自噬在细胞发生铁死亡中的作用机制.pdf

:./.综述与讲座自噬在细胞发生铁死亡中的作用机制马春玉 牛萍 刘立明 王新娜 于子乔 王旭 关惠芳 赵德喜项目来 源:国 家 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目 资 助 课 题(编 号:)吉 林 省 卫 生 健 康 科 技 能 力 提 升 计 划 项 目(编 号:)吉林省科技发展计划项目(编号:)作者单位:长春市长春中医药大学(马春玉、刘立明、于子乔、王旭、关惠芳)长春中医药大学附属医院(牛萍、王新娜、赵德喜)通讯作者:赵德喜:.【摘要】铁死亡是一种新发现的细胞死亡类型它由细胞内磷脂过氧化引发并在形态学、生物学和遗传学上都不同于其他类型的细胞死亡 铁死亡被归类为调节性坏死比细胞凋亡更具有免疫原性 目前已有证据表明自噬在铁死亡过程中起到重要作用并在治疗癌症等免疫性疾病方面取得了很大的进展 本文将对自噬在细胞铁死亡发生中作用机制的研究进展作一简要综述为更好地了解自噬对铁死亡的调节作用及相关疾病治疗药物和抗耐药性药物的开发提供新策略【关键词】铁死亡自噬机制研究进展【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】().【】.【】细胞死亡一般被分为意外细胞死亡和调节性细胞死亡 意外细胞死亡被认为是一个不受控制的被动过程而调节性细胞死亡可以通过一系列的分子机制和信号通路来介导现有研究最充分的调节性细胞死亡形式是细胞凋亡 而非凋亡细胞的死亡最近引起了广泛的关注 其中参与许多疾病例如神经退行性疾病()、缺血/再灌注损伤、感染性疾病和癌症等发生发展的铁死亡是最近研究的热点 不同类型的调节性细胞死亡具有不同的下游执行机制和分子途径 铁死亡的发生依赖于铁离子它是脂质活性氧异常累积引发的细胞死亡类型以铁催化和脂质过氧化为主要反应 自噬是真核生物中高度保守的生物代谢过程 研究表明铁死亡的发生需要自噬的参与 某些调控自噬的调节因子(如、)以及选择性自噬(如铁蛋白自噬、脂噬、生物钟自噬)在铁死亡过程中扮演了重要角色 如何通过调整自噬活性以影响疾病发生时相应细胞铁死亡发生是当前医学领域研究的前沿合理通过自噬调节铁死亡的发生对疾病治疗具有重要意义将为相关疾病治疗药物及抗耐药性药物的开发提供新策略 铁死亡.铁死亡概述与凋亡、坏死等细胞死亡形式不同铁死亡在形态学和生化特征上具有独特性 形态学上铁死亡主要表现为线粒体体积减小、膜皱缩、线粒体嵴减少或消失、外膜破碎以及线粒体膜电位、自噬小体的增加 且 线 粒 体 介 导 的 活 性 氧()产生是脂质过氧化和铁死亡所必需的发生在一个细胞内的铁死亡也可以快速地扩散到邻近的细胞 生物化学上铁死亡的特征主要表现为铁离子依赖的脂质活性氧异常累积、谷胱甘肽()含量下降铁代谢、脂质过氧化和 途径能够调控铁死亡的发生发展 而针对以上机制的相关通路进行调控也可以影响铁死亡的发生.铁死亡的调控机制.铁代谢调控途径:铁是一种氧化还原活性金属参与自由基的形成和脂质过氧化 铁是维持几乎河北医药 年 月 第 卷 第 期 所有生物体健康的基本元素 虽然游离铁具有高度的反应毒性但铁是许多蛋白质维持正常功能所必需的如调节呼吸、氧的运输和 合成 在哺乳动物中铁的摄取、运输、利用和储存是由各种蛋白质紧密协调的以维持体内稳态 因此铁的紊乱包括铁缺乏和铁超载可以破坏正常的细胞功能 铁死亡是一种依赖 于 的 细 胞 死 亡 形 式 铁 可 以 通 过 芬 顿()反应直接产生过量的 从而增加氧化损伤 经典的铁死亡激活剂 或 ()可通过增加细胞内铁的积累激活特定的下游效应物抑制抗氧化系统导致铁死亡的发生 因此铁代谢对于铁死亡的发生发展具有重要意义 细胞内铁稳态包括铁的输入、储存、利用和输出均由铁代谢相关基因进行调节主要包括转铁蛋白()、转铁蛋白受体()、热 休 克 蛋 白 家 族 成 员()等.脂质过氧化调控途径:铁死亡是由富含多聚不饱和脂肪酸()的磷脂()膜通过铁依赖机制过度过氧化导致 铁死亡的激活需要酯酰辅酶 合成酶长链家族 成 员 ()和 溶 血 卵 磷 脂 酰 基 转 移 酶()在铁死亡过程中 将辅酶 连接到 在这一过程中 用来酯化溶血磷脂 一旦这些 进入细胞膜就会发生过氧化并引发铁死亡 脂质过氧化主要影响细胞膜中的不饱和脂肪酸这是一种由自由基驱动的反应 脂质过氧化的产物如脂质氢过氧化物在铁死亡期间增加 研究发现铁死亡信号转导依赖于 脂质过氧化 磷脂酰乙醇胺结合蛋白 ()可以通过阻碍 的脂质过氧化、铁死亡抑制剂 和 抑制 的自氧化阻止铁死亡的发生 此外脂质过氧化是由脂氧合酶()介导的后续的研究可以从 在铁死亡中的作用入手通过抑制或敲除 调控铁死亡的发生 许多病理情况的发生与氧化还原稳态失衡有关核因子 相关因子()是细胞抗氧化反应的关键调节因子控制着抗氧化和氧化应激基因的表达 这说明了抗氧化防御系统在防止与活性物质积累相关的致病作用方面的重要作用 脂质过氧化物的积累在驱动多种疾病状态的发病机制中具有重要作用 信号通路在介导脂质过氧化和铁死亡中有重要作用目前关于建立调控脂质过氧化途径的 靶基因以及脂质过氧化铁死亡轴在疾病中的相关性成为研究热点.调控途径:含量下降是生化学上铁死亡的特征之一 是谷胱甘肽过氧化物酶()的关键辅助因子 信号通路是经典的铁死亡调控途径 在分子水平上半胱氨酸利用率、的生物合成和 的正常功能是调控铁死亡的核心因素而 抑制/不稳定会最终导致铁死亡 铁死亡的主要原因是在催化活性铁的存在下产生特定的磷脂氢过氧化物这被 /轴内源性抵消 这个轴最上游的组成部分是对胱氨酸高度特异性摄取的胱氨酸谷氨酸反转运体()一旦被 吸收胱氨酸被 和/或硫氧还蛋白还原酶 还原为半胱氨酸而这些还原酶又被用于 的生物合成 由于半胱氨酸是 生物合成中的底物而 是哺乳动物细胞中的抗氧化剂阻碍细胞内半胱氨酸和 水平的条件直接影响 的活性从而导致铁死亡 自噬 自噬的原始定义是将细胞代谢废物运送到溶酶体进行降解它是在各种细胞应激条件下诱导的高度保守的分解代谢过程可在能量或营养短缺的情况下防止细胞损伤并促进存活并对各种细胞毒性损伤作出反应 因此自噬具有细胞保护功能需要严格调节才能正确响应细胞所经历的不同刺激从而适应不断变化的环境 很明显在包括癌症和神经变性在内的各类疾病发生时调节自噬作为一种治疗方法具有相当大的潜力 根据细胞内底物转运到溶酶体腔的方式不同可将自噬分为 种类型:巨自噬()、小自噬()和分子伴侣介导的自噬()在高等真核生物中许多“自噬相关基因”()的功能多样以促进细胞底物进入溶酶体并协调各种细胞信号通路在细胞内的传导 自噬的溶酶体降解途径在细胞、组织和生物体内稳态中起着重要作用包括适应代谢应激、清除代谢废物(如蛋白质聚集物、受损的细胞器、细胞内病原体)分化和发育过程中的更新以及防止基因组损伤 其依赖多种 的调控不同 蛋白合成不同蛋白体系参与河北医药 年 月 第 卷 第 期 自噬过程 自噬的诱导导致 被集中到一个特定的亚细胞位置称为吞噬体组装位点()以及隔离膜的成核形成一个杯状结构称为吞噬体 弯曲的隔离膜逐渐延伸导致吞噬体膨胀成部分细胞质周围的球体 隔离膜最终密封成一个双膜的囊泡称为自噬小体从而捕获被吞噬的胞质物质作为自噬物质 大多数 清除并沿微管传递到溶酶体后自噬小体的外膜与溶酶体膜融合形成自噬溶酶体 这种融合导致单膜自噬体释放到溶酶体腔内随后自噬体及其物质被自噬体降解 自噬具有选择性这一过程被称为选择性自噬在保护大多数哺乳动物疾病方面其可能比营养应激期间的一种稳态机制“整体自噬”更为重要 自噬可选择性地降解易聚集的错误折叠蛋白如参与某些神经退行性疾病、骨骼肌和心肌疾病以及肝脏疾病的发病机制的蛋白 此外它还能降解可以连接底物与自噬小体以及特定的炎症和免疫系统蛋白的分子 生理性的自噬是细胞的自我保护机制保护细胞免受应激损伤维持细胞稳态 过度自噬反而会引发细胞损伤导致自噬性死亡 控制自噬的基因突变与人类疾病特别是神经退行性疾病、炎性疾病和癌症之间存在着明确的病因联系自噬调节作为治疗疾病的潜在靶点已经在多种疾病上进行了广泛的研究 自噬在铁死亡中的作用.自噬相关调节因子调控铁死亡.:是自噬的关键调节因子可作为 抑制剂参与细胞铁死亡调控 最近的研究将铁死亡定义为一种自噬依赖的细胞死亡的低表达与铁死亡的敏感性增加有关 同样的 的 活 性 对 铁 死 亡 的 发 生 有 重 要 作 用 等小化合物结合 的同时能阻止胱氨酸的细胞内流入 这一过程进一步阻碍了 的合成并增加了对铁死亡的敏感性 这提示 通过调节自噬活性调控细胞铁死亡.:是细胞保护通路中抗氧化应激反应的核心蛋白 等的一项关于肝癌的研究结果表明 是一种关键的抗铁死亡转录因子可通过 通路抑制索拉菲尼和 诱导的细胞铁死亡 是铁死亡的调节剂它的抑制可以使抗治疗的癌细胞对铁死亡产生敏感性 然而一些癌细胞会发展出防止铁死亡的机制 在 等的研究中证实了头颈癌中 抑制抵抗铁死亡的分子机制结果表明 或 处理上调了细胞中 和 的表达使 失活 通路的激活有助于头颈癌细胞对 抑制的抵抗性并且该通路的抑制逆转了头颈癌对铁死亡的抵抗性 以上研究结果均提示 作为自噬重要的调控因子通过调控 表达即调节自噬水平以调控细胞铁死亡这为自噬调控铁死亡提供了直接证据.:信号转导和转录激活因子()在自噬的执行中起到维持溶酶体功能的作用可以通过抑制蛋白激酶()活性抑制自噬 等在探讨 对乳腺癌进展的影响及其潜在机制时发现 通过/轴影响乳腺癌的恶性进展并调控了铁死亡 此研究在证实了 调控细胞铁死亡的同时也为 治疗乳腺癌的机制提供了依据和治疗的潜在靶点 等在探讨顺铂是否可以通过促进铁死亡以减弱癌细胞耐药性时发现/和/细胞中、和 蛋白水平的降低会导致铁死亡和对顺铂的敏感性增加 这表明顺铂耐药的骨肉瘤细胞在暴露于低剂量顺铂后会抑制铁死亡铁死亡激动剂和 抑制剂会重新激活细胞中的铁死亡从而增加对顺铂的敏感性.:在自噬和铁死亡中都起着重要的调节作用 其可通过抑制、转录激活 基因、促进 表达等方式诱导自噬 等在证明细胞溶质 作为肿瘤抑制因子在癌症中发挥作用时发现低 表达与携带野生型 的乳腺癌和肺癌患者的低生存率显著相关即 可以通 调节剂来抑制癌症的进展 此外脂噬介导的脂质液滴降解促进铁死亡中的脂质过氧化但这一过程可通过敲除 和自噬相关基因()来逆转 等报道了通过自噬降解纤维细胞和癌细胞中的铁蛋白对铁死亡的贡献 敲除或敲除控制自噬的关键基因通过降低细胞内亚铁水平来限制其诱导的铁死亡.铁死亡通过免疫原性影响自噬 以抗肿瘤免疫为例 研究表明铁死亡与癌症的发生相关 控制铁死亡的方法可以有效地抑制肿瘤的发展甚至在一些化疗耐药的肿瘤中也可发挥相似的作用 肿瘤抑制因子 与其对铁死亡的敏感性密切相关在 完整的小鼠中 结合 启动子区域并抑制其转录这对诱导铁死亡至关重要 然而 内乙酰化位点发生多个突变的小鼠(、和)显示出 依赖的铁死亡的显著缺失 基于不同肿瘤中广泛存在自噬调节因子 河北医药 年 月 第 卷 第 期 的突变推测铁死亡是抗肿瘤的内在机制 发生铁死亡的癌细胞以自噬依赖的方式释放 作为一种重要的 是癌细胞免疫原性所需的关键蛋白 细胞在体内诱导肿瘤细胞发生铁死亡 免疫治疗激活的 细胞下调 的表达这是诱导铁死亡所需的关键分子 细胞来源的 增加了信号转换器和转录激活因子()与 转录起始位点的结合进而抑制其转录 肿瘤细胞中 的缺失可以消除 介导的 的下调并逆转 诱导的脂质过氧化和细胞死亡 此外根据越来越多的证据表明肿瘤内前列腺素()的产生与增加有助于肿瘤逃避免疫监视肿瘤细胞中铁死亡的诱导与 的表达增加和 的释放有关 因此 的产生可能是诱导铁死亡强大免疫反应的内在障碍 展望 由于自噬及铁死亡会对肿瘤等疾病发展产生复杂影响故笔者发现深入探讨自噬在细胞铁死亡过程中所扮演的角色及其相关的基础和临床机制是研究的热点 如何通过调整自噬活性调控肿瘤细胞铁死亡发生是当前肿瘤研究的前沿 再如脑出血后血红蛋白的释放及局部压迫导致脑组织代谢紊乱激活脑组织氧化应激反应诱导铁死亡 而铁死亡依赖于自噬自噬通过铁离子储存蛋白随着铁水平的升高和脂质活性氧的积累自噬流量的抑制和自噬小体的聚集可能会诱导自噬依赖性铁死亡表明这一过程在神经系统疾病中的重要作用 铁死亡与脑出血后脑损伤息息相关 故关于诱导促进或预防阻滞铁死亡药物的研究逐渐成为该领域的热点 我国中药资源丰富发掘中药单体及复方的活性成分对铁死亡的调节作用具有重大价值 最近 年脑出血、偏头痛等神经系统疾病的研究得到国家重视在病机学上的认识有了很大进展 铁死亡是脑出血神经元损伤和修复的重要环节抑制铁死亡能明显增加神经细胞的数量及功能、改善神经功能损伤是治疗脑出血后继发性神经细胞损伤的重要方向 因此明确脑出血后小胶质细胞自噬与铁死亡的关联机制将为脑出血的治疗产生新突破 但目前已有报道的对铁死亡具有调节作用的中药及其活性成分较少有待于进一步发掘参考文献 .():.():.:?.():.:.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:.():.():.:.():.:.(下转 页)河北医药 年 月 第 卷 第 期 .():.:.():.()():.():.():.():.():.:.()():.:.():.:.():.():.:.:.():./.()():.():.:.:./.:./.():.:.:.():.():.:.():.:.():.(收稿日期:)(上接 页)./.():./.()():./.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.(收稿日期:)河北医药 年 月 第 卷 第 期