m L的单细胞悬液.细胞迁移实验:在T r a n s w e l l小室的上室内加入 L单 细 胞 悬 液,孔 板 中 的 下 室 加 入 L含 不 同 浓 度TMP(、和 m gm L)的完全培养基.培养 h后收集小室,用棉签擦去上室细胞,用磷酸盐缓冲液清洗次后用多聚甲醛固定液固定细胞 m i n,晾干后用结晶紫溶液染色 m i n,再用磷酸盐缓冲液洗涤次.在倒置显微镜下观察并使用图像采集南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期系统选取上、中、下、左、右个视野于 倍镜下进行拍照和计数,求出各组穿膜细胞的平均数,实验重复次.细胞侵袭实验:先将无血清R PM I 基础培养基与M a t r i g e l胶按比例混合均匀后,取 L铺在事先预冷()的T r a n s w e l l工作小室中,置 孔板中 过夜.第天加入细胞,后续操作与T r a n s w e l l小室迁移实验相同.实验重复次.蛋白免疫印迹检测蛋白表达收集经TMP(、和 m gm L)处理 h的S i H a细胞,在冰上用细胞裂解液裂解,下 rm i n离心 m i n,取上清液,使用P i e r c eB C AP r o t e i n A s s a y K i t试剂盒测定蛋白浓度.按 g蛋白上样量将蛋白样品与上样缓冲液()按的体积比例混合,沸水中处理m i n,冷却后上样.经 S D S P AG E凝胶电泳后,转移至聚偏二氟乙烯膜上.脱脂奶粉封闭h后,分别加入P I K、AK T、G S K 、E c a d h e r i n、V i m e n t i n和 c a t e n i n等抗体,在 冰箱内孵育过夜.第天在室温下加入二抗再孵育h.用E C L化学发光法显色,X线胶片曝光成像,扫描仪扫描蛋白条带.实验重复次.统计学方法采用S P S S 软件进行数据分析.实验结果以平均值标准差(xs)表示,比较采用双尾配对t检验,以P 为差异有统计学意义.结果TMP抑制S i H a细胞增殖在 m gm L的浓度范围内,TMP对S i H a细胞增殖表现出明显的抑制作用(P 或P),且抑制作用效果随着TMP浓度增加和处理时间延长而增强.见表.表TM P抑制S i H a细胞增殖xs,nTMP浓度/(m gm L)抑制率/h h h P,P 与同处理时间的 m gm LTMP处理组比较.TMP抑制S i H a细胞侵袭和迁移在 m gm L的浓度范围内,TMP对S i H a细胞的迁移和侵袭表现出明显的抑制作用.随着TMP浓度的增大,穿膜的S i H a细胞数量明显逐渐减少(P 或P).见图.02.001.000.500.25TMP浓度/(mgmL-1)TMP浓度/(mgmL-1)2001501005001.000.500.2502.00*平均侵袭细胞数/个TMP浓度/(mgmL-1)1501005001.000.500.2502.00*平均迁移细胞数/个*P,P 与m gmLTMP处理组比较.图T MP抑制S i H a细胞侵袭和迁移付宏伟等:川芎嗪对宫颈癌细胞增殖和侵袭转移的抑制作用及分子机制TMP影响S i H a细胞EMT相关蛋白表达与m gm LTMP处理组相比,、和 m gm LTMP处理组S i H a细胞内E C a d h e r i n蛋白表达量均显著上调,而N C a d h e r i n和V i m e n t i n蛋白水平均显著下降(P 或P).见图.02.001.000.500.25E-cadherinVimentinN-cadherin-actinTMP浓度/(mgmL-1)110 kD54 kD100 kD43 kDTMP浓度/(mgmL-1)1.000.500.2502.00*相对表达水平*1.00.80.60.40.20.0*E-cadherinVimentinN-cadherinP,P 与m gm LTMP处理组比较.图T MP影响S i H a细胞EMT相关蛋白表达TMP影响S i H a细胞MMP s表达与m gm LTMP处理组相比,、和 m gm LTMP处 理 组MMP,MMP 和MMP 的表达水平均显著下降(P 或P).见图.02.001.000.500.25MMP2MMP7MMP9-actinTMP浓度/(mgmL-1)72 kD28 kD92 kD43 kDTMP浓度/(mgmL-1)1.000.500.2502.00*相对表达水平*1.51.00.50.0*MMP2MMP7MMP9P,P 与m gm LTMP处理组比较.图T MP影响S i H a细胞基质金属蛋白酶表达TMZ影响S i H a细胞P I K/A K T/G S K 信号通路相关蛋白表达与m gm LTMP处理组相比,、和 m gm LTMP处理组S i H a细胞中p G S K 水平均明显升高(P 或P),、和 m gm LTMP处理组P I K和p AK T水平亦明显升高(P 或P);而、和 m gm LTMP处理组AK T水平显著下降(P 或P),、和 m gm LTMP处理组G S K 和 c a t e n i n水平亦显著下降(P 或P).见图.02.001.000.500.25EPI3KAKTp-AKTGSK-3P-gsk-3-catenin-actinTMP浓度/(mgmL-1)54 kD60 kD60 kD46 kD47 kD94 kD43 kDTMP浓度/(mgmL-1)1.000.500.2502.00*相对表达水平*1.51.00.50.0*PI3KAKTp-AKTGSK-3p-GSK-3-cateninP,P 与m gm LTMP处理组比较.图T MZ影响S i H a细胞P I K/A K T/G S K 信号通路相关蛋白表达讨论中药川芎的主要化学成分包括挥发油、生物碱和有机酸等物质,TMP就是从川芎中分离提纯得到的一种生物碱 .早期大量研究 表明,TMP具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环、抗氧化、清除自由基以及促进血液循环等生理药理作用,在心血管疾病治疗方面得到广泛应用,常用于治疗心绞痛、动脉粥样硬化、中风等心脑血管疾病.近年来,TMP在多种肿瘤防治方面也显示出良好的潜力.TMP不仅能诱导癌细胞凋亡,还能抑制癌细胞的侵袭和转移.其作用机制可能涉及个方面:一是通过调控P I K/AK T等信号通路活性;二是抑制上 皮间 质 转 化(EMT)的 进 程;三 是 下 调南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期MMP s的表达水平 .然而,其详细的分子机制仍需进一步研究探索.R E N等 报道,TMP可显著降低宫颈癌C A细胞的增殖活性,同时抑制C A细 胞 的 迁 移 和 侵 袭,其 作 用 机 制 与 抑 制H e d g e h o g信号通路有一定的相关性.S HE N等 的研究表明,TMP能显著性降低乳腺癌细胞的活力,并抑制其侵袭和转移.另外,Z HE NG等 发现TMP对肺癌细胞系A 细胞增殖的抑制作用具有剂量和时间依赖性,在体外实验 中也表现出抑制侵袭的作用.此外,在裸鼠癌细胞转移模型中的研究 证明,TMP可以通过靶向C O X 来抑制体内癌细胞的转移生长.而WANG等 的研究结果显示,TMP通过下调G S K 抑制急性淋巴细胞白血病细胞系的增殖.本 研 究 通 过T r a n s w e l l实 验 证 明,浓 度m gm L以内的TMP处理能够降低S i H a细胞的迁移和侵袭能力.进一步的蛋白免疫印迹实验发现,TMP能增加S i H a细胞中E C a d h e r i n蛋白的表达,同时降低N C a d h e r i n和V i m e n t i n蛋白的表达水平,表明TMP对EMT有较强的抑制作用,这与其他文献,结论一致.宫颈癌对放化疗的敏感性较低,容易复发且预后极差,严重危害着女性的身心健康,而近年来兴起的肿瘤靶向治疗方法为宫颈癌的治疗提供了一条新的思路和途径,.目前学界认为宫颈癌的发生发展是一个多重因素作用和多步骤的复杂过程,主要涉及Wn t/c a t e n i n通路,H e d g e h o g通路,N F B通路,P I K/AK T通路等多个信号通路的参与.笔者课题组先前的研究 发现,M S T H i p p o通路也参与了宫颈癌的发生发展,牛磺酸可通过上调M S T 蛋白的表达激活M S T H i p p o信号通路,诱导S i H a细胞凋亡.本研究实验结果显示,TMP能促使S i H a细胞内P I K蛋白的表达上调,并使AK T及G S K 的磷酸化水平显著升高,从而激活AK T/G S K 信号通路和下游靶分子,发挥抑制S i H a细胞增殖及侵袭转移的作用.G S K 可作为控制多种不同类型癌症发生发展的靶点分子,也是调控EMT过程的关键分子之一.综上所述,TMP对宫颈癌S i H a细胞的增殖和侵袭转移具有较好的抑制作用,其主要机制可能是通过 激 活P I K/AK T/G S K 信 号 通 路,抑 制EMT过程,并下调MMP s的表达.然而,G S K 的下游靶分子众多,其具体作用于哪些靶点分子目前尚不十分清楚,有待进一步研究.参考文献:OURY,L VJM,Z HAN GQ W,e t a l c i r c AMO T L m o t i v a t e sAMO T L e x p r e s s i o nt of a c i l i t a t ec e r v i c a lc a n c e rg r o w t hJM o lT h e rN u c l e i cA c i d s,:VU M,YUJ,AWO L UD E O A,e ta l C e r v i c a lc a n c e rw o r l d w i d eJC u r rP r o b lC a n c e r,():B R AY F,F E R L AYJ,S O E R J OMA TA R AM I,e ta l G l o b a lc a n c e r s t a t i s t i c s :G L O B O C ANe s t i m a t e so f i n c i d e n c ea n dm o r t a l i t yw o r l d w i d ef o r c a n c e r si n c o u n t r i e sJ C AC a n c e rJC l i n,():J I AN GLL,WAN GXX T h em i R b/b r e f e l d i nA i n h i b i t e dg u a n i n en u c l e o t i d e e x c h a n g ep r o t e i n(A R F G E F)a x i sr e p r e s s e sp r o l i f e r a t i o n,i n v a s i o n,a n dm i g r a t i o ni nc e r v i c a l c a n c e rc e l l sJB i o e n g i n e e r e 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t信号通路抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移的机制研究J现代肿瘤医学,():S HE NJL,Z E N GLW,P ANLM,e t a l T e t r a m e t h y l p y r a z i n er e g u l a t e sb r e a s tc a n c e rc e l lv i a b i l i t y,m i g r a t i o n,i n v a s i o na n da p o p t o s i sb ya f f e c t i n gt h ea c t i v i t yo fA k ta n dc a s p a s e JO n c o lL e t t,():Z HE N G C Y,X I AO W,Z HU M X,e ta l I n h i b i t i o no fc y c l o o x y g e n a s e b yt e t r a m e t h y l p y r a z i n ea n di t se f f e c t s o nA c e l l i n v a s i o na n d m e t a s t a s i sJI n tJO n c o l,():庞皓玥,胡凯文,孙满强,等川芎嗪通过减少肺癌A 细胞内活性氧的生成抑制细胞增殖及侵袭J现代肿瘤医学,():郑春燕C O X 介导川芎嗪抑制肺癌A 细胞侵袭转移的作用研究D济南:山东大学,WANGXJ,XUYH,YAN GGC,e t a l T e t r a m e t h y l p y r a z i n ei n h i b i t s t h ep r o l i f e r a t i o no fa c u t el y m p h o c y t i cl e u k e m i ac e l ll i n e sv i ad e c r e a s ei nG S K J O n c o lR e p,():L IH,RUAN WJ,L I U LQ,e ta l I m p a c to ft a u r i n eo nt h ep r o l i f e r a t i o na n da p o p t o s i so fh u m a nc e r v i c a l c a r c i n o m ac e l l sa n d i t sm e c h a n i s mJC h i nM e dJ(E n g l),():(责任编辑:李松旻)(上接第页)AN D OH AP h y s i o l o g i c a l r o l eo fg u tm i c r o b i o t af o rm a i n t a i n i n gh u m a nh e a l t hJD i g e s t i o n,():N I S H I D AA,I NOU ER,I NA T OM IO,e ta l G u tm i c r o b i o t ai nt h ep a t h o g e n e s i so f i n f l a mm a t o r yb o w e ld i s e a s eJ C l i nJG a s t r o e n t e r o l,():S H I NNR,WHONT W,B A EJWP r o t e o b a c t e r i a:m i c r o b i a ls i g n a t u r eo fd y s b i o s i s i ng u tm i c r o b i o t aJ T r e n d sB i o t e c h n o l,():F ANLN,Q IYD,QUSW,e ta l Ba d o l e s c e n t i sa m e l i o r a t e sc h r o n i cc o l i t i sb yr e g u l a t i n gT r e g/T h r e s p o n s ea n dg u tm i c r o b i o t ar e m o d e l i n gJ G u tM i c r o b e s,():L I UZY,L I A O WD,Z HA N GZH,e ta l M e t f o r m i na f f e c t sg u tm i c r o b i o t ac o m p o s i t i o na n dd i v e r s i t ya s s o c i a t e dw i t ha m e l i o r a t i o no fd e x t r a ns u l f a t eS o d i u m I n d u c e dc o l i t i si n m i c eJ F r o n tP h a r m a c o l,:S AN S ON E T T IP H o s t p a t h o g e ni n t e r a c t i o n s:t h es e d u c t i o no fm o l e c u l a r c r o s s t a l kJ G u t,(S):ME N T E L L A M C,S C A L D A F E R R IF,P I Z Z O F E R R A T OM,e ta l N u t r i t i o n,I B Da n dg u tm i c r o b i o t a:ar e v i e wJ N u t r i e n t s,():GO L I NS KAE,T OMU S I AK A,GO S I EWS K IT,e ta l V i r u l e n c ef a c t o r so fE n t e r o c o c c u ss t r a i n si s o l a t e df r o m p a t i e n t sw i t h i n f l a mm a t o r yb o w e ld i s e a s eJ W o r l dJG a s t r o e n t e r o l,():J AN G H M,K I MJK,J OO M K,e ta l E n t e r o c o c c u s f a e c i u ma n dP e d i o c o c c u sa c i d i l a c t i c i d e t e r i o r a t eE n t e r o b a c t e r i a c e a e i n d u c e dd e p r e s s i o na n dc o l i t i s i nm i c eJS c iR e p,():C U I H A,C A IY Z,WAN G L,e ta l B e r b e r i n er e g u l a t e sT r e g/T h b a l a n c e t o t r e a t u l c e r a t i v e c o l i t i s t h r o u g hm o d u l a t i n gt h eg u tm i c r o b i o t ai nt h ec o l o nJ