幽门螺杆菌dupA基因在胃十二指肠疾病中的研究进展.pdf

现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 专家笔谈幽门螺杆菌 基因在胃十二指肠疾病中的研究进展韩梦宇，许慧梅，李沐阳，苟铃珠，张德奎，杜宏伟【摘要】幽门螺杆菌感染是一个主要的全球公共卫生问题，在发展中国家更为普遍。最近的一项系统回顾显示，全球幽门螺杆菌感染率约为 ，约有 亿人为幽门螺杆菌阳性。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎和消化性溃疡的主要病因，同时也是胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的危险因素，幽门螺杆菌具有遗传多样性，不同菌株引起的临床症状存在差异，其与宿主的遗传易感性和生存环境有关，主要与细菌毒力因子有关。目前关于幽门螺杆菌 基因的研究取得了一定的进展，本文就幽门螺杆菌 基因相关研究的最新进展作一综述。【关键词】幽门螺杆菌；胃十二指肠疾病；中图分类号：文献标志码：作者 单 位：兰州大学第 二 医院 消 化内 科；兰州市第二人民医院消化内科通信作者：张德奎，：；杜宏伟（共同通讯），：基金项目：甘肃省自然科学基金（）；甘肃省重点研 发 计 划（）；甘 肃 省 重 点 人 才 项 目（）；兰州市科技计划项目（）幽门螺杆菌（，）是一种革兰氏阴性、螺旋形、微需氧、有鞭毛的细菌，年，国际癌症研究机构将幽门螺杆菌归类为第 类致癌病原体。目前已证实它与慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡和胃肿瘤（如胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）等消化系统疾病有关 ，同时其与胃外病变有关，例如妊娠剧吐、缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、酒渣鼻和缺铁性贫血、非酒精性脂肪性肝病和开角型青光眼 。据统计，世界上约有一半的人口感染有幽门螺杆菌 ，然而，感染流行率在人群中因种族、民族和地理位置而不同。在一些国家，随着生活水平的提高，幽门螺杆菌感染率一直在下降，而在大多数发展中国家，幽门螺杆菌感染率仍然很高，但幽门螺杆菌全球感染率逐渐下降。幽门螺旋杆菌感染的流行率在发展中国家估计为 ，在发达国家约为 。最近，一项系统评价和荟萃分析表明中国大陆的幽门螺杆菌感染率为 。口腔传播是该细菌的主要传播途径，粪口传播的几率较小 。在大多数情况下，感染者可以没有症状 。幽门螺杆菌相关疾病的发生发展取决于其毒力因子。迄今为止，已经在幽门螺杆菌的基因组中鉴定出几种编码基因的毒力因子，例如 ，和 。目前，关于幽门螺杆菌的毒力因子得到广泛研究。幽门螺杆菌毒力因子的存在在确定疾病风险时至关重要。研究表明，幽门杆菌感染后可能存在一个从急慢性炎症、慢性萎缩性胃炎（，）、肠上皮化生（，）、异型增生、上皮内瘤变到胃癌（，）的典型过程 。根除幽门螺杆菌感染可减少胃癌的发生。然而，由于抗生素耐药性、根除方案依从性差、给药剂量和治疗持续时间等因素，幽门螺杆菌感染治疗的根除率急剧下降。其中，抗生素耐药性在幽门螺杆菌治疗失败中起最重要作用 。年，等人在菌株 中发现了两个 同源物（和 ）并且证明该基因经常在从十二指肠溃疡患者分离的幽门螺杆菌中表达，该基因被命名为 。据报道，基因位于幽门螺杆菌可塑性区域（幽门螺杆菌基因组中 含量异常的区域），幽门螺杆菌 基因编码 蛋白，研究表明，幽门螺杆菌 （）基因编码的 蛋白参与脲酶分泌的调节，使得携带 基因的幽门螺杆菌菌株具有较高的耐酸性，与十二指肠溃疡的发生发展密切相关，蛋白通过线粒体通路诱导肿瘤细胞凋亡，因此，与降低胃癌的发病率密切相关 。然而，在不同地理区域进行的研究表明，幽门螺杆菌 的患病率及其与临床结果的关系方面存在差异。亚洲 东亚 中国一项纳入 名幽门螺杆菌相关胃十二指肠疾病患者的研究表明，在中国，幽门螺杆菌 基因在十二指肠溃疡中的患病率最高，且与胃溃和胃癌呈负相关 。而后中国台湾的一项研究表明，台湾女性幽门螺杆菌感染后十二指肠溃疡的易感性与幽门螺杆菌 状态无关 。据报道，中国山东地区感染具有 长型（）的幽门螺杆菌可能是该地区人群胃癌高发的原因之一 。同样，中国东北的一项研究表明发现 阳性的幽门螺杆菌（包括完全 簇和不完全 簇）的胃粘膜炎性细胞浸润程度明显现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 高于 阴性株，具有完全 簇的幽门螺杆菌毒力高于其它具有不完全 簇或 阴性的毒力 。近期的一项研究表明 阳性的幽门螺杆菌菌株在山东和广西消化性溃疡病（，）患者中较非溃疡性消化不良患者多见，而在湖南、青海、黑龙江的患者中没有发现这种差异 。而去年在北京的一项研究报道了幽门螺杆菌 的存在与萎缩性胃炎（，）的风险呈负相关 。由上所述，我国不同地区幽门螺杆菌基因型存在明显的地理差异，基因的存在可作为胃十二指肠疾病发生的标志。日本早期的一项研究表明幽门螺杆菌 基因与日本人群的临床结果无关 。的一项佐证了这个观点，而且首次表明，幽门螺杆菌 的存在会影响初次根除失败，阳性状态可能是根除失败的独立危险因素 。而另一项研究报道了不同的结论，即幽门螺杆菌 基因与胃癌的发生呈负相关。在日本冲绳的研究表明完整长型 的存在与胃溃疡和胃癌显著相关，同时证明完整的长型 可能是日本冲绳严重后果的真正毒力标志物 。其他韩国的研究表明幽门螺杆菌 基因型的存在使得良性胃溃疡与十二指肠溃疡的发生风险增加 。西亚伊朗最初的研究表明，幽门螺杆菌 基因的存在与该人群中的任何疾病类型无关 。同年伊朗与伊拉克的一项对比研究在伊朗人群中得出了同样的结论，而在伊拉克人群中幽门螺杆菌 基因的存在与消化性溃疡有关 。而后伊朗的一系列研究表明幽门螺杆菌 基因的存在与不同的临床结果具有相关性 。年的一项研究表明感染缺乏 的幽门螺杆菌与胃溃疡和胃癌发展的风险增加有关。原因可能是 阳性菌株可导致菌株耐酸性增加，具有较高的耐酸性 阳性菌株更易适应高胃酸输出的胃 。同时伊朗西部的研究报道了幽门螺杆菌 基因与胃癌呈负相关，幽门螺杆菌 基因的存在可以作为严重疾病发病的标志 。同年的研究表明 基因的存在与十二指肠溃疡疾病风险增加相关 ，后续的研究表明携带 的幽门螺杆菌 可能与十二指肠溃疡的风险增加有关 。但 等人的研究未发现两者的关联 。近期的研究专注于研究幽门螺杆菌抗生素耐药与幽门螺杆菌 基因的关系。在伊朗，甲硝唑耐药与幽门螺杆菌 基因存在显著相关 。而伊拉克的研究表明幽门螺杆菌 与消化性溃疡及胃黏膜白介素 的分泌无相关性，但 与伊拉克患者 克拉霉素耐药突变有关。土耳其的研究未发现 与十二指肠溃疡之间有显著关联 ，近期的报道幽门螺杆菌 与耐药性或易感性之间没有显着关联 。因此，幽门螺杆菌 在西亚人群可能与幽门螺杆菌耐药相关，但与胃十二指肠疾病的相关性仍需进一步的临床研究。南亚 年在北印度人群中的一项研究表明幽门螺杆菌 基因与该人群中的十二指肠溃疡显着相关 。同样，在印度东南部人群中的一项研究表明，从十二指肠溃疡患者中分离出的菌株中 的患病率显着高于从非溃疡性消化不良患者中分离出的菌株 。通过对 、和 菌株的全基因组序列分析，发现完整的 有两种基因型：的短型和 的长型，长型在 区增加了 的长度，同时报道了完整的 与十二指肠溃疡的相关性高于非溃疡性消化不良，但 簇在印度的疾病表现中没有作用 。最近的一项研究表明幽门螺杆菌 毒力基因与北印度患者粘膜中性粒细胞活性和幽门螺杆菌菌株的浸润深度有关 。而巴基斯坦的一项研究表明幽门螺杆菌 在胃炎、消化性溃疡及胃癌患者中多见，然而，这些差异都没有统计学意义 。幽门螺杆菌 基因可以被认为是印度人群中十二指肠溃疡的新型毒力标记，但南亚地区其他国家暂时没有报道发现两者的相关性。东南亚马来西亚的研究表明幽门螺杆菌 与临床结果之间没有关联，但在国家和民族之间存在菌株差异 。印度尼西亚幽门螺杆菌流行率低且幽门螺杆菌 阴性，这可能是印度尼西亚胃癌发病率低的原因 。而越南的研究表明 在该人群的患病率较低，但 对胃十二指肠疾病的发病有影响 。南美洲 年巴西贝洛奥里藏特的一项研究评估了来自巴西儿童与成人患者与 感染相关疾病的关系，发现儿童菌株中 的含量（）显着高于成人菌株（），在巴西成人和儿童中都很常见，并且与幽门螺杆菌相关胃十二指肠疾病无关 。同时，巴西圣保罗的一项研究同样证明 基因与幽门螺杆菌相关的胃十二指肠疾病无关 。后续的研究专注于幽门螺杆菌 的基因多态性，研究者发现 基因的 末端插入了腺嘌呤，没有了终止密码子，使开放阅读框延长到 ，并将这种扩展形式命名为 ，巴西 阳性幽门螺杆菌菌株的基因型为 ，并且感染该基因型的幽门螺杆菌与较低的胃癌风险、较高的十二指肠溃疡风险有关 。而最近的一项研究表明，对女性来说，阳性的幽门螺杆菌感染使得患胃炎的几率增加了两倍 。智利的研究表明幽门螺杆菌 基因与非严重临床结局显著相关，同时，基因对 诱导的严重胃部病变具有保护作用，可将疾病的预后推迟约 年 。其他欧洲比利时的研究发现，幽门螺杆菌 与十二指肠溃疡之间没有显著关联 。瑞士的研究表明幽门螺杆菌 与胃炎的严重程度和幽门螺杆菌丰度没有相关性 。在非洲人群中，年的一项多人群的研究中发现，南非人群中幽门螺杆菌 的存在与十二指肠溃疡没有相关性 。而后的研究表明在南非，幽门螺杆菌 是常见的（），但它作为疾病标志物的证据并不明显 。在北美 现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 人群中，最初的研究表明幽门螺杆菌 的存在与十二指肠溃疡没有相关性 。而后续有研究表明幽门螺杆菌 与哥斯达黎加消化不良患者中十二指肠溃疡的发病风险呈负相关 。总结幽门螺杆菌在消化系统疾病的发生发展中起重要作用，根据不同的研究，在不同地理区域的幽门螺杆菌毒力基因中有着高水平的遗传多样性，这可能与幽门螺杆菌导致疾病发生发展的机制之一 。然而，在幽门螺杆菌所致胃十二指肠疾病这一致病途径中起作用的主要毒力决定因子至今仍未完全界定 。从 年至今，各个国家的研究者对于幽门螺杆菌 基因与临床结果的相关性做了一系列研究（见图），其研究结果并不一致，这些研究结果的差异可能与样本量的大小，引物的不同，是否采用扩增子测序或全基因组测序及其与幽门螺杆菌 的患病率的不同有关（见表），如东亚地区 阳性率偏低，而巴西地区的 阳性率偏高。因此，幽门螺杆菌 基因与临床疾病转归之间的确切关系仍然需要在基因不同的人群做进一步的研究，该毒力基因导致临床疾病发生发展的具体分子生物学机制仍需要进行深入的研究。幽门螺杆菌对人类的致病性受到多种致病因子和宿主相互作用的影响，在众多的毒力因子中，及其编码的蛋白质 只起一部分作用 。我们需要探究世界不同地区不同种族宿主与幽门螺杆菌基因组地域差异之间的关系，以便明确各地区各种族特定的幽门螺杆菌基因型来预测临床疾病的转归。图 表 幽门螺杆菌 基因相关临床研究一览表（部分）国家样本量 患病率（）引物技术方法结论中国 （）、在中国 个城市，幽门螺杆菌 基因在十二指肠溃疡中患病率最高，与胃溃疡和胃癌呈负相关。（）、本研究 在中国台湾，幽门螺杆菌 基因与胃十二指肠疾病没有相关性。（）、本研究 、部分测序 东亚型、完整的 基因型、强毒 基因型和完整的 基因型可能是中国山东胃癌高发的原因。（）、（）、部分测序、幽门螺杆菌中完整的 簇与胃粘膜炎性细胞浸润和 分泌有关，具有完整 簇的幽门螺杆菌菌株比其他菌株更具毒性。（）本研究 、部分测序我国不同地区幽门螺杆菌基因型具有显著的地理多样性，幽门螺杆菌 基因的存在可作为胃十二指肠疾病发生发展的标志。（）本研究 、部分测序幽门螺杆菌 的存在与慢性萎缩性胃炎的风险呈负相关。日本 （）、本研究 、部分测序幽门螺杆菌 不是日本人群中幽门螺杆菌的致病因子。（）本研究 、部分测序幽门螺杆菌中完整的长型 是日本冲绳地区严重后果的真正毒力指标。伊朗 （）、本研究 、部分测序幽门螺杆菌 的存在与十二指肠溃疡的发生发展无关。（）、幽门螺杆菌 基因的存在与胃癌呈负相关。印度 （）、部分测序幽门螺杆菌 基因的存在与十二指肠溃疡呈正相关。巴西 ，（）、本研究 、部分测序在幽门螺杆菌感染的巴西成人和儿童中，非常常见，但与幽门螺杆菌相关疾病无关。全基因组测序巴西 阳性幽门螺杆菌的基因型为 。（）本研究 、部分测序在女性中，感染 阳性的幽门螺旋杆菌会增加患胃炎的风险。现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 世界不同地区幽门螺杆菌基因组具有高度多样性和异质性，这是幽门螺杆菌与宿主、环境长期作用的结果 。目前对幽门螺杆菌某些毒力基因（如 、）的致病机制已有较系统全面的研究和阐述 但对毒力基因 的机制研究还处于初级阶段。中国部分省份 的分布特点和与临床疾病转归的关系仍缺如 且中国是一个多民族国家，各个民族之间幽门螺杆菌基因组存在差异，同时该毒力基因如何引发疾病的分子机制扔不明确，目前对于幽门螺杆菌 与幽门螺杆菌根除治疗中抗生素耐药的关系研究正如火如荼地进行。我们需要做进一步的调查研究来解决这些问题 以更全面深刻地认识幽门螺杆菌 的致病性，阐明幽门螺杆菌对人类胃十二指肠疾病的致病机制。为胃十二指肠疾病提供确切依据和新途径。参考文献 ，：（）：，薛婷婷幽门螺杆菌 、基因在遵义地区的分布及其与胃十二指肠疾病的关系 遵义医学院，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：王明义胃十二指肠疾病高发区幽门螺杆菌毒力分析及 （）基因功能研究 江苏大学，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，现代消化及介入诊疗 年 第 卷 第 期 牞 牞 （），：，（），（）：，：，（），：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，：？，（）：，（），（）：，：，（），（），（）：，（）：，（，），（）：，：，：，（）：，：，（）：王可幽门螺杆菌 、及外膜蛋白 、多态性与疾病的关系 南昌大学，（收稿日期：）（本文编辑：陈冰櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒）（上接第 页），（），：，（）：，（），（）：（收稿日期：）（本文编辑：陈冰）