Maresin 1在肺部炎症性疾病中的作用研究进展.pdf

M a r e s i n 1在肺部炎症性疾病中的作用研究进展*何回香#,刘 敏#,陈嘉欣,陈丽红(大连医科大学医学科学研究院,大连 1 1 6 0 4 4)摘要 炎症是很多肺部常见疾病如急性肺损伤、肺炎、肺纤维化、哮喘、肺癌等的共同病理生理学基础,靶向炎症反应启动及消退的发生机制将为治疗肺部炎症性疾病提供新的方向。炎症消退反应被证明是由一系列特异性促炎症消退脂质介质(s p e c i a l i z e d p r o r e s o l v i n g l i p i d m e d i a t o r s,S PM s)参与的主动过程。M a r e s i n 1 作为 S PM s 家族的一员,源自内源性二十二碳六烯酸(d o c o s a h e x e n o-i c a c i d)的兼具抗炎和促炎症消退活性的脂质活性介质。在许多炎症性疾病中均发挥了保护性作用。本文将结合近期的研究工作对 M a r e s i n 1 在肺部炎症性疾病中的作用进行简要综述。关键词 M a r e s i n 1;S PM s;肺部炎症性疾病;炎症;炎症消退中图分类号 R 3 6 3R e s e a r c h P r o g r e s s o f M a r e s i n 1 i n P u l m o n a r y I n f l a mm a t o r y D i s e a s e s*HE H u i-X i a n g#,L I U M i n#,CHE N J i a-X i n,CHE N L i-H o n g(A d v a n c e d I n s t i t u t e f o r M e d i c a l S c i e n c e s,D a l i a n M e d i-c a l U n i v e r s i t y,D a l i a n 1 1 6 0 4 4,C h i n a)A b s t r a c t I n f l a mm a t i o n i s t h e c o mm o n p a t h o p h y s i o l o g i c a l b a s i s f o r m a n y p r e v a l e n t l u n g d i s e a-s e s,s u c h a s a c u t e l u n g i n j u r y(A L I),p n e u m o n i a,p u l m o n a r y f i b r o s i s,a s t h m a a n d l u n g c a n c e r.T a r g e t i n g t h e m e c h a n i s m o f t h e i n i t i a t i o n,d e v e l o p m e n t a n d r e s o l u t i o n o f t h e i n f l a mm a t i o n m a y p r o v i d e n e w s t r a t e g i e s f o r t h e t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s.I n f l a mm a t o r y r e s-o l u t i o n h a s b e e n c o n s i d e r e d a s a n a c t i v e p r o c e s s i n v o l v i n g a s e r i e s o f s p e c i a l i z e d p r o r e s o l v i n g l i p i d m e d i a t o r s(S PM s).A s a m e m b e r o f t h e S PM s f a m i l y,m a r e s i n 1 i s a b i o a c t i v e l i p i d m e d i a t o r d e-r i v e d f r o m d o c o s a h e x a e n o i c a c i d(DHA)w i t h b o t h a n t i-i n f l a mm a t o r y a n d p r o r e s o l v i n g a c t i o n s.H e r e,w e b r i e f l y r e v i e w t h e r o l e o f m a r e s i n 1 i n p u l m o n a r y i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s,h o p i n g t o p a v e a w a y f o r f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f n e w t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s.K e y w o r d s M a r e s i n 1;S PM s;p u l m o n a r y i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s;i n f l a mm a t i o n;r e s o l u t i o n o f i n-f l a mm a t i o n引用格式:何回香,刘敏,陈嘉欣,陈丽红.M a r e s i n 1在肺部炎症性疾病中的作用研究进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 4.HE H u i-X i a n g,L I U M i n,CHE N J i a-X i n,CHE N L i-H o n g.R e s e a r c h P r o g r e s s o f M a r e s i n 1 i n P u l m o n a r y I n f l a mm a t o r y D i s e a s e s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 4.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 2.1 0 8 0 肺是人体的呼吸器官,在气道的协同作用下,肺动脉和肺静脉形成分支并最终在肺泡间隔形成紧密的毛细血管网。毛细血管内皮细胞和I型肺泡上皮细胞形成的气血交换屏障是进行气体交换的场所,型肺泡上皮细胞可分泌表面活性物质,成纤维细胞负责形成纤维系统,巨噬细胞则附着在肺泡上皮的表面吞噬异物1。炎症是许多肺部疾病的共同病理生理学基础,如长时间暴露于病原体、大气颗粒、过敏原、污染物、微生物等的刺激下,驻留在肺组织中的巨噬细胞和肥大细胞会产生一系列的趋化因子、细胞因子等进入渗出液中,最后到达感染或损伤收稿 日 期:2 0 2 2-0 6-2 8;修 回 日 期:2 0 2 2-0 9-2 1;接 受 日 期:2 0 2 2-1 0-0 8*国家自然科学基金(3 2 0 7 1 1 5 7)资助课题#并列第一作者 通信作者 b j c l h 2 0 0 01 6 3.c o m934生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 4的部位,激活中性粒细胞(p o l y m o r p h o n u c l e a r n e u-t r o p h i l,PMN)并促进其释放活性氧(r e a c t i v e o x y-g e n s p e c i e s,R O S)、组织蛋白酶、弹性蛋白酶等杀死入侵的病原体,但这个过程中也不可避免地会损害自身肺组织2。急性炎症反应包括炎症启动阶段以及消退阶段,如果在消退过程中炎症得不到及时消退,就会转变为慢性炎症,也被称为过度炎症反应。研究表明炎症消退反应是一个自主的程序性保护过程,它可以使受损组织得以修复,清除入侵的病原微生物,从而使机体恢复稳态2。此过程受一系列内源性脂质介质调控,这些脂质介质统称为特异性促炎症消退脂质介质(s p e c i a l i z e d p r o r e s o l v i n g l i p i d m e d i a t o r s,S PM s)。S PM s来源于-3多不饱和脂肪酸(p o l y-u n s a t u r a t e d f a t t y a c i d s,P U F A s)中的二十二碳六烯酸(d o c o s a h e x e n o i c a c i d,DHA)、二十碳五烯酸(e i-c o s a p e n t a e n o i c a c i d,E P A)和-6多不饱和脂肪酸中的花生四烯酸(a r a c h i d o n i c a c i d,AA)3。M a r e s-i n s(m a c r o p h a g e m e d i a t o r s i n r e s o l v i n g i n f l a mm a-t i o n)作为S PM s家族的重要成员,在急性炎症反应期发挥抗炎、促炎症消退作用,进而抑制炎症性疾病的进展。目前,M a r e s i n s在心血管疾病、代谢性疾病、肾脏病、炎症性疼痛中的保护性作用已有大量研究报道4。M a r e s i n s首次发现于小鼠的腹膜炎和人巨噬细胞中,是炎症渗出液中积累的DHA通过巨噬细胞中脂氧合酶途径合成的一种脂质介质5。M a r e s i n s家 族 主 要 包 括:M a r e s i n 1、M a r e s i n 2、MC T R s(M a r e s i n c o n j u g a t e i n t i s s u e r e g e n e r a-t i o n)、M a r e s i n-L s(M a r e s i n-l i k e l i p i d m e d i a t o r s)。M a r e s i n 1是M a r e s i n s家族的第一个成员,也是研究最多的一个成员。本文将就M a r e s i n 1在肺部炎症性疾病中的作用及机制进行综述。一、M a r e s i n 1的生物合成及其受体M a r e s i n 1作为M a r e s i n s家族的第一个成员,主要有两条合成途径:(1)炎症反应时,巨噬细胞中1 2-脂氧合酶(1 2-l i p o x y g e n a s e,1 2-L O X)将DHA的1 4位碳氧化生成1 4 S-过氧化羟基-二十二碳六烯酸(1 4 S-h y d r o x y p e r o x y-d o c o s a h e x a e n o i c a c i d,1 4 S-H p DHA),随 后 生 成1 3 S,1 4 S-环 氧 化 物 中 间 体(1 3 S,1 4 S-e p o x i d e-m a r e s i n),最后在水解酶的作用下生成具有生物活性的M a r e s i n 15;(2)在急性炎症的早期,血液循环中的血小板和中性粒细胞相互作用并加速中性粒细胞到达损伤部位,血小板和中性粒细胞的相互作用促进了M a r e s i n 1的合成,血小板1 2-L O X将DHA转化为1 4 S-H p DHA和环氧化物中间体1 3 S,1 4 S-e p o x i d e-m a r e s i n,随后在中性粒细胞的环氧化物水解酶作用下转化为M a r e s i n 16(图1)。目前,核受体维甲酸相关孤儿受体(r e t i n o i c a c i d-r e l a t e d o r p h a n r e c e p t o r a l p h a,R O R)和富含亮氨酸重复序列的G蛋白耦联受体6(l e u c i n e-r i c h r e p e a t c o n t a i n i n g G p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r 6,L G R 6)被报道作为M a r e s i n 1的特异性受体7。M a r e s i n 1通过增加R O R 受体的表达和转录活性,促进肝巨噬细胞向M 2型极化(H y u n-H a n等.2 0 1 9);而当M a r e s i n 1作用于L G R 6受体时,通过与G s 蛋白耦合,刺激c AMP的表达,增加巨噬细胞的吞噬作用,同时抑制中性粒细胞的趋化(C h i a n g等.2 0 1 9)。另外有研究表明,M a r e s i n 1在多种疾病模型中,可通过与脂联素A 4受体(l i p o x i n A 4 r e c e p t o r,A L X R)结合抑制炎症和氧化应激反应,发挥保护性作用,使用A L X R的抑制剂可以阻断M a r e s i n 1的保护作用,提示A L X R可能是M a-r e s i n 1的另一个潜在的G蛋白耦联受体8。二、M a r e s i n 1与肺部炎症性疾病 (一)M a r e s i n 1与 脓 毒 症 诱 发 的 急 性 肺 损伤 脓毒症是一种由宿主对抗病原体入侵而引起的严重炎症反应,通常伴随着多器官衰竭,而肺是受损伤的首要靶器官,脓毒症引起的急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I)是发病率和死亡率极高的临床疾病。G u等8研究发现,在盲肠穿刺结扎(c e c a l l i g a-t i o n a n d p u n c t u r e,C L P)诱导的脓毒症小鼠中,M a-r e s i n 1通过激活A L X R/c AMP/R O S信号通路,抑制炎性因子释放,减轻肺组织损伤,提高了C L P小鼠的生存率。正常的免疫系统功能依赖辅助性T淋巴细胞亚群之间的平衡,其中由C D 4+T细胞分化而来的T h 1 7细胞分泌I L-1 7,诱导T N F-、I L-6、I L-1等促炎细胞因子的形成,而C D 4+T细胞分化的T r e g细胞分泌I L-1 0和T G F-起到抗炎的作用,感染导致的免疫系统紊乱是脓毒症所致的多器官功能障碍的主要原因,在C L P诱导的脓毒症A L I模型中,T h 1 7细胞增加而T r e g细胞减少,M a r e s i n 1通过抑制S T AT 3/R O R t激活S T AT 5/F o x p 3通路使T h 1 7/T r e g恢复平衡9。另外,M a r e s i n 1可抑制J AK 2/S T AT 3和MA P K/N F-B的磷酸化,减少炎性细胞因子的释放,抑制中性粒细胞的浸润从而改善A L I 1 0。脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)是一种组成革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的内毒素,L P S诱导的脓毒性A L I可改变肺部微血管的通透044生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 4图1 M a r e s i n 1的生物合成巨噬细胞中DHA在1 2-脂氧合酶和水解酶的作用下生成m a r e s i n 1;血小板和中性粒细胞相互作用且在1 2-脂氧合酶和可溶性环氧化水解酶的作用下促进m a r e s i n 1合成。DHA:二十二碳六烯酸;1 4 S-H p DHA:1 4 S-过氧化羟基-二十二碳六烯酸;1 3 S,1 4 S-e p o x i d e-m a r e s i n:1 3 S,1 4 S环氧化物中间体;1 2-L O X:1 2-脂氧合酶;H y d r o l a s e:水解酶;s o l u b l e e p o x i d e h y d r o l a s e:可溶性环氧化物水解酶性并且招募中 性粒细胞 和巨噬 细 胞 到 达 损 伤 部位1 1。G o n g等1 2首次发现,在L P S诱导的A L I小鼠模型中,M a r e s i n 1以剂量依赖方式发挥保护性作用。M a r e s i n 1可以显著抑制炎症因子T N F-、I L-1、I L-6以及趋化因子如K C、MC P-5、M I P-1、M I P-1 的表达,抑制中性粒细胞的粘附以及和血小板的相互作用1 2。M a r e s i n 1也可以促进中性粒细胞c a s p a s e-依赖的细胞凋亡,减轻组织损伤(G o n g等.2 0 1 5)。此外,紧密连接蛋白在肺泡-毛细血管屏障的形成过程中发挥了关键作用,可防止肺水肿的形成。紧密连接蛋白由不同的跨膜蛋白组成,包括c l a u d i n s、o c c l u d i n、z o n u l a o c c l u d e n s(Z O-1),其 中c l a u d i n s对维持上皮细胞的通透性非常重要,M a-r e s i n 1可以促进c l a u d i n-1和Z O-1的表达以维持上皮细 胞 的 通 透 性,减 轻L P S诱 导 的 肺 组 织 损伤1 3。在A L I急性渗出期,肺巨噬细胞呈现出M 1型极化,Q i a o等1 4研究表明,M a r e s i n 1通过激活P P A R-受体促进M 2型巨噬细胞的极化从而抑制A L I的发展。肺泡钠离子通道对肺泡内水的转运至关重要,其中位于肺泡上皮细胞基底外侧表面的钠泵(N a,K-AT P a s e)是维持细胞膜渗透压的关键,而L P S诱导的A L I伴随着严重的肺水肿,肺泡上皮屏障的破坏,导致肺泡内液体的大量聚集,此时肺泡清除率严重下降。M a r e s i n 1通过上调N a,K-AT P a s e的表达,增加酶活性进而增加肺泡清除率,从而减少肺水肿的程度和肺损伤1 5。综上所述,M a r e s i n 1有望成为治疗脓毒症诱发的A L I的一个潜在的治疗靶点(表1)。(二)M a r e s i n 1与创伤失血性休克诱发的急性肺损伤 创 伤 失 血 性 休 克(t r a u m a h e m o r r h a g i c s h o c k,TH S)是由于血流动力学不稳定出现血氧不足,导致细胞缺氧和器官损伤,是创伤患者死亡的主要原因。TH S引起的炎症反应是造成A L I的主要原因之一(L o f t u s等.2 0 1 7)。M a等1 6最新研究表明,在TH S诱导的急性肺损伤大鼠模型中,M a r e s-i n 1通过抑制T L R 4/p 3 8 MA P K/N F-B信号通路活化,减少NO产生从而减轻肺组织损伤(表1)。(三)M a r e s i n 1与缺血再灌注损伤导致的肺损伤 肺移植是终末期肺疾病主要的治疗手段,尽管目前肺移植的存活率得到极大提升,肺移植术后的缺血再灌注损伤仍是造成死亡的主要原因。肺缺血再灌注损伤通常伴随着非特异性肺泡损伤、肺水肿以及肺部血氧不足,研究表明R O S参与了缺血再灌注损伤,内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞产生的R O S激活N F-B信号通路,促进细胞因子的产生,并且通过脂质过氧化作用损伤D NA和蛋白质从而导致细胞死亡和肺损伤(R e n a t a 等.2 0 1 5)1 7。S u n等1 8研究结果表明,M a r e s i n 1通过激活N r f-2调144生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 4控的血红素加氧酶(h e m e o x y g e n a s e,HO-1)信号通路抑制氧化应激反应,减少R O S以及丙二醛(m a-l o n d i a l d e h y d e,MD A)的产生,保护肺缺血再灌注损伤(表1)。提示靶向M a r e s i n 1可能为肺缺血再灌注的治疗提供新策略。(四)M a r e s i n 1与肺纤维化 肺纤维化是一种由毒性、自身免疫性、药物诱发、感染或外伤所致的慢性肺泡损伤引起的肺实质疾病。当刺激物持续存在时可导致环境中促炎细胞因子、趋化因子、纤维化生成因子、血管生成因子、组织破坏性酶等增多,最后导致细胞外基质沉积和纤维化病变(W i l s o n等.2 0 0 9)。在肺纤维化的发展过程中,上皮-间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,EMT)发 挥 了重要的作用。W a n g等1 9研究表明在ML E-1 2细胞中,M a r e s i n 1通过抑制S m a d和P I-3 K/A k t信号通路,抑制T G F-1诱导的EMT。与细胞实验结果一致,在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中,M a-r e s i n 1显著抑制了肺泡灌洗液中的T G F-1含量和EMT表型,改善肺纤维化病变,提高了小鼠生存率(表1)。(五)M a r e s i n 1与哮喘 哮喘是一种呼吸道的慢性炎症疾病,在疾病发展过程中激活的免疫细胞和上皮细胞协同作用,导致呼吸道的高反应性、重塑和狭窄以及粘液的过度分泌(L a m b r e c h t等.2 0 1 5)。经典免疫学认为T h 1/T h 2失衡是哮喘甚至气道炎症发病的关键因素,其中T h 1细胞分泌I L-2和干扰素-(i n t e r f e r o n-,I F N-),发 挥 细 胞 免 疫 作 用。T h 2淋巴细胞的激活是哮喘发生发展的重要因素,释放细胞因子I L-4、I L-5和I L-1 3,刺激I g E的合成,增加炎性细胞的浸润。2型固有淋巴细胞(t y p e 2 i n n a t e l y m p h o i d c e l l s,I L C 2 s)与哮喘的发生发展密切相关,K r i s h n a m o o r t h y等2 0研究发现,M a r e s-i n 1可以显著增加T r e g细胞数 量,T r e g细胞 与I L C 2细胞相互作用抑制细胞因子的释放,在卵清蛋白诱导的过敏性哮喘小鼠模型中,M a r e s i n 1显著抑制了I B 的降解,进而抑制N F-B信号通路的激活,减少环氧合酶-2(c y c l o o x y g e n a s e,C O X-2)和细胞间黏附分子-1(i n t e r c e l l u l a r c e l l a d h e s i o n m o l e-c u l e-1,I C AM-1)的 表 达,抑 制 哮 喘 的 发 展2 1(表1)。综上所述,M a r e s i n 1有望成为治疗过敏性哮喘的新药物靶点。(六)M a r e s i n 1与 有机粉尘诱 导的呼吸道 炎症 长期暴露于有机粉尘环境的个人(比如农业或畜牧业)患呼吸系统疾病的概率显著增加,有机粉尘诱导的呼吸道炎症导致炎性因子的释放、中性粒细胞的浸润以及组织重塑,增加了患慢性阻塞性肺疾病和肺功能下降的风险2 2。其中在有机粉尘诱导的炎症反应中支气管上皮细胞起到关键作用,在养猪设施衍生的有机粉尘提取物(h o g c o n f i n e m e n t f a c i l i t y-d e r i v e d o r g a n i c d u s t e x t r a c t,HD E)诱导的支气管上皮细胞炎症反应中,M a r e s i n 1通过抑制蛋白激酶P K C 和P K C 的激活同时调节血清反应元件(t h e s e r u m r e s p o n s e e l e m e n t,S R E)抑制炎性细胞因子I L-6、I L-8、T N F-、C X C L 1的释放,从而改善有机粉尘诱导的呼吸道炎症反应2 3。在单次有机粉尘或重复有机粉尘刺激的支气管炎症动物模型中,M a r e s i n 1均降低了支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞的 数量,但是没 有改变巨噬 细胞的比例。M a r e s i n 1抑制支气管上皮细胞I C AM-1的表达,从而减少中性粒细胞的粘附,同时减少了促炎细胞因子的释放2 4(表1)。(七)M a r e s i n 1与肺癌 近年来,肺癌的发病率和死亡率逐年上升,已成为全世界癌症死亡的主要原因,肺癌的高发病率和高死亡率是当今社会面临的重大公共卫生问题,其中非小细胞肺癌(n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r,N S C L C)占肺癌的8 5%,目前的治疗及预后仍较差2 5。在N S C L C中-3多不饱和脂肪酸来源的DHA可抑制癌细胞的迁移以及活性,同时DHA可通过细胞色素P 4 5 0环加氧酶衍生的脂质介质环氧十二碳五烯酸(e p o x y d o c o s a p e n-t a e n o i c a c i d s,E D P s)抑制血管的生成和癌细胞的增殖、转移2 6。来源于DHA的R v D 1,作为S PM s家族 的 一 员,在N S C L C中 可 通 过m i R-1 3 8-5 p/F O X C 1信号通路抑制癌细胞的生长和转移2 7。然而炎症相关机制在上述脂质介质参与肺癌发生发展中的作用尚无明确报道。同样,M a r e s i n 1可能成为N S C L C的潜在治疗靶点,但目前尚缺乏直接的研究证据。(八)M a r e s i n 1与新型冠状病毒肺炎 新型冠状病毒(2 0 1 9 n o v e l c o r o n a v i r u s,2 0 1 9-n C o V)感染是近年来威胁人类生命健康的重大临床疾病之一,对我们的生命健康和生活方式都产生了重大的影响。感染者出现发烧、干咳、呼吸困难、头痛等典型肺炎症状,伴随着肺泡损伤导致的进行性呼吸衰竭甚至死亡。病毒通过血管紧张素转换酶I I受体进入细胞2 8,感染的细胞产生促炎细胞因子和免疫反应来抵抗病毒的入侵,当机体向血液中产生过多的细胞因子时则会发生细胞因子风暴,此时产生的细244生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 4胞 因 子 风 暴 是C OV I D-1 9(c o r o n a v i r u s d i s e a s e 2 0 1 9)致命的根源,最终导致急性呼吸窘迫综合征以及多器官的衰竭和死亡2 9。地塞米松是一种肾上腺皮质激素药物,主要用于抗炎、抗过敏、免疫抑制等,也是目前临床上用于治疗重症C OV I D-1 9的药物之一,地塞米松的治疗效果一方面由于和糖皮质激素受体结合易位到核内负调控核转录因子N F-B 或激活蛋白-1(a c t i v a t o r p r o t e i n-1,A P-1),从而抑制炎性细胞因子的表达;另一方面研究发现地塞米松诱导促炎症消退介质保护素D 1和保护素D X的表达3 0。M a r e s i n 1作为S PM家族的一员,具有强效的抗炎作用,抑制中性粒细胞的浸润,增强巨噬细胞的吞噬能力,以及清除感染损伤的碎片,并增强微生物清除能力4。有望成为治疗C OV I D-1 9的潜在药物靶点,但是M a r e s i n 1在C OV I D-1 9中的临床应用仍有待进一步阐明。表1 M a r e s i n 1对肺部炎症性疾病的保护作用及机制疾病类型动物模型发挥保护作用及机制参考文献脓毒症诱发的急性肺损伤盲肠穿刺结扎诱导的脓毒性急性肺损伤小鼠模型激活A L X/c AMP/RO S、抑制炎性因子8恢复T h 1 7/T r e g平衡9抑制中性粒细胞浸润1 0L P S诱导的脓毒性急性肺损伤小鼠模型抑制中性粒细胞和血小板相互作用1 2维持上皮细胞通透性1 3促进M 2型巨噬细胞极化1 4促进N a,K-AT P a s e的表达1 5创伤失血性休克诱发的急性肺损伤TH S诱导的急性肺损伤大鼠模型抑制T L R 4/p 3 8MA P K/N F-B信 号 通 路,减 少NO的产生1 6缺血再灌注损伤导致的肺损伤肺缺血再灌注小鼠模型减少RO S、MDA的产生1 8肺纤维化博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型抑制上皮间质转化1 9哮喘OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型增加T r e g细胞数,抑制N F-B信号通路2 0,2 1有机粉尘诱导的呼吸道炎症有机粉尘诱导的支气管炎症小鼠模型抑制P K C 和P K C、抑 制 炎性 细 胞 因子I L-6,I L-8,TN F-2 3抑制支气管上皮细胞I C AM-1的表达2 4L P S:脂多糖;TH S:创伤失血性休克;OVA:卵清蛋白;A L X:脂氧素A 4受体;c AMP:环磷酸腺苷;R O S:活性氧;T h 1 7:辅助性T细胞;T r e g:调节性T细胞;T L R 4:T o l l样受体4;p 3 8MA P K:p 3 8丝裂原活化蛋白激酶;N F-B:核转录因子-B;NO:一氧化氮;MDA:丙二醛;P K C:蛋白激酶C;P K C:蛋白激酶C;I L-6:白细胞介素-6;I L-8:白细胞介素-8;TN F-:肿瘤坏死因子;I C AM-1:细胞间黏附分子-1 三、结语与展望近年来通过对S PM s的研究表明,炎症消退是一个自主的程序性保护调节机制,炎症消退迟缓、炎症自限性破坏是过度炎症的根本原因。越来越多的研究表明,M a r e s i n 1作为S PM s家族的重要成员,在很多肺部炎症性疾病中可通过促进抗炎性因子的释放,抑制炎症因子的分泌,抑制中性粒细胞浸润,促进巨噬细胞向修复型转变等多种机制最终促进炎症消退,加速机体恢复生理状态。因此,靶向M a-r e s i n 1可能为临床上常见肺部炎症性疾病的治疗带来新方向,但其在特定疾病中发挥作用的下游受体及信号通路尚需进一步明确,其在临床研究中的应用价值也有待于进一步研究。参考文献1 W e i b e l E R.L u n g m o r p h o m e t r y:t h e l i n k b e t w e e n s t r u c-t u r e a n d f u n c t i o n.C e l l T i s s u e R e s,2 0 1 7,3 6 74 1 34 2 6.2 S e r h a n C N,C h i a n g N,D a l l i J.T h e r e s o l u t i o n c o d e o f a-c u t e i n f l a mm a t i o n:N o v e l p r o-r e s o l v i n g l i p i d m e d i a t o r s i n r e s o l u t i o n.S e m i n I mm u n o l,2 0 1 5,2 72 0 02 1 5.3 S e r h a n C N,C h i a n g N,D a l l i J,e t a l.L i p i d m e d i a t o r s i n t h e r e s o l u t i o n o f i n f l a mm a t i o n.C o l d S p r i n g H a r b P e r-s p e c t B i o l,2 0 1 4,7a 0 1 6 3 1 1.4 S a i t o-S a s a k i N,S a w a d a Y,N a k a m u r a M.M a r e s i n-1 a n d I n f l a mm a t o r y D i s e a s e.I n t J M o l S c i,2 0 2 2,2 31 3 6 7.5 S e r h a n C N,Y a n g R,M a r t i n o d K,e t a l.M a r e s i n s:n o v e l m a c r o p h a g e m e d i a t o r s w i t h p o t e n t a n t i i n f l a mm a t o r y a n d p r o r e s o l v i n g a c t i o n s.J E x p M e d,2 0 0 9,2 0 61 52 3.6 A b d u l n o u r R E,D a l l i J,C o l b y J K,e t a l.M a r e s i n 1 b i o-s y n t h e s i s d u r i n g p l a t e l e t-n e u t r o p h i l i n t e r a c t i o n s i s o r g a n-p r o t e c t i v e.P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2 0 1 4,1 1 11 6 5 2 61 6 5 3 1.344生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 3 94 4 47 I m D S.M a r e s i n-1 r e s o l u t i o n w i t h R O R a n d L G R 6.P r o g L i p i d R e s,2 0 2 0,7 81 0 1 0 3 4.8 G u J,L u o L,W a n g Q,e t a l.M a r e s i n 1 a t t e n u a t e s m i t o-c h o n d r i a l d y s f u n c t i o n t h r o u g h t h e A L X/c AMP/R O S p a t h w a y i n t h e c e c a l l i g a t i o n a n d p u n c t u r e m o u s e m o d e l a n d s e p s i s p a t i e n t s.L a b I n v e s t,2 0 1 8,9 87 1 57 3 3.9 X i a H,W a n g F,W a n g M,e t a l.M a r e s i n 1 a m e l i o r a t e s a c u t e l u n g i n j u r y i