叶酸联合二甲双胍对多囊卵巢综合征合并代谢综合征血清指标的影响.pdf

h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t叶酸联合二甲双胍对多囊卵巢综合征合并代谢综合征血清指标的影响娜迪拉,李 凤,魏 巍,卢雪玲新疆医科大学第七附属医院内分泌科,乌鲁木齐 8 3 0 0 2 8摘要:目的 观察叶酸联合二甲双胍对多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i c o v a r y s y n d r o m e,P C O S)合并代谢综合征(m e t a b o l i c s y n-d r o m e,M S)患者血清血管生成素样蛋白(a n g i o p o i e t i n-l i k e p r o t e i n,A n g p t l)-2、A n g p t l-4及微炎症指标的影响。方法 选取P C O S合并M S患者1 8 0例,随机分为对照组与观察组,每组9 0例。对照组给予炔雌醇环丙孕酮联合二甲双胍治疗,观察组在对照组治疗的基础上加用叶酸,疗程为3个月经周期。比较2组治疗前后血清A n g p t l-2、A n g p t l-4、炎症指标 肿瘤坏死因子-(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-,T N F-)、超敏C-反应蛋白(h i g h-s e n s i t i v i t y C-r e a c t i v e p r o t e i n,h s-C R P)和白细胞介素-6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)及血浆同型半胱氨 酸(h o m o c y s t e i n e,H c y)的 水 平;比较2组体 质 量 指 数(b o d y m a s s i n d e x,BM I)、腰 臀 比(w a i s t-t o-h i p r a t i o,WHR)、收缩压(s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e,S B P)和舒张压(d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e,D B P);比较2组糖脂代谢指标 空腹血糖(f a s t i n g b l o o d g l u c o s e,F B G)、空腹胰岛素(f a s t i n g i n s u l i n,F I N S)、胰岛素抵抗指数(i n s u l i n r e s i s t a n c e i n d e x,HOMA-I R)、总胆固醇(t o t a l c h o l e s t e r o l,T C)、三酰甘油(t r i g l y c e r i d e s,T G)、低密度脂蛋白(l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n,L D L-C)和高密度脂蛋白(h i g h d e n s i t y l i p o-p r o t e i n,HD L-C)及内分泌指标 雌二醇(e s t r a d i o l,E2)、睾酮(t e s t o s t e r o n e,T)、卵泡刺激素(f o l l i c l e s t i m u l a t i n g h o r m o n e,F S H)、促黄体生成素(l u t e i n i z i n g h o r m o n e,LH)和LH/F S H值。结果 治疗后,观察组的血清A n g p t l-4高于对照组,A n g p t l-2、T N F-、h s-C R P、I L-6、H c y、F I N S、HOMA-I R、T、LH、LH/F S H值、BM I、WHR、T C、L D L-C和T G/HD L-C值均低于对照组(P0.0 5);2组S B P、D B P、F B G、T G、HD L-C、E2及F S H水平比较,差异无统计学意义。结论 叶酸联合二甲双胍能够有效减轻P-C O S合并M S患者的I R及糖脂代谢紊乱、调节A n g p t l-2与A n g p t l-4的平衡、控制慢性炎症反应,提高治疗效果。关键词:叶酸;二甲双胍;多囊卵巢综合征;代谢综合征;血管生成素样蛋白;炎症D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 4-2 4 0 7.2 0 2 3.0 5.0 1 9中图分类号:R 9 7 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 4-2 4 0 7(2 0 2 3)0 5-0 1 0 8-0 6E f f e c t o f f o l i c a c i d c o m b i n e d w i t h m e t f o r m i n o n s e r u m i n d i c a t o r s i n p o l y c y s t i c o v a r y s y n d r o m e c o m p l i c a t e d w i t h m e t a b o l i c s y n d r o m eN a d i l a,L I F e n g,WE I W e i,L U X u e l i n gD e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y,t h e 7 t h A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f X i n j i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,U r u m q i 8 3 0 0 2 8,C h i n aA b s t r a c t:OO bb jj ee cc tt ii vv ee T o o b s e r v e t h e e f f e c t o f f o l i c a c i d c o m b i n e d w i t h m e t f o r m i n o n s e r u m a n g i o p o i e t i n-l i k e p r o t e i n(A n g p t l)-2,A n g p t l-4 a n d m i c r o-i n f l a mm a t o r y s t a t e i n p a t i e n t s w i t h p o l y c y s t i c o v a r y s y n d r o m e(P C O S)a n d m e t a b o l i c s y n d r o m e(M S).MM ee tt hh oo dd ss A t o t a l o f 1 8 0 P C O S p a t i e n t s w i t h M S w e r e r a n d o m l y d i v i d e d i n t o c o n t r o l g r o u p a n d o b s e r v a t i o n g r o u p,w i t h 9 0 c a s e s i n e a c h g r o u p.T h e c o n t r o l g r o u p w a s t r e a t e d w i t h e t h i n y l e s t r a d i o l a n d c y p r o t e r o n e c o m b i n e d w i t h m e t f o r m i n,a n d t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s g i v e n o r a l f o l i c a c i d o n t h e b a s i s o f t h e c o n t r o l g r o u p.T h e c o u r s e o f t r e a t m e n t w a s 3 m e n s t r u a l c y c l e s.T h e s e r u m A n g p t l-2,A n-g p t l-4,i n f l a mm a t o r y i n d i c a t o r s t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-(TN F-),h i g h-s e n s i t i v i t y C-r e a c t i v e p r o t e i n(h s-C R P)a n d i n t e r l e u k i n-6(I L-6)a n d p l a s m a h o m o c y s t e i n e(H c y)b e t w e e n t h e 2 g r o u p s w e r e c o m p a r e d b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t,t h e b o d y m a s s i n d e x(BM I),w a i s t-t o-h i p r a t i o(WHR),s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e(S B P)a n d d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e(D B P)w e r e m e a s u r e d,t h e g l u c o s e a n d l i p i d m e t a b o l i s m i n d i c a t o r s f a s t i n g b l o o d g l u c o s e(F B G),f a s t i n g i n s u l i n(F I N S),i n s u l i n r e s i s t a n c e i n d e x(HOMA-I R),t o t a l c h o l e s t e r o l(T C),t r i g l y c e r i d e s(T G),l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n(L D L-C)a n d h i g h d e n s i t y l i p o p r o t e i n(HD L-C)a n d e n d o c r i n e i n d i-c a t o r s e s t r a d i o l(E2),t e s t o s t e r o n e(T),f o l l i c l e s t i m u l a t i n g h o r m o n e(F S H),l u t e i n i z i n g h o r m o n e(LH)a n d LH/F S H w e r e d e-t e c t e d.RR ee ss uu ll tt ss A f t e r t r e a t m e n t,t h e s e r u m A n g p t l-4 o f t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p,w h i l e t h e A n g p t l-2,T N F-,h s-C R P,I L-6,H c y,F I N S,HOMA-I R,T,LH,LH/F S H,BM I,WHR,T C,L D L-C a n d T G/HD L-C w e r e a l l l o w e r t h a n t h e c o n t r o l g r o u p(P0.0 5).CC oo nn cc ll uu ss ii oo nn F o l i c a c i d c o m b i n e d w i t h m e t f o r m i n c a n e f f e c t i v e l y r e d u c e I R a n d g l u c o s e a n d l i p i d m e t a b o l i s m d i s o r d e r s i n P C O S p a t i e n t s w i t h M S,r e g u l a t e t h e b a l a n c e o f A n g p t l-2 a n d A n g p t l-4,c o n t r o l c h r o n i c i n f l a mm a t i o n,a n d i m p r o v e t h e t h e r a p e u t i c e f f e c t.K e y w o r d s:f o l i c a c i d;m e t f o r m i n;p o l y c y s t i c o v a r y s y n d r o m e;m e t a b o l i c s y n d r o m e;a n g i o p o i e t i n-l i k e p r o t e i n;i n f l a mm a t i o n基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(编号:2 0 1 8 D 0 1 C 2 4 2)801西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t 多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i c o v a r y s y n d r o m e,P C O S)是一种以雄激素水平过高为主要生化或临床表现、并以持续性无排卵和卵巢多囊样改变为主要特征的妇科内分泌疾病,患者常伴有肥胖和胰岛素抵抗(i n s u l i n r e s i s t a n c e,I R)1。代谢综合征(m e t a b o l i c s y n d r o m e,M S)作为一种代谢紊乱性疾病,与P C O S发病人群部分重叠。研究发现,多种肝细胞因子与糖脂代谢紊乱相关疾病的发病有关,血管生成素样蛋白(a n g i o p o i e t i n-l i k e p r o t e i n,A n g p t l)-2、A n g p t l-4作为肝脏分泌的多功能糖蛋白被证实与P C O S及M S的发生有关2-3。二甲双胍是目前治疗P C O S常用的胰岛素增敏剂,已被证实能够减轻P C O S患者的I R而发挥治疗作用4。叶酸具有保护血管内皮细胞和预防心脑血管疾病等作用,对肥胖成年人具有增强胰岛素敏感性及改善糖代谢异常等作用5。本研究对P C O S合并M S患者采用叶酸联合二甲双胍治疗,观察其对患者血清A n g p t l-2、A n g p t l-4及微炎症状态等指标的影响,为临床治疗P C O S及M S提供参考。1 一般资料 选取收治的P C O S合并M S患者1 8 0例为研究对象。纳入标准:P C O S诊断符合 妇产科学(第9版)1中相关诊断标准;M S诊断符合中华医学会糖尿病学分会提出的诊断标准6;无其他内科合并症,如甲状腺、肾上腺等脏器的疾病;无肝、肾功能障碍及高泌乳素血症等;入组前3个月内未接受激素类药物的治疗;患者自愿参与研究且签署知情同意书。排除标准:其他疾病诱发的高雄激素血症,如库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等;合并恶性肿瘤者;合并严重感染性疾病者;合并严重心脑血管疾病者;无完整卵巢或子宫者;近3个月内使用对糖脂代谢及炎症因子有影响的药物者。将入组患者用随机数字表法分为对照组与观察组,每组9 0例。2组患者的年龄、体质量指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)、月经初潮年龄、病程及P C O S家族史等一般资料比较,差异无统计学意义(P0.0 5),见表1。本次研究的设计符合 赫尔辛基宣言 并获得医院伦理委员会审批通过。表1 2组患者一般资料的比较(n=9 0,xs)T a b.1 C o m p a r i s o n o f g e n e r a l d a t a b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目年龄/岁BM I/(k gm-2)病程/月初潮年龄/岁P C O S家族史/例观察组3 0.9 63.4 42 4.8 53.1 71 5.9 62.3 61 4.5 20.4 91 2对照组3 0.4 83.2 12 4.6 63.0 21 5.3 42.1 51 4.3 90.4 18t/20.9 6 80.4 1 21.8 4 21.9 3 00.9 0 0P0.3 3 40.6 8 10.0 6 70.0 5 50.3 4 32 方法2.1 治疗方法2组患者均给予调整生活方式的指导,肥胖及糖代谢异常者鼓励控制饮食和适量运动。对照组患者于月经周期第5天开始给予炔雌醇环丙孕酮片 规格为2 m g醋酸环丙孕酮+0.0 3 5 m g炔雌醇,拜耳医药保健有限公司广州分公司 治疗,每日1片,每晚睡前口服,连续服用2 1 d后停用为1个疗程,撤退性出血第5日开始进入下一个疗程。同时给予盐酸二甲双胍片(规格为0.2 5 g,石家庄以岭药业股份有限公司)口服,早餐及晚餐前各1片(0.5 m g),连续服用3个月经周期。观察组在对照组治疗的基础上,给予叶酸片(规格为5 m g,常州制 药 厂 有 限 公 司)口 服,每 次5 m g,每 日1次,连续服用3个月经周期。2.2 观察指标 2组患者于治疗前及治疗3个月经周期后月经来潮第2 5日,早晨采集空腹肘静脉血1 0 m L,分为2管。一管抗凝血立即送至生化室,以3 0 0 0 rm i n-1离心1 0 m i n,分离血浆,用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(f a s t i n g p l a s m a g l u c o s e,F P G);另一管室温静置1 h后,以3 0 0 0 rm i n-1离心1 0 m i n,分离血清,用于其他生化指标的检测。用葡萄糖氧化酶法检测总胆固醇(t o t a l c h o l e s t e r o l,T C),用甘油磷酸氧化酶法检测三酰甘油(t r i g l y c e r i d e,T G),用计算法测算低密度脂蛋白(l o w d e n s i t y l i p i d p r o t e i n-c h o l e s t e r o l,L D L-C)和高密度脂蛋白(h i g h d e n s i t y l i p i d p r o t e i n-c h o l e s-t e r o l,HD L-C),用化学发光法检测空腹胰岛素(f a s t-i n g i n s u l i n,F I N S),用稳态模型法计算稳态模型胰岛素抵抗指数(h o m e o s t a s i s m o d e l a s s e s s m e n t o f i n s u-l i n r e s i s t a n c e,HOMA-I R)。HOMA-I R=(F P GF I N S)/2 2.5。用放射免疫法检测内分泌指标雌二醇(e s t r a d i o l,E2)、睾酮(t e s t o s t e r o n e,T)、卵泡刺激素(f o l l i c l e s t i m u l a t i n g h o r m o n e,F S H)、促黄体生成素901西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t(l u t e i n i z i n g h o r m o n e,LH),计算LH/F S H值。用酶联免疫吸附试验检测血清A n g p t l-2、A n g p t l-4和各项炎症指标,包括肿瘤坏死因子-(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-,T N F-)、超敏C-反应蛋白(h i g h-s e n s i t i v i t y C-r e a c t i v e p r o t e i n,h s-C R P)和白细胞介素-6(i n t e r-l e u k i n-6,I L-6)。用放射免疫法检测血浆同型半胱氨酸(h o m o c y s t e i n e,H c y)。用台式血压计测量静息状态下的收缩压(s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e,S B P)和舒张压(d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e,D B P)。测量体质量、身高、腰围(w a i s t l i n e,W)和臀围(h i p,H),计算BM I和腰臀比(w a i s t-h i p r a t i o,WHR)。BM I=体质量/身高2。WHR=腰围/臀围。2.3 统计学方法 应用S P S S 2 2.0软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以(xs)表示,2组间比较用t检验;计数资料以百分率(%)表示,比较用2检验。P0.0 5)。治疗后,2组E2、F S H水平比较,差异无统计学意义(P0.0 5),T、LH及LH/F S H值均下降,且观察组低于对照组(P0.0 5)。结果见表2。表2 2组生殖激素水平的比较(n=9 0,xs)T a b.2 C o m p a r i s o n o f r e p r o d u c t i v e h o r m o n e l e v e l s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目时间E2/(p gm L-1)T/(n gm L-1)F S H/(m I Um L-1)LH/(m I Um L-1)LH/F S H值观察组治疗前5 3.6 99.7 40.7 70.2 96.7 10.9 21 6.2 14.1 22.4 10.8 1治疗后5 2.4 19.5 20.4 50.1 16.4 10.8 97.1 22.0 31.1 10.3 2t0.8 9 19.7 8 82.2 2 31 8.7 7 51 4.1 6 1P0.3 7 40.0 0 10.0 2 70.0 0 10.0 0 1对照组治疗前5 2.8 59.5 60.7 40.2 56.6 50.8 91 5.8 84.0 92.3 90.7 6治疗后5 1.9 69.1 20.5 20.1 66.3 50.8 28.2 42.2 61.3 00.3 3t0.6 3 97.0 3 22.3 5 21 5.5 1 11 2.4 8 0P0.5 2 40.0 0 10.0 2 00.0 0 10.0 5)。治疗后,2组患者的S B P和D B P比较差异无统计学意义(P 0.0 5),观察组的BM I和WHR低于对照组(P0.0 5)。结果见表3。表3 2组人体测量指标及血压的比较(n=9 0,xs)T a b.3 C o m p a r i s o n o f a n t h r o p o m e t r i c i n d i c a t o r s a n d b l o o d p r e s s u r e b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目时间BM I/(k gm-2)WHRS B P/mmH gD B P/mmH g观察组治疗前2 4.8 53.1 70.9 10.0 71 2 5.3 61 6.1 58 2.6 39.9 6治疗后2 3.2 92.0 2*0.8 30.0 6*1 2 0.4 21 3.2 18 0.9 49.0 2t3.9 3 78.2 3 22.2 4 61.1 9 3P0.0 0 10.0 0 10.0 2 60.2 3 4对照组治疗前2 4.6 63.0 20.8 80.0 61 2 4.9 81 4.9 38 1.9 59.6 8治疗后2 4.1 22.8 90.8 60.0 51 2 1.2 31 3.5 98 0.2 39.2 3t1.2 2 52.4 2 91.7 6 21.2 2 0P0.2 2 20.0 1 60.0 8 00.2 2 4 注:与对照组比较,*P0.0 5);治疗后,2组患者的F B G、F I N S和HOMA-I R均降低(P 0.0 5),观察组的F I N S和HOMA-I R低于对照组(P0.0 5)。结果见表4。3.4 血脂指标的比较治疗前,2组患者的T C、T G、L D L-C、H D L-C和T G/H D L-C值比较,差异均无统计学意义(P0.0 5);011西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t治疗后,2组患者的T C、T G、L D L-C、H D L-C和T G/H D L-C值均下降,观察组的T C、L D L-C和T G/H D L-C值均低于对照组(P 0.0 5)。结果见表5。表4 2组糖代谢指标的比较(n=9 0,xs)T a b.4 C o m p a r i s o n o f g l u c o s e m e t a b o l i s m i n d e x e s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目时间F B G/(mm o lL-1)F I N S/(m I UL-1)HOMA-I R观察组治疗前5.9 21.1 21 7.0 44.5 94.4 81.1 2治疗后4.4 50.4 9 8.8 21.3 9*1.7 40.4 3*t1 1.4 0 71 6.2 6 02 1.6 6 7P0.0 0 10.0 0 10.0 0 1对照组治疗前5.7 91.0 31 6.8 64.2 54.3 41.0 9治疗后4.6 60.5 21 0.0 11.4 22.0 70.5 8t9.2 9 11 4.5 0 21 7.4 4 1P0.0 0 10.0 0 10.0 0 1 注:与对照组比较,*P0.0 5。表5 2组血脂指标的比较(n=9 0,xs)T a b.5 C o m p a r i s o n o f b l o o d l i p i d i n d e x e s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目T C/(mm o lL-1)T G/(mm o lL-1)L D L-C/(mm o lL-1)HD L-C/(mm o lL-1)T G/HD L-C值观察组治疗前4.5 90.8 32.4 20.5 62.8 30.5 91.0 70.2 62.2 60.4 5治疗后3.4 20.6 8*2.0 80.5 12.0 40.4 1*1.3 70.3 71.5 20.2 7*t1 0.3 4 54.2 5 81 0.4 3 16.2 9 31 3.3 7 7P0.0 0 10.0 0 10.0 0 10.0 0 10.0 0 1对照组治疗前4.4 30.8 22.3 80.5 32.7 70.5 61.1 00.2 92.1 60.4 1治疗后4.2 10.7 92.2 30.5 22.4 60.4 91.3 30.3 31.6 80.3 2t1.8 3 31.9 1 63.9 5 24.9 6 78.7 5 5P0.0 6 90.0 5 70.0 0 10.0 0 10.0 0 1 注:与对照组比较,*P0.0 5)。治疗后,2组患者的血清A n g p t l-2水平均下降,且观察组低于对照组(P0.0 5);2组A n g p t l-4的水平均升高,且观察组高于对照组(P0.0 5)。观察组血浆H c y显著降低,而对照组有所升高,2组间比较差异有统计学意义(P0.0 5)。结果见表6。表6 2组血清A n g p t l-2、A n g p t l-4及H c y水平的比较(n=9 0,xs)T a b.6 C o m p a r i s o n o f s e r u m A n g p t l-2,A n g p t l-4 a n d H c y l e v e l s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目时间A n g p t l-2/(n gm L-1)A n g p t l-4/(n gm L-1)H c y/(m o lL-1)观察组治疗前5.6 41.1 22 5.1 32.6 21 9.5 22.3 6治疗后4.0 80.9 2*3 2.9 67.7 6*1 5.0 22.1 4*t1 0.2 1 19.0 6 91 3.4 0 0P0.0 0 10.0 0 10.0 0 1对照组治疗前5.5 81.0 92 6.0 12.7 41 9.1 42.1 9治疗后4.5 20.9 82 9.8 57.1 32 1.0 32.2 5t6.8 6 04.7 8 25.7 1 0P0.0 0 10.0 0 10.0 0 1 注:与对照组比较,*P0.0 5)。治疗后,2组患者血清h s-C R P、T N F-和I L-6的水平均111西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t下降,且观察组低于对照组(P0.0 5)。结果见表7。3.7 不良反应发生情况的比较用药期间,观察组出现1例轻度恶心、1例轻度头晕,不良反应发生率为2.2 2%;对照组出现1例轻度头 晕、1例 嗜 睡、1例 恶 心,不 良 反 应 发 生 率 为3.3 3%。2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(2=0.0 0 2,P=0.9 6 2)。表7 2组血清炎症因子的比较(n=9 0,xs)T a b.7 C o m p a r i s o n o f s e r u m i n f l a mm a t o r y f a c t o r s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s(n=9 0,xs)项目时间A n g p t l-2/(n gm L-1)A n g p t l-4/(n gm L-1)h s-C R P/(m gL-1)TN F-/(p gm L-1)I L-6/(p gm L-1)观察组治疗前5.6 41.1 22 5.1 32.6 23.3 10.4 51 7.4 14.5 92 3.9 16.5 5治疗后4.0 80.9 2*3 2.9 67.7 6*2.4 50.2 1*1 3.1 31.1 5*1 6.0 15.2 2*t1 0.2 1 19.0 6 91 6.4 2 98.5 8 18.9 4 8P0.0 0 10.0 0 10.0 0 10.0 0 10.0 0 1对照组治疗前5.5 81.0 92 6.0 12.7 43.2 20.4 11 7.1 84.1 22 2.7 96.4 3治疗后4.5 20.9 82 9.8 57.1 32.7 90.3 21 5.4 52.2 21 9.2 15.8 9t6.8 6 04.7 6 97.8 4 33.5 0 73.8 9 5P0.0 0 10.0 0 10.0 0 10.0 0 10.0 0 1 注:与对照组比较,*P0.0 5。4 讨论P C O S作为一种内分泌紊乱性疾病,临床主要采用口服避孕药、环丙孕酮进行治疗。本研究采用炔雌醇与环丙孕酮复合制剂调节月经周期和抗雄激素治疗,其可抑制子宫内膜过度增生,并与双氢睾酮竞争性结合雄激素受体,从而促进睾酮的清除,还可抑制下丘脑释放促性腺激素,从而缓解高雄激素血症及伴随症状7。P C O S患者常合并高胰岛素血症及I R,尤其是合并M S的P C O S患者往往还伴发肥胖、脂代谢紊乱等,激活炎症因子的表达,使P C O S病情加重8。二甲双胍也被应用于P C O S的治疗,其能够抑制肝糖输出,提高组织对胰岛素的敏感性及对葡萄糖的利用率,从而缓解高胰岛素血症及I R,随着I R的改善,患者的排卵功能也会改善,二甲双胍可与炔雌醇环丙孕酮发 挥协同作用,提高 促 排 卵 治 疗 的 效果9。P C O S患 者 存 在 明 显 的H c y水 平 升 高,高H c y血症可能与P C O S患者心血管并发症的发生有关1 0。二甲双胍治疗P C O S可能影响患者对维生素B1 2和叶酸的吸收,从而导致H c y水平的升高,故P C O S患 者 常 伴 有H c y升 高 的 现 象1 1。冯 婉 琴等1 2的研究结果显示,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与P C O S的发生密切相关,给叶酸利用能力较差者补充叶酸有利于改善其高胰岛素血症或I R,对P C O S的治疗具有辅助意义。叶酸能够减轻糖尿病小鼠的炎症及氧化应激反应,下调H c y的水平,增强胰岛素受体的敏感性,对靶器官起保护作用1 3。本研究中,对照组常规应用炔雌醇环丙孕酮与二甲双胍治疗,观察组在对照组治疗的基础上加用叶酸片,结果显示,2组患者的F B G、F I N S和HOMA-I R均下降,且观察组F I N S和HOMA-I R的降幅更大(P 0.0 5)。关于二甲双胍与叶酸联合应用治疗P C O S合并M S使I R进一步降低的机制尚不明确,分析其原因,可能是由于患者体内缺乏叶酸,加之H c y处于高表达状态,单独使用二甲双胍对I R的改善不理想,而口服叶酸片可外源性补充叶酸并下调H c y,故可进一步降低患者的I R。观察组B M I、WH R、T C、L D L-C和T G/H D L-C值的降幅均较对照组更大(P0.0 5),且H c y的水平明显下降(P 0.0 5)。可能由于补充叶酸后,叶酸在体内形成四氢叶酸(t e t r a h y d r o f o l a t e,TH F A),而TH F A能够作为甲基供体促进H c y的再甲基化并重新合成甲硫酸,使H c y的水平下降,随着H c y水平的降低,H c y对细胞内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-h y d r o x y-3-m e t h y l g l u t a r y l c o e n z y m e-A r e d u c t a s e,HMG C R)的活性刺激作用降低,有利于胆固醇的排泄并抑制其合成量的异常增加,还可促进胆固醇转化为胆汁酸,下调胆固醇水平,发挥调脂作用1 4。研究表明,P C O S患者和M S患者均普遍存在亚临床炎症状态,炎症反应可参与I R的发生和发展,当P C O S合并M S时患者的炎症反应及I R均更明显。A n g p t l-2是与脂肪组织相关的促炎因子,研究表明,循环系统中A n g p t l-2的水平与I R、肥胖及炎症反应关系紧密,其过表达可诱导脂肪组织相关炎症细胞因子的释放、加速脂肪分化等,从而参与肥胖、I R及M S的发生与发展过程1 5。A n g p t l-4也是A n-g p t l家族成员之一,不同于A n g p t l-2,A n g p t l-4以糖基化、寡聚体及多种亚型的形式分布于体内,参与机211西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t体血管生成、糖脂代谢以及细胞分化