结直肠癌诊疗规范.ppt

结直肠癌的规范化治疗安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 马泰1内容 诊断、分期与评估 预后因子和预测因子 术后辅助化疗 转移性结直肠癌的治疗策略2分期分期的目的判断预后指导治疗便于统一交流TNM分期AJCC 1986年提出结直肠癌的分期，后被UICC接纳并推广第5版（1997年）第6版（2002年）第7版（2010年）Dukes分期MAC分期（改良Astler-Coller分期）中国：杭州分期（1978年）、苏州分期（1986年）3TNM分期（AJCC 7th ed）T分期Tis原位癌：上皮内或粘膜固有层T1侵犯粘膜下层T2侵犯肌层T3侵犯浆膜下或无腹膜被覆的结肠或直肠旁组织T4a穿透至脏层腹膜表面T4b肿瘤直接侵犯或粘连其他器官和结构N分期N11-3个区域淋巴结转移N1a1个淋巴结转移N1b2-3个淋巴结转移N1c无区域淋巴结转移，但在浆膜下或无腹膜被覆的结肠或直肠旁组织存在单个（或多个）癌结节（卫星灶）N24个淋巴结转移N2a4-6个淋巴结转移N2b7个淋巴结转移M分期M0无远处转移M1a单个器官或部位发生转移M1b多个器官或部位发生转移或腹膜转移4TNM分期（AJCC 7th ed）6th7thDukesMACT1-2N0M0T1-2N0M0AA/B1T3N0M0AT3N0M0BB2T4N0M0BT4aN0M0BB2CT4bN0M0BB3T1-2N1M0AT1-2N1M0T1N2aM0CC1C1T3-4N1M0BT3-4aN1M0T2-3N2aM0T1-2N2bM0CC2C1/C2C1T1-4N2M0CT4aN2aM0T3-4aN2bM0T4bN1-2M0CC2C2C3anyTanyNM1aAanyTanyNM1a-BanyTanyNM1b-5癌结节癌结节定义第五版分期（1997）名称：Tumor nodules定义（根据直径大小即3mm原则）：在结肠/直肠旁脂肪组织中或肠系膜中发现的无残留淋巴组织证据的转移性结节或转移灶，如直径3mm，视为淋巴结；如直径3mm，以非连续性扩散归为T分类（如T3）第六版分期（2002）名称：Tumor nodules定义（根据外形）：如形态规整，轮廓光滑，归为转移淋巴结如形态不规整，归为T分期，或同时合并静脉受侵(V1/V2)6癌结节癌结节定义第七版分期（2010）名称：Tumor deposits，TDs（或卫星灶，肉眼或镜下癌巢/癌结节)定义：指沉积于结、直肠周围脂肪组织内的癌灶,与原发肿瘤不连续,且没有淋巴结的病理学结构TDs可能代表了3种情况：肿瘤的非连续性播散静脉受侵（V1/V2）完全被肿瘤取代的淋巴结对分期的影响：如区域淋巴结阴性，癌结节的存在定义为N1c（影响N分期，不影响T分期）否则癌结节应单独计算，不影响T和N分期，除非病理科医生根据形态有把握认为其为被肿瘤完全取代的淋巴结7癌结节第五版分期转移淋巴结（直径3mm）第六版分期转移淋巴结（外形规整）第七版分期最有可能被视为肿瘤沉积（tumor deposits）因为无残存淋巴结的证据8癌结节第5版和第6版分期有时直接把癌结节归入淋巴结或T分期中，从而影响分期；由于目前对于癌结节的真正临床意义还不是很清楚，第7版除定义了N1c以外，其他情况下将其独立考虑，不影响分期。9预后因子与预测因子预后因子指的是不管患者接受什么治疗，能判断患者预后(肿瘤复发或患者生存)概率的因素，即该因素与治疗或干预措施无关，而与结果相关。预测因子指的是能判断治疗效果概率的因素，即该因素与治疗或干预措施有关，而与结果无关。10转移性CRC已确认的预后因子非转移性CRC已确认的预后因子预后因子11预测因子非转移性结直肠癌预测因子暂无（MSI?）转移性结直肠癌预测因子12微卫星不稳定MSI:microsatellite instability 微卫星不稳定MSI-H:microsatellite instability-high frequency 高频微卫星不稳定MSI-L:microsatellite instability-low frequency 低频微卫星不稳定MSS:microsatellite stability 微卫星稳定MMR:mismatch repair 错配修复dMMR:defective mismatch repair 错配修复缺陷pMMR:proficient mismatch repair 错配修复正常MMR蛋白：MLH1，MSH2，MSH6，PMS213基本概念DNA错配修复（mismatch repair,MMR)纠正DNA复制中的碱基错配，保证遗传的稳定性由一系列MMR蛋白介导MLH1，MSH2，MSH6，PMS2卫星DNA小卫星DNA微卫星（microsatellite）DNA短串联重复，遍布于人类基因组的重复序列，一般为26个碱基重复，以(CA)n重复序列最为常见限制性内切酶14微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）(CA)10:-CACACACACACACACACACA-如如DNADNA复制过程中发生错配：复制过程中发生错配：(CA)5+(CA)4:-CACACACACACGCACACACA-肿瘤的MSI：指与正常细胞相比,肿瘤细胞中某一微卫星长度发生改变,也称“复制错误表型”或“普遍性体细胞突变”。MSI 的发生与错配修复基因系统缺失密切相关。错配修复缺陷（defective mismatch repair,dMMR）15MSI的分类高频MSI(MSI-H):2 个或多个微卫星位点不稳定(或检测的大板标记中大于 30%的位点不稳定);低频MSI(MSI-L):只有 1 个微卫星位点不稳定(10%30%标记位点不稳定);微卫星稳定(MSS):无不稳定微卫星位点(小于10%标记点不稳定)MSI是由于碱基错配修复累积的结果MSI-H=dMMRMSI-L,MSS=pMMR16MSI的检测方法PCR技术直接检测短重复序列 MSI-H,MSI-L,MSS免疫组化检测是否有MMR蛋白(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)表达的缺失dMMR,pMMR正常组织分布图 MSI-HMSI-L MSS MLH1在结肠癌中的表达17MSI/MMR的临床意义判断CRC的预后MSI-H/dMMR是预后良好的标志预测CRC患者是否能从5-Fu的辅助化疗中获益评估Lynch综合征的基因状态18N Engl J Med 2003;349:247-57.J Clin Oncol 28:3219-3226.19在未接受辅助治疗的II期和III期结肠癌中，MSI-H/dMMR患者的预后好于MSI-L,MSS/pMMR的患者。N Engl J Med 2003;349:247-57.J Clin Oncol 28:3219-3226.20但这一差异在接受辅助治疗的人群中没有显现。N Engl J Med 2003;349:247-57.J Clin Oncol 28:3219-3226.21K-ras基因状态预测抗EGFR单抗疗效K-ras基因第2外显子第12、13密码子突变A丙氨酸 Ala R精氨酸 Arg D天冬氨酸 AspC半胱氨酸 CysS丝氨酸 SerV缬氨酸 Val22UGT1A1基因多态性预测伊立替康的毒性UGT1A1基因多态性与伊立替康毒性相关（Gilberts 综合征）。血清胆红素水平1.5ULN时,4度发热性粒细胞减少和腹泻的发生率明显增加，且血中SN38，SN38G，APC等代谢产物增加，CPT-11清除减少可能与胆汁排泄减少有关。IrinotecanSN38SN38GCYP3A4APCNPCUGT1A1羧酸酯酶羧酸酯酶23非转移性结直肠癌术后辅助化疗24结肠癌术后辅助化疗 辅助化疗目的u减少患者复发、转移风险（无疾病生存 DFS）u延长患者生存（总生存 OS）辅助化疗适应症辅助化疗方案辅助化疗时间（开始时间，治疗时间）25期结肠癌 鉴于：期结肠癌的5年生存率：9095 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用 期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的26III期肠癌的辅助化疗期别 例数 5年生存率单纯外科 20110 50%外科+辅助化疗 12505 70%Greene F.Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认27II期结肠癌患者的辅助治疗:争论缺乏II期患者可以从辅助治疗中绝对获益的权威性数据支持无权威性研究数据支持的主要原因：多数研究为小样本数复发危险性低（2030）与非肿瘤相关死亡数据的对照 较高中位年龄（69岁）验证 4%的生存获益需进行至少4700例患者的大样本研究1部分患者分期不能准确界定 2007 ASCO荟萃分析：36%大肠癌LN检测数大于12淋巴结个数与患者生存密切相关 21.Benson AB et al.J Clin Oncol 2004;22;3408192.Le Voyer TE et al.J Clin Oncol 2003;21:2912928辅助化疗适应症(结肠癌结肠癌和和12CM12CM以上的以上的直肠癌直肠癌)期患者合并高危因素的期患者术前有穿孔/梗阻T4（B或C期）组织学分化差（MSI-H/dMMR除外）脉管/神经侵犯切缘阳性送检淋巴结数目12枚29MSI-L,MSS/pMMRMSI-L,MSS/pMMRII期III期N Engl J Med 2003;349:247-57.J Clin Oncol 28:3219-3226.30MSI-H/dMMRMSI-H/dMMRII期III期N Engl J Med 2003;349:247-57.J Clin Oncol 28:3219-3226.31MSI/MMR在辅助治疗决策中的意义MSI-H/dMMR是预后好的标志MSI-H/dMMR的患者不能从5-Fu的辅助治疗中获益，在II期的情况下还有可能是有害的。因此对于II期无高危因素、MSI-H/dMMR的患者做出辅助化疗的决策应当慎重甚至，如果是MSI-H/dMMR的II期患者，差分化都不应视为高危因素。对这部分患者，指南亦不推荐辅助化疗。32III 期局限性结肠癌T1 N0Tis/T1 N0局部切除/息肉切除（如果可行）广泛手术切除及吻合术I 期II 期高危因素（n）：l淋巴结取样de Gramont（DFS+OS,III期，not II期）FLOXRoswell Park(DFS,not OS，II期+III期）Xelox Roswell park or Mayo Clinic（DFS,not OS，III期）44辅助化疗方案的选择含伊立替康的方案已经证实不能用于结肠癌的辅助治疗，甚至可能有害；（CALGB 89803、PETACC-3）联合靶向药物贝伐珠单抗或西妥昔单抗亦不被接受。替吉奥用于辅助治疗目前无循证医学证据支持，指南亦未推荐。期患者可以从含奥沙利铂的方案中受益。含奥沙利铂的方案对于期患者是否受益尚不明确。45辅助化疗时间开始时间：尽早开始，一般术后3周（腹腔镜手术可更早），最迟不宜超过812周标准的辅助治疗时间为6个月Mayo Clinic方案4周66月Roswell Park方案8周6de Gramont（LV5FU2）方案2周12卡培他滨3周8FOLFOX2周12XELOX3周846辅助化疗你规范了吗？你对辅助治疗指征把握了吗？你的方案选择符合规范吗？你按照体表面积计算药物用量了吗？你按规范调整药物剂量了吗？你的化疗疗程符合规范吗？Mayor Clinic 4 weeks X 6 cyclesRoswell park/FLOX8 weeks X 3 cyclesde Gramont/FOLFOX 2 weeks X 12 cycles卡培他滨/XELOX3 weeks x 8 cycles47转移性结直肠癌的分组管理策略与联合化疗的选择48靶向靶向靶向靶向药物的出现，进一步延长了药物的出现，进一步延长了药物的出现，进一步延长了药物的出现，进一步延长了mCRCmCRC患者的生存患者的生存患者的生存患者的生存最佳支持治疗最佳支持治疗5-FU/LV卡培他滨卡培他滨FOLFIRIFOLFOXFOLFOX/FOLFIRI序序贯贯化疗化疗+靶向药物靶向药物6个月个月116-18个个月月520个月个月624-30个月个月7-916-18个月个月412个月个月1-312个月个月3单药方案单药方案双药方案双药方案1.Scheithauer,et al.BMJ 1993;2.Thirion P,JCO 2004;3.Van Cutsem,et al.BJC 2004;4.Douillard,Lancet 2000;5.De Gramont,JCO 2000;6.Tournigand,et al.2004;7.Charles S,et al.JCO.2007;8.Grothey,et al.JCO 2008;9.Douillard,et al.ASCO 2011中中位位总总生生存存期期49CPT-11OXA一线治疗的选择一线治疗的选择5-FUBevacizumabCetuximabPanitumumabBevacizumabCetuximabPanitumumab50晚期患者药物的选择双药化疗:-一线治疗中可选用的化疗药物是氟尿嘧啶（5-FU/FA），最好是24-48h持续灌注，两周一次，或者口服前体药物（如卡培他滨，UFI，S1）、伊立替康和奥沙利铂。-由于对比试验早期中止，关于口服氟尿嘧啶与伊立替康联合治疗的数据较少。CAIRO研究发现与CAPIRI化疗方案相关的3/4级腹泻发生率高达27%。三药化疗:-现有数据表明意大利的FOLFOXIRI方案应是较好的三药化疗方案 II,B。51靶向药物：西妥昔单抗/帕尼单抗西妥昔单抗联合FOLFIRI 或FOLFOX以及帕尼单抗联合FOLFOX均可增加反应率，尤其当病灶局限于肝部时，可以提高PFS和OS。基于抗-EGFR抗体的三药化疗在高强度化疗和需要诱导病情缓解时有优势，比如缩小不可切除肝转移灶或需要快速诱导肿瘤反应的情况。CRYSTAL的亚组分析和CELIM研究提供了更多的有利于围手术期使用西妥昔单抗的数据。西妥昔单抗或帕尼单抗都可与FOLFIRI或FOLFOX联用 I,A。52靶向药物：贝伐珠单抗目前没有关于FOLFIRI联合贝伐珠单抗的随机III期临床试验数据，贝伐珠单抗在该疗法中对RR、PFS和OS的影响还不清楚。贝伐珠单抗与XELOX 或 FOLFOX联合使用时表现不同，就PFS而言与XELOX联用更有效，但在OS上二者没差别。以贝伐珠单抗为基础的三药疗法并不首选用于需要肿瘤缩小的患者I,C。53组别临床表现治疗目标组 0可完全切除(R0切除)的肝和/或肺转移治愈，降低复发风险组 1不可R0切除的肝和/或肺转移，化疗后可能可切除最大程度缩小瘤体组 2多发性转移，进展迅速和/或有肿瘤相关症状尽快获得缩小瘤体的临床效果,控制疾病进展组 3多发性转移，无法手术切除，起始无症状，侵袭性疾病少防止疾病进一步进展2012 ESMO 共识：转移性结直肠癌患者分组Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:24792516缩小肿瘤为其首选目标Reference转移灶不可切除或边缘可切除术后FOLFOX6个月术后FOLFOX3个月初始强化化疗是否可切除？是否继续化疗?是否可切除？原发灶手术：个体化决定（例如：并发症或急症）原发病灶未切除的转移性结肠癌转移灶明显可R0切除单个，2cm 肝转移灶单个2cm或多个肝转移切除原发癌和转移癌（同期或分期）继续初始治疗方案6个月是否术前3个月FOLFOX55边缘切除?R0/1:术后FOLFOX6个月R0/1:术后FOLFOX3个月强化化疗3-4（-6）个月未切除升级或更换化疗方案（如果可能），而非去切除可切除肝/肺转移灶明显可R0切除单个，2cm 肝转移灶术前3个月FOLFOX切除R0/1:完成初始治疗方案共计6个月单个，2cm或多个肝转移灶56可切除转移灶的治疗(组 0)可R0切除的肝和/或肺转移灶(组 0)EORTC 40983试验结果表明，转移灶初始可R0切除时，则无论原发灶情况如何均可考虑进行围手术期化疗（术前、术后各3个月FOLFOX化疗）II,B。也可考虑原发和转移灶切除术后给予6个月的FOLFOX辅助治疗，但暂无临床试验数据支持，仅参照围手术期的结果。（2个小规模随机试验结果表明5-FU作为辅助治疗无明显获益。）5758Lancet 2008;371:100716初始可切除的结直肠癌肝转移患者FOLFOX4 6周期手术PFS手术FOLFOX4 6周期结论：围手术期化疗较单纯手术PFS有改善术后并发症和术后死亡率上并未见差异。可切除转移灶的治疗(组0)可切除肝转移灶的治疗虽然化疗后的完全缓解（CR）对肝转移灶的预后是非常重要的，但应该在转移灶消失前进行切除，避免CR发生。可切除肺转移灶的治疗局限性肺转移患者的预后与肝转移患者类似，术后5年存活率为25-35%。尽管缺乏关于可切除性肺转移患者围手术期治疗的前瞻性研究数据，但应该可以参考可切除性肝转移患者，采用类似的治疗方案IV,B59诱导化疗-组别1两药联合包含有5FU/FA联合伊立替康、奥沙利铂的化疗方案对于初始不可切除的患者最高可以达到40%的切除率，但是仍然有75%-80%此类患者在2年之内复发。三药联合随机试验数据显示在两药或三药方案基础加用一个靶向治疗药物对于仅有肝转移患者疗效更高，但FOLFOXIRI方案在此类患者也可得到36%的R0切除。60诱导化疗-组别1在KRAS野生型患者中，两药联合基础上加用抗EGFR单抗在仅有肝转移患者中可获得75%-80%的缓解率，以及更高的切除率；相比之下，贝伐珠单抗联合FU及奥沙利铂则不能明显增加手术切除率，在缓解率上也没有提高；FOLFOXIRI可以作为抗EGFR单抗联合两药化疗方案的替代，特别是对KRAS突变型患者以及EGFR单抗无法获取的情况下。61CRYSTAL:西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗一线治疗显著延长显著延长KRAS wt mCRC患者的患者的PFS,OS,ORR生存率（%）时间（月）0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI180612245430364248P=0.0093FOLFIRI爱必妥爱必妥+FOLFIRI中位中位OS20.0 个月个月23.5 个月个月VanCutsemE,etal.ASCOGI2010(AbstractNo.281).FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI57.339.7P0.0001有效率(%)010203040506070FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRIPFS8.4个月个月9.9个月个月OS20.0个月个月23.5个月个月ORR（%）39.757.36263OPUS:西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFOX-4一线治疗一线治疗显著延长显著延长KRAS wt mCRC患者患者ORR 及及PFSPFS率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFOX-4FOLFOX-4疾病进展风险疾病进展风险降低降低43%时间（月）P=0.0064HR=0.567FOLFOX-4西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFOX-4PFS7.2 个月个月8.3个月个月OS18.5 个月个月22.8个月个月ORR（%）3457.3有效率(%)010203040506070FOLFOX-4西妥昔单抗+FOLFOX-457.334.0P=0.0027BokemeyerC,etal.JClinOncol2009;27:66371.CELIM研究：研究设计研究：研究设计Folprecht et al.ASCO 2013,abstract 353864CELIM 研究：西妥昔单抗无论联合研究：西妥昔单抗无论联合 FOLFOX or FOLFIRI 均有较好疗效均有较好疗效G.FolprechtT.et al.2011 ESMO Annual Meeting,poster6009Folfox：12.1个月Folfiri：11.5个月不同治疗组不同治疗组KRAS野生型亚组野生型亚组FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗0%20%40%60%80%100%01224364860Folfox：35.8个月Folfiri：41.6个月0%20%40%60%80%100%0122436486065西妥昔单抗一线治疗西妥昔单抗一线治疗mCRCmCRC的临床研究汇总的临床研究汇总(KRAS wt)(KRAS wt)TrialTherapyORRPFS(mo)OS(mo)CRYSTAL(n=666)*FOLFIRI cetuximab*40%vs 57%8.4 vs 9.9HR=0.696 20.0 vs 23.5HR=0.796OPUS(n=179)*FOLFOX cetuximab*34%vs 57%7.2 vs.8.3HR=0.567()18.5 vs 22.8HR=0.855COIN(n=729)*XELOX/mFOLFOX cetuximab*57%vs 64%8.6 vs 8.6HR=0.95917.9 vs 17.0HR=1.038NORDIC VIIFLOX cetuximab47 vs.46%8,7 vs.7,9HR=1.0722,0 vs.20,1HR=1.14APECFOLFOX4 cetuximab*61.2%11.1NAFOLFIRI cetuximab*54.5%11.1NACELIMFOLFIRI+cetuximab 57%11.5 41.6FOLFOX6 +cetuximab 68%12.1 35.8 Statistically significant;()clinically relevant not statistically significant;not statistically significant;*KRAS wt population66Greece III期临床研究主要研究终点主要研究终点:OS次要研究终点次要研究终点:ORR,安全性安全性一一线线mCRC的患者的患者222例例贝伐单抗贝伐单抗+mIFL114例例随机随机N=288每两周治疗到每两周治疗到PD 或者不或者不可接受的毒副反应可接受的毒副反应mIFL108例例TreatmentofColorectalCancerwithandwithoutBevacizumab:APhaseIIIStudy67贝伐单抗联合贝伐单抗联合mIFLmIFL未改善患者未改善患者ORRORR及及OSOSOS：贝伐单抗组:22.0 m化疗组:25.0 mp=0.1391arms A:Bev+mIFL arms B:mIFL 68NO16966NO16966研究：研究：PFS CTx+/-bevacizumab PFS CTx+/-bevacizumab XELOX and FOLFOX subgroupsXELOX and FOLFOX subgroupsFOLFOX+placeboFOLFOX+bevacizumab Cassidy et al.ASCO 2007;Saltz et al.JCO 20089.37.41.00.80.60.40.200510152025MonthsPFS estimateXELOX+placeboXELOX+bevacizumab FOLFOXFOLFOX+BevXELOXXELOX+BevNPat351349350350PFSmo8.69.47.49.3HR97.5%CI0.890.73-1.080.770.630.94p-value0.190.0026OS(mo)20.321.219.221.4HR97.5%CI0.940.75to1.160.840.681.04P-valuen.s.n.s.69NO16966NO16966研究：贝伐单抗联合化疗一线治疗研究：贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRCmCRC未未能显著改善有效率能显著改善有效率XELOX/FOLFOX-4+安慰剂XELOX/FOLFOX-4+贝伐单抗FOLFOX-4+安慰剂FOLFOX-4+贝伐单抗XELOX+安慰剂XELOX+贝伐单抗研究者报告49%47%50%47%48%46%P=0.90P=0.88P=0.91独立审查委员会评估38%38%36%38%39%37%P=0.99P=0.49P=0.48Saltz LB,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2013-9.70ITACAITACA研究（意大利）研究（意大利）未经治疗的mCRC患者n=376R单纯化疗组(FOLFOX4 or FOLFIRI)贝伐单抗+化疗(FOLFOX4 or FOLFIRI)随机对照PhIII研究 主要研究终点：PFS 次要研究终点：OS、ORR、安全性 随机III期研究，对照标准化疗联合贝伐单抗的有效性Passardi A et al.Effectiveness of bevacizumab added to gold standard chemotherapy in metastatic colorectal cancer(mCRC):Final results from the Itaca randomized clinical trial.Poster on 2013 ASCO.71贝伐单抗联合标准化疗并未改善贝伐单抗联合标准化疗并未改善PFSPFS事件事件/n(%)中位中位PFS(月）月）159/176(90.3%)9.6(8.2-10.3)178/194(91.8)8.4(7.2-9.0)HR=0.87 95%CI(0.70-1.08)p=0.21272主要和次要研究终点（OS、PFS、ORR）均未观察到显著性差异（见下表）贝伐单抗组表现出更多的高血压、出血、蛋白尿和乏力标准化准化疗(FOLFOX/FOLFIRI)+贝伐伐单抗抗(n=179)标准化准化疗（FOLFOX/FOLFIRI）(n=197)风险比比(95%CI)P值中位PFS(月)(95%CI)9.2(8.0-10.0)8.4(7.0-8.9)0.88(0.70-1.10)0.265中位OS(月)(95%CI)20.6(15.3-22.6)20.6(18.2-23.3)1.18(0.88-1.58)0.278总体有效率%(95%CI)54.2(46.7-62.3)48.1(40.8-55.4)0.286ITACAITACA研究贝伐组研究贝伐组RRRR、PFSPFS、OSOS均未见到获益均未见到获益73联合贝伐单抗的方案NCCN指南基于联合IFL的研究结果即推荐贝伐单抗联合FOLFIRI用于mCRC，但贝伐单抗缺乏联合FOLFIRI方案的真正证据。NO 16966研究贝伐单抗联合FOLFOX在PFS、OS上没有获益，但是NCCN指南仍然推荐贝伐联合FOLFOX用于mCRCITACA研究显示贝伐单抗联合标准化疗无任何获益74联合靶向西妥昔单抗 vs 贝伐单抗75西妥昔单抗贝伐单抗化疗方案主要支持证据化疗方案主要支持证据证据充分FOLFIRICRYSTALXELOXNO.16966亚组分析FOLFOXOPUS/CION亚组分析IFLAVF2107不能配伍XELOXCION亚组分析FOLFOXNO.16966亚组分析/ITACA缺乏证据FOLFIRImCRC一线治疗化疗配伍的选择76mCRC患者的一线治疗策略 mCRC一线治疗前需先明确患者分类步骤一：步骤二：步骤三：步骤四：根据不同患者的类别确定其治疗目标确定治疗目标后，确定一线治疗策略根据治疗策略，选择有效的治疗方案第二类患者：多发转移，无切除可能，肿瘤负荷重，进展风险高 快速缩小肿瘤，延缓疾病进展，获得长期生存联合靶向 的三药方案为首选，以求快速缩小肿瘤FOLFOX/FOLFIRI（+/-cet）or FOLFOXIRI治疗策略决定步骤治疗策略决定步骤示示 例例77何时进行强化治疗合适?强化治疗（组 1）中度强化治疗（组 2）否否否否否是是是是患者能否承受高强度化疗?A 化疗后潜在可切除？患者是否能够承受大型手术?B出现症状或前兆?肿瘤快速进展?C极晚期/大块病灶?非强化/序贯治疗（组 3）患者能否耐受高强度化疗?是是否Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:2479251678接受接受一线治疗患者的分层一线治疗患者的分层分组临床表现治疗目标治疗强度0明确可R0切除的肝和/或肺转移治愈，降低复发风险无或中度(FOLFOX)1不可R0切除的仅肝和/或肺转移可：诱导化疗后变为可切除其他部分转移有限/局限，如局部区域淋巴结以及可接受大手术(生理年龄、心肺功能)以及强化化疗肿瘤缩小最大化起始选择最为有效的联合方案2多处转移/部位且有：快速进展和/或肿瘤相关症状/快速恶化风险和合并疾病，可接受强化治疗尽快获得临床相关的肿瘤缩小至少获得进展性疾病的控制起始有效联合方案：至少两药3多处转移/部位且有：不可切除和/或无主要症状或快速进展风险和/或严重合并疾病(以后也无法接受手术和/或如第1+2组患者的强化全身治疗)抑制进一步进展肿瘤缩小较不相关低毒性最为相关基于疾病特征和患者对毒性与疗效的意愿选择治疗：观察等待(特别情况)序贯：起始可选择 单药，或低毒性的两药 特别情况下可选择三药联合Schmoll HJ,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516.79小结将mCRC患者进行分类管理，从而实现临床决策个体化，更加符合临床实践。对于需要以缩小肿瘤为首要目标的第一类和第二类mCRC患者，通过强化治疗实现患者的最大获益是治疗追求的目标。对于目前“全程管理”的概念，其理论基础是基于化疗药物的合理用药顺序，对于靶向药物，在一线初始治疗时让患者接受最佳的药物干预，可能才是重要的。80谢 谢！81