中药治疗肾性蛋白尿机制的研究进展.pdf

D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.2 0 9 6-6 1 1 3.2 0 2 3.0 2.0 2 2引用格式:何 爽,王喜红,陈梦琳,等.中药治疗肾性蛋白尿机制的研究进展J.巴楚医学,2 0 2 3,6(2):1 0 1-1 0 4.基金项目:国家自然科学基金项目(N o:8 1 5 0 3 3 9 3)作者简介:何 爽,女,硕士在读,研究方向为中医药防治肾病。E-m a i l:9 6 4 5 4 7 7 7 4q q.c o m通信作者:唐 阁,女,博士,副主任医师,研究方向为中医药防治肾病。E-m a i l:t a n g e t j u t c m.e d u.c n中药治疗肾性蛋白尿机制的研究进展何 爽1 王喜红2 陈梦琳1 张兴华1 唐 阁1(1.天津中医药大学 第一附属医院 肾病科&国家中医针灸临床医学研究中心,天津 3 0 0 1 9 3;2.阿里地区人民医院 内科,西藏自治区 阿里地区 8 5 9 0 0 0)摘要:蛋白尿是多种肾脏疾病的主要症状,是加剧肾功能损伤的危险因素。降低尿蛋白水平对延缓肾脏疾病进展意义重大。传统中药在治疗蛋白尿方面具有较大潜力,兼具价格低廉及副作用小等优势,诸多研究已经证实传统中药可有效降低尿蛋白水平。针对蛋白尿的发病机制选择适合的中药可提高临床疗效。本文将以蛋白尿的发病机制为主线,综述近年来中药治疗蛋白尿的相关研究,以期为临床治疗提供参考。关键词:中药;蛋白尿;肾小球滤过屏障;肾小管功能中图分类号:R 6 9 6 文献标志码:A 文章编号:2 0 9 6-6 1 1 3(2 0 2 3)0 2-0 1 0 1-0 4R e s e a r c h P r o g r e s s i n t h e M e c h a n i s m o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e i n t h e T r e a t m e n t o f R e n a l P r o t e i n u r i aH e S h u a n g1 W a n g X i h o n g2 C h e n M e n g l i n1 Z h a n g X i n g h u a1 T a n g G e1(1.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y,T h e F i r s t a f f i l i a t e d H o s p i t a l o f T i a n j i n U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e&N a t i o n a l C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r C h i n e s e M e d i c i n e A c u p u n c t u r e a n d M o x i b u s t i o n,T i a n j i n 3 0 0 1 9 3,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e,A l i D i s t r i c t P e o p l e s H o s p i t a l,A l i R e g i o n 8 5 9 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t P r o t e i n u r i a i s t h e m a i n s y m p t o m o f v a r i o u s k i d n e y d i s e a s e s a n d a r i s k f a c t o r a f f e c t i n g t h e p r o g r e s s i o n o f r e n a l f u n c t i o n.I t i s o f g r e a t s i g n i f i c a n c e t o r e d u c e t h e l e v e l o f u r i n e p r o t e i n t o d e l a y t h e p r o g r e s s i o n o f k i d n e y d i s e a s e.T r a d i t i o n a l C h i n e s e m e d i c i n e h a s g r e a t p o t e n t i a l i n t h e t r e a t m e n t o f p r o t e i n u r i a,w i t h a d v a n t a g e s o f l o w p r i c e a n d f e w s i d e e f f e c t s.M a n y s t u d i e s h a v e c o n f i r m e d t h a t t r a d i t i o n a l C h i n e s e m e d i c i n e c a n r e d u c e t h e l e v e l o f u r i n a r y p r o t e i n e f f e c t i v e l y.A c c o r d i n g t o t h e p a t h o g e n e s i s o f p r o t e i n u r i a,t h e s e l e c t i o n o f s u i t a b l e C h i n e s e m e d i c i n e s c a n i m p r o v e t h e c l i n i c a l e f f i c a c y.T h i s p a p e r w i l l t a k e t h e p a t h o g e n e s i s o f p r o t e i n u r i a a s t h e m a i n l i n e,a n d r e v i e w t h e r e l e v a n t s t u d i e s o n t h e t r e a t m e n t o f p r o t e i n u r i a w i t h C h i n e s e m e d i c i n e s i n r e c e n t y e a r s,i n o r d e r t o p r o v i d e r e f e r e n c e f o r c l i n i c a l t r e a t m e n t.K e y w o r d s t r a d i t i o n a l C h i n e s e m e d i c i n e;p r o t e i n u r i a;g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n b a r r i e r;r e n a l t u b u l e 蛋白尿是多种肾脏疾病的关键生物学标志物,是疾病诊断和风险评估的核心指标,也是患者接受临床治疗后的效果评价指标1。蛋白尿形成的可能机制包括足细胞与内皮细胞的相互作用、肾小球基底膜和肾小管结构异常等。蛋白尿可对机体产生严重危害,增加患者罹患肾损害和高血压等疾病的风险2。传统降尿蛋白的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等1。这些药物都能有效降低尿蛋白,但由于治疗效果不理想或合并不良反应,临床应用受限。因此,寻101巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2找新的安全有效降尿蛋白的药物是近年来的研究热点。传统中药无论是单味中药,抑或复方制剂在蛋白尿的治疗中已被证实安全有效。本文将对近年来中药降蛋白尿的作用及其机制作简要论述。1 中药治疗肾小球滤过屏障异常肾小球滤过屏障包括内皮细胞、基底膜和足细胞,其结构和功能改变是蛋白尿形成的主要原因3。研究发现,肾小球滤过屏障可以作为新型肾脏疗法的结构靶点4。多项研究5-7证实,中药在改善足细胞、基底膜及内皮细胞结构损伤方面疗效显著,下面就此进行详细叙述。1.1 中药治疗改善肾小球内皮细胞功能肾小球内皮细胞(g l o m e r u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s,G E C s)是肾小球的固有细胞,是肾单位的重要组成部分。G E C s窗孔是一种跨细胞膜孔,是肾小球毛细血管壁过滤的先决条件,在限制蛋白质通过方面具有重要作用8-9。G E C s受损,会促进蛋白尿的发生,导致急慢性肾损伤。张云霞等1 0研究发现,白皮杉醇对糖尿病肾病大鼠G E C s存在保护作用,发现白皮杉醇可能通过抑制p 3 8丝裂原活化蛋白激酶通路的活化,降低p 3 8 MA P K及肿瘤坏死因子-的表达,从而发挥保护G E C s的作用。盖丰丰等7研究发现,泽兰能够上调G E C s糖萼核心蛋白S y n d e c a n-1、G l y p i c a n-1蛋白、内皮标志C D 3 1蛋白及其mR NA水平,抑制肾间质中-肌动蛋白表达,提示泽兰通过上调糖萼核心蛋白减轻G E C s损伤。刘世芬等1 1研究发现,虎杖苷可减轻糖萼结构的破坏,增强腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,AMP K)表达,抑制雷帕霉素机械靶蛋白(m e c h a n i s t i c t a r g e t o f r a p a m y-c i n,mTO R)表达,提示虎杖苷可能通过AMP K途径抑制mTO R的活性,从而发挥G E C s保护作用。刘红利等1 2研究发现,津力达颗粒联合通心络可抑制内质网应激介导的凋亡,增加B淋巴细胞瘤-2的表达,降低葡萄糖调节蛋白7 8和C/E B P同源蛋白等的水平,减轻肾脏微血管内皮细胞损伤。王亿平等1 3研究发现,参地颗粒可通过降低血管性血友病因子及可溶性血管内皮细胞蛋白C受体水平,改善肾小球内皮细胞损伤,降低患者的蛋白尿水平。1.2 中药治疗改善肾小球基底膜功能肾 小 球 基 底 膜(g l o m e r u l a r b a s e m e n t m e m-b r a n e,G BM)是肾小球毛细血管壁的关键成分,对肾脏滤过至关重要。G BM位于肾小球内皮细胞和足细胞之间,由层粘连蛋白、型胶原、巢蛋白及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖四个细胞外基质大分子交织成2 5 04 0 0 n m的网络,在肾小球的选择性滤过中具有重要作用1 4。G BM厚度及结构改变可增强肾小球通透性,导致血浆白蛋白滤过增加,且超过肾小管的重吸收功能,导致蛋白尿的发生。张少泉等1 5研究发现,知母皂苷可显著降低2 4 h尿蛋白、尿素氮、肌酐、型胶原水平,同时提高B e c l i n-1、L C 3-/L C 3-、p-AMP K/AMP K、p-U L K 1/U L K 1的 水 平,提 示 知 母皂苷元可能通过AMP K-mTO R-U L K 1途径抑制肾小球系膜基质和细胞外基质的合成,促进肾脏自噬,进而达到降低尿蛋白、改善肾功能的作用。孙万森等1 6研究发现,祛风通络方可上调硫酸肝素蛋白、多糖蛋白的表达,降低2 4 h尿蛋白水平。何岚等1 7研究发现,五苓散可增加基底膜的阴离子位点,达到保护基底膜电荷屏障、减轻蛋白尿的目的。1.3 中药治疗改善肾小球足细胞功能足细胞是肾小球滤过屏障的主要组成部分,通过肌动蛋白细胞骨架形成足突,肌动蛋白和信号蛋白的突变可能破坏肌动蛋白细胞骨架,导致足突收缩、消失和蛋白尿1 8。近年来随着研究的深入开展,研究人员陆续发现中药可以靶向N e p h r i n、P o d o c i n、-a c-t i n i n-4、D e s m i n及Z O-1等多个由足细胞表达的裂孔隔膜分子,调控其表达来降低蛋白尿水平。1.3.1 中药靶向N e p h r i n治疗蛋白尿N e p h r i n是足细胞中被发现的第一个裂孔隔膜分子。裂孔隔膜是由弯曲成波浪线的分子链构成的网状结构,而在弯曲的分子链检测中只有长约3 5 n m的N e p h r i n在裂孔隔膜区两个邻近足突间相互延伸1 9。王嘉文等2 0研究发现,补肾活血祛风方通过增强足细胞裂孔隔膜蛋白N e p h r i n的表达,达到显著降低尿蛋白的作用。刘雪芳等2 1研究发现,复方血栓通胶囊能降低N e p h r i n蛋白丢失,从而减少蛋白尿的发生。1.3.2 中药靶向P o d o c i n治疗蛋白尿P o d o c i n是裂孔隔膜连接到细胞骨架的支架蛋白分子之一,它具有单个跨膜区,N端和C端结构存在于细胞质中,共同形成一个发夹结构。瞬时受体电位阳离 子 通 道6(t r a n s i e n t r e c e p t o r p o t e n t i a l c a t i o n c h a n n e l 6,T R P C 6)是裂孔隔膜的关键调节器之一,P o d o c i n可与T R P C 6相互作用,调节裂孔隔膜的屏障功能1 9。方敬等2 2研究化瘀通络中药对糖尿病肾病大鼠足细胞的保护作用,发现化瘀通络中药可通过上调P o d o c i n、C D 2相关蛋白的表达,延缓肾脏病理损害,降低蛋白尿。黄勇等2 3研究发现,肾苏通过增加P o d o c i n蛋白表达,改善足细胞的超微结构,降201巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2低蛋白尿,达到防治糖尿病肾病的目的。1.3.3 中药靶向-a c t i n i n-4治疗蛋白尿-a c t i n i n-4是维持肌动蛋白细胞骨架和足细胞粘附所需的肌动蛋白捆绑蛋白,具有维持足突形态、赋予足细胞韧性和强度的作用,外界因素的刺激下可引起足突融合,足细胞骨架收紧脱落,基底膜部分裸露,裂孔隔膜被破坏,导致蛋白大量滤过,最终造成肾功能的损害2 4。罗璇等2 5通过研究槐耳浸膏对小鼠足细胞的保护作用,发现槐耳浸膏可调控-a c t i n i n-4的表达,减轻足细胞骨架重排。刘海平等2 6研究发现,三焦祛湿方亦能上调-a c t i n i n-4的表达,降低尿蛋白水平。1.3.4 中药靶向D e s m i n治疗蛋白尿D e s m i n是足细胞骨架的构成成分,在足细胞受损时大量表达2 7。C u i等2 8研究显示,糖肾宁汤可下调D e s m i n蛋白的表达,有效降低尿蛋白。香豆素苷2 9、扶正祛风方3 0也同样能降低D e s m i n蛋白的表达,发挥肾脏保护作用。1.3.5 其他足细胞还能通过作用于某些信号通路,从而减轻结构损伤,减少蛋白尿的产生。文玉敏等3 1研究发现,黄芪甲苷可通过抑制糖原合成酶激酶3的表达及磷酸化,抑制其活化,进而上调核因子E 2相关因子2、血红素加氧酶,拮抗高糖诱导的小鼠足细胞氧化损伤。尹昀东等3 2在丹蛭降糖胶囊治疗糖尿病肾病的大鼠研究中发现,丹蛭降糖颗粒可能通过抑制mTO R/S 6 K 1信号转导,减轻足细胞损伤。2 中药治疗改善肾小管功能肾小管是一条长为3 05 0 mm的细长上皮性小管,在排泄代谢产物、维持机体体液平衡及酸碱平衡方面起关键作用。近来研究发现,肾小管可作为肾脏疾病发展的“驱动力”,驱动间质炎症和纤维化,加剧免疫反应,促进蛋白尿的发生3 3-3 4。郭啸华等3 5观察大黄酸对糖尿病肾病的作用,发现大黄酸通过抑制转化生长因子1进而抑制肾小管上皮细胞肥大,减轻肾小管间质病变。徐喆等3 6研究发现,冬虫夏草可通过调节AMP K/mTO R信号通路,降低微管相关蛋白1轻链3-蛋白的水平,抑制肾小管细胞自噬,达到延缓肾小管细胞损伤的目的。孙敏等3 7研究发现,益气解毒方可显著降低N i x的表达,提示益气解毒方可能通过抑制肾小管细胞的线粒体过度自噬,从而改善糖尿病肾病。余凌等3 8研究发现,黄芪当归合剂能够降低尿蛋白及血管紧张素水平,提示黄芪当归合剂可通过减轻肾小管间质损伤,达到肾脏保护的目的。3 结语蛋白尿是多种肾脏疾病的典型症状,与肾脏疾病的预后密切相关。传统中药降尿蛋白收效颇良,临床上已被用于各种肾脏疾病的治疗,如糖尿病肾病、膜性肾病、慢性肾炎综合征及肾病综合征等。其作用机制可能是中药直接靶向肾小球内皮细胞、基底膜、足细胞及肾小管等结构,减轻相应结构的损害,达到改善肾功能、降低尿蛋白的作用。中药在降尿蛋白方面表现出了巨大的临床价值,但目前的研究尚有不足之处,比如中药单体成分降低蛋白尿的作用机制研究相对较少,部分研究作用靶点与通路阐述不清等。未来希望有更多关于中药治疗蛋白尿的基础与临床研究,以期为肾脏疾病的治疗提供新思路。参考文献:1 S h a r m a S,S m y t h B.F r o m p r o t e i n u r i a t o f i b r o s i s:a n u p d a t e o n p a t h o p h y s i o l o g y a n d t r e a t m e n t o p t i o n sJ.K i d n e y B l o o d P r e s s R e s,2 0 2 1,4 6(4):4 1 1-4 2 0.2 康 静,李洮俊,方团育,等.2型糖尿病患者正常范围尿白蛋白与肌 酐 比值 和高 血 压风 险的 相关 性 研究J.中国循环杂志,2 0 2 2,3 7(6):6 0 9-6 1 4.3 A y p e k H,K r i s p C,L u S,e t a l.L o s s o f t h e c o l l a g e n m o d i f i e r p r o l y l 3-h y d r o x y l a s e 2 c a u s e s t h i n b a s e m e n t m e m b r a n e n e p h r o p a t h yJ.J C l i n I n v e s t,2 0 2 2,1 3 2(9):e 1 4 7 2 5 3.4 D a e h n I S,D u f f i e l d J S.T h e g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n b a r r i-e r:a s t r u c t u r a l t a r g e t f o r n o v e l k i d n e y t h e r a p i e sJ.N a t R e v D r u g D i s c o v,2 0 2 1,2 0(1 0):7 7 0-7 8 8.5 杨坤宝,庞宗然,尹长江,等.藏药灰兜巴对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤的改善作用J.中成药,2 0 2 0,4 2(9):2 2 9 9-2 3 0 5.6 黄国栋,尹日凤,覃田田,等.肉桂多酚抑制AG E s/R A G E预防糖尿病大鼠肾损伤的作用J.中华中医药学刊,2 0 2 3,2 3(3):1-1 4.7 盖丰丰,方立明,谢圣芳,等.泽兰通过保护糖萼核心蛋白缓解高糖诱导的肾小球内皮细胞损伤J.中国中西医结合肾病杂志,2 0 2 2,2 3(3):2 0 0-2 0 3.8 L i H,D a i W N,L i u Z W,e t a l.R e n a l p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s:a n e w s i t e f o r t a r g e t e d d e l i v e r y t h e r a p y o f d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s eJ.P h a r m a c e u t i c a l s(B a s e l),2 0 2 2,1 5(1 2):1 4 9 4.9 K o r a k a s E,I k o n o m i d i s I,M a r k a k i s K,e t a l.T h e e n d o-t h e l i a l g l y c o c a l y x a s a k e y m e d i a t o r o f a l b u m i n h a n d l i n g 301巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2a n d t h e d e v e l o p m e n t o f d i a b e t i c n e p h r o p a t h yJ.C u r r V a s c P h a r m a c o l,2 0 2 0,1 8(6):6 1 9-6 3 1.1 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h e p a t h o g e n e s i s o f g l o m e r u l a r p r o t e i n u r i a a n d a u t o i mm u n e p o d o c y t o p a t h i e sJ.A c t a P h y s i o l(O x f),2 0 2 2,2 3 5(4):e 1 3 8 5 0.1 9K a w a c h i H,F u k u s u m i Y.N e w i n s i g h t i n t o p o d o c y t e s l i t d i a p h r a g m,a t h e r a p e u t i c t a r g e t o f p r o t e i n u r i aJ.C l i n E x p N e p h r o l,2 0 2 0,2 4(3):1 9 3-2 0 4.2 0王嘉文,宋 璐,张 潇,等.补肾活血祛风方对阿霉素肾病大鼠肾病蛋白分子表达的干预研究J.成都中医药大学学报,2 0 2 1,4 4(3):6 8-7 4.2 1刘雪芳,夏碧文,熊静妮,等.复方血栓通胶囊对早期糖尿病肾病患者肾功能、尿足细胞及N e p h r i n蛋白的影响J.新中医,2 0 2 2,5 4(6):1 1 9-1 2 4.2 2方 敬,陈志强,郭 倩,等.化瘀通络中药对糖尿病肾病大鼠肾脏足细胞裂孔膜蛋白p o d o c i n、C D 2 A P的调节作用J.中国中西医结合杂志,2 0 1 6,3 6(7):8 3 5-8 4 1.2 3黄 勇,程 洁,周晔华,等.肾苏对糖尿病肾病大鼠足细胞、p o d o c i n及V E G F水平的影响J.中国老年学杂志,2 0 2 1,4 1(1 5):3 2 8 0-3 2 8 5.2 4胡光华,刘治民,焦 波,等.-A c t i n i n-4在足细胞脱落机制中的作用J.临床医药文献电子杂志,2 0 1 5,2(3 3):6 9 4 7-6 9 4 8.2 5罗 璇,杜 清,赵海燕,等.刺槐提取物通过稳定肌动蛋白骨架保护小鼠足细胞J.中国药学,2 0 2 1,3 0(3):2 3 0-2 3 8.2 6刘海平,赵亚云,马 贇,等.三焦祛湿方对膜性肾病小鼠足细胞中-a c t i n 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o w a r d c h r o n i c k i d n e y d i s e a s eJ.K i d n e y I n t,2 0 1 8,9 3(3):5 6 8-5 7 9.3 4D o k e T,S u s z t a k K.T h e m u l t i f a c e t e d r o l e o f k i d n e y t u-b u l e m i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o n i n k i d n e y d i s e a s e d e v e l-o p m e n tJ.T r e n d s C e l l B i o l,2 0 2 2,3 2(1 0):8 4 1-8 5 3.3 5郭啸华,刘志红,戴春笋,等.大黄酸抑制T G F-1诱导的肾小管上皮细胞肥大及细胞外基质产生J.肾脏病与透析肾移植杂志,2 0 0 1,1 0(2):1 0 1-1 0 5.3 6徐 喆,赵 凯,李志军.冬虫夏草对糖尿病肾病大鼠肾小 管 细 胞 中AMP K/mT OR信 号 传 导 途 径 的 影 响J.中国现代医学杂志,2 0 1 8,2 8(3):1-5.3 7孙 敏,顾俊菲,封 亮.益气解毒方对糖尿病肾病大鼠肾小管上皮细胞线粒体自噬作用机制J.中国实验方剂学杂志,2 0 1 7,2 3(2):1 0 9-1 1 4.3 8余 凌,张俊峰,李惊子,等.黄芪当归合剂防治肾病综合征鼠进行性肾小管间质损伤J.中华肾脏病杂志,2 0 0 0(5):2 8 2-2 8 6.收稿日期 2 0 2 2-1 1-0 8401巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2