venetoclax原厂说明书-中文版.doc

精品文档处方信息要点这些要点并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。 请参阅Venclexta的完整处方信息。口服Venclexta（Venetoclax片剂）美国初步批准日期:2016年最近的重大变化适应症和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日剂量和给药（2.1， 2.2， 2.3， 2.4）05/2019警告及预防措施，中性粒细胞减少症（5.2）2018年11月11日警告和预防措施，感染（5.3）05/2019适应症和用法 Venclexta是一种Bcl-2抑制剂，表明: 用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。 （1.1） 联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。 对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。 （1.2）剂量和给药 有关推荐的Venclexta起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。 （2.1） VENCLEXTA片应每日口服一次，随餐加水服用。 切勿咀嚼、压碎或打碎药片。 （2.1） 对肿瘤溶解综合征进行预防。 （2.2）剂型和强度 片剂:10毫克，50毫克，100毫克（3。）禁忌证CLL/SLL患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A抑制剂是禁忌。 （2.4， 4。， 7.1）警告和预防措施 肿瘤溶解综合征(TLS):预期的TLS 评估所有患者的风险。 使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。随着整体风险的增加，采取更严格的措施（静脉补水、频繁监测、住院治疗）。 （2.2， 5.1） 中性粒细胞减少症:监测血细胞计数和感染体征； 根据医学需要进行管理。 （2.3， 5.2） 感染:监测感染症状和体征，及时治疗。 3级及以上感染停止治疗，直至痊愈。 （5.3） 免疫接种:在Venclexta治疗之前、期间或之后不要接种减毒活疫苗。 （5.4） 胚胎-胎儿毒性:可引起胚胎-胎儿损害。 告知女性胎儿的潜在生殖风险，并在治疗期间使用有效的避孕方法。 （5.5）不良反应在CLL/SLL中，VENCLEXTA与奥比努单抗或利妥昔单抗联合用药或单药治疗时最常见的不良反应(20%)是中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲劳和水肿（6.1）。在AML中，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合使用的最常见不良反应(30%)是恶心、腹泻、血小板减少、便秘、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲劳、呕吐、周围水肿、发热、肺炎、呼吸困难、肌肉疼痛、头晕、咳嗽、口咽痛和低血压（出血、皮疹、口咽痛和低血压6.2）。若要报告可疑的不良反应，请联系ABBVIE公司。电话:1-800-633-9110或FDA电话:1-800-FDA-1088或 www.fda.gov/medwatch。药物相互作用 强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂:调整Venclexta的剂量。 （2.4， 7.1） 强或中度CYP3A诱导剂:避免联合给药。 （7.1） P-gp底物:至少在Venclexta前6小时服用。 （7.2）用于特定人群 哺乳:建议妇女不要母乳喂养。 （8.2）有关患者咨询信息和用药指南，请参阅17。修订日期:05/2019可修改完整处方信息:内容*8在特定人群中的使用1.1适应症和用法8.1怀孕1.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤8.2哺乳1.2急性髓系白血病8.3具有生殖潜力的女性和男性2剂量和给药8.4儿科使用2.1推荐剂量8.5老年用药2.2肿瘤溶解综合征的风险评估与预防8.6肾损害2.3基于毒性的剂量调整10过量2.4与强或中等剂量同时使用的剂量修改11说明CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂12临床药理学2.5漏服剂量12.1作用机制3剂型和强度12.2药效学4禁忌证12.3药动学5.5警告和预防措施13非临床毒理学5.1肿瘤溶解综合征13.1致癌、致突变、生育能力减退5.2中性粒细胞减少症13.2动物毒理学和/或药理学5.3感染14项临床研究5.4免疫接种14.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤5.5胚胎-胎儿毒性14.2急性髓系白血病6不良反应16如何供应/储存和处理6.1CLL/SLL临床试验体会17患者咨询信息6.2AML临床试验体会*节 或从全部处方信息中省略的小节不7药物相互作用7.1其他药物对文克西达的影响上市了。7.2万可来他对其他药物的影响完整的处方信息1.1适应症和用法1.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤Venclexta适用于成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的治疗。1.2急性髓系白血病VENCLEXTA与阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的合并症。此指征是在基于应答率的加速批准下批准的参见临床研究(14.2)。 对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。 2剂量和给药2.1推荐剂量评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一次剂量Venclexta之前向患者提供预防性水合和抗高尿酸血症，以降低TLS风险见剂量和给药（2.2）以及警告和预防（5.1）。 指导患者每天大约在同一时间进食VENCLEXTA片和一顿饭并喝水。 万克力达片应完整吞下，在吞下前不得咀嚼、压碎或破碎。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤Venclexta剂量从5周递增开始。 Venclexta 5周剂量递增计划 如表1所示，按照每周递增计划在5周内给药VENCLEXTA剂量至推荐的每日剂量400mg。 5周递增给药计划旨在逐渐减少肿瘤负担（debulk）和降低TLS的风险。 表1。 表1。 CLL/SLL患者斜升期给药方案的探讨Venclexta日剂量第1周20毫克第2周50毫克第3周100毫克第4周200毫克第5周及以后400毫克CLL/SLL启动包根据递增计划提供VENCLEXTA的前4周。 400毫克剂量是用100毫克药片瓶装提供的见如何提供/储存和处理（16）。 Venclexta联合奥比努图单抗奥比努图单抗在第1周期第1天以100mg开始给药，然后在第1周期第2天以900mg开始给药。 在第1周期第8天和第15天以及随后每28天周期的第1天服用1000毫克，共6个周期。 有关推荐的奥比努图单抗剂量信息，请参阅奥比努图单抗处方信息。在第1周期第22天，根据5周递增计划启动Venclexta（见表1）。 在完成第2周期第28天的递增计划后，患者应从第3周期第1天起至第12周期的最后一天继续服用Venclexta 400mg，每日1次。万可来他联合利妥昔单抗在患者完成Venclexta的5周剂量递增计划（见表1）并接受400mg剂量的Venclexta 7天后开始利妥昔单抗给药。 在每个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，共6个周期，其中利妥昔单抗静脉给药375 mg/m2，共1个周期，静脉给药500 mg/m2，共2-6个周期。 从利妥昔单抗第1周期第1天起，患者应继续服用万可达400mg，每日1次，持续24个月。Venclaxta作为单一疗法在患者完成5周剂量递增计划后，Venclexta的推荐剂量为每天400mg。 Venclaxta应每日口服一次，直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。急性髓系白血病Venclexta的剂量取决于结合剂。VENCLEXTA剂量表（包括递增）如表2所示。 第1天开始使用阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷。 表2。 表2。 急性髓系白血病患者上升期的给药方案Venclexta日剂量第1天100毫克第2天200毫克第3天400毫克400毫克600毫克第4天及以后与阿扎胞苷或地西他滨联合给药时与小剂量阿糖胞苷联合给药时继续使用VENCLEXTA，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合用药，直到观察到疾病进展或不可接受的毒性。2.2肿瘤溶解综合征的风险评估和预防Venclexta治疗的患者可能会出现肿瘤溶解综合征。 有关管理的具体细节，请参阅下面的相应章节。 评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一剂量Venclexta之前向患者提供预防性水合和抗高尿酸血症，以降低TLS风险。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤Venclexta可导致肿瘤的快速减少，因此在最初的5周上升阶段对TLS构成风险。 与需要迅速处理的TLS一致的血液化学变化可早在第一次剂量Venclexta后6至8小时发生，并且在每次剂量增加时发生。TLS的风险是一个基于多种因素的连续体，包括肿瘤负担和合并症。 肾功能减退（肌酐清除率CLCR80ml/min)进一步增加了风险。 对所有患者进行肿瘤负荷评估，包括放射学评估（例如，CT扫描），评估血液化学（钾、尿酸、磷、钙和肌酐），并在开始使用Venclexta治疗之前纠正先前存在的异常。 随着肿瘤负荷的增加，这种风险可能会降低 N减少 参见警告和预防措施（5.1）以及在特定人群中的使用（8.6()。 表3 下面 描述推荐的TLS预防和监控基于临床试验数据的肿瘤负荷测定的Venclexta治疗 在最终确定预防措施和监测计划之前，考虑所有患者的合并症。表3。 基于CLL/SLL患者肿瘤负荷的TLS预防肿瘤负荷预防措施血液化学监测C，D反设置和水化作用a的频率高尿酸血症评估低全部小于5厘米口头别嘌呤醇b门诊病人以及（1.5-2升）第一剂20ALC25x109/升50毫克和50毫克:前剂量，6-8小时，供以后使用递增剂量:预剂量中等任何5厘米至口头别嘌呤醇门诊病人10厘米（1.5-2升）第一剂20或并考虑50毫克和50毫克:前ALC25x109/升附加剂量，6-8小时，静脉注射24小时供以后使用递增剂量:预剂量第一剂20毫克和50毫克:考虑住院治疗CLCR患者6或CLCR70ml/min，肝转氨酶和总胆红素2倍正常上限，除眼、耳、鼻和咽喉器官系统外，CIRS评分均为4分的患者除外。共治疗426例（VEN+G组212例，GCLB组214例）。 暴露于Venclexta的中位时间为10.5个月（范围:0至13.5个月）。 Obinutuzumab的中位周期数为6个，氯氨苄的中位周期数为12个。在VEN+G组中，2%（4/212）的患者报告了在没有疾病进展且在上次研究治疗后28天内发病时发生的致命不良反应，最常见的是由感染引起的。 49%的VEN+G组患者出现严重的不良反应，最常见的原因是发热性中性粒细胞减少和肺炎（各占5%）。在VEN+G组，不良反应导致停药16%，剂量减少21%，剂量中断74%。 在VEN+G组，中性粒细胞减少导致41%的患者VENCLEXTA剂量中断，13%的患者剂量减少，2%的患者剂量中断。表9和表10分别列出了CLL14试验中发现的不良反应和实验室异常。 VEN+G最常见的不良反应(15%)是中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、恶心、贫血和上呼吸道感染。表9:VEN+G治疗患者常见(10%)不良反应Venclexta+奥比努图祖单抗+不良反应由奥比努图祖单抗氯霉素（n=212）（n=214）身体系统所有年级等级3所有年级等级3%血液和淋巴系统疾病中性粒细胞减少症a60566252贫血a178207胃肠疾病腹泻284。151恶心190221便秘13090呕吐10181全身性疾病和行政管理场地条件疲劳a212231感染和侵染上呼吸道171171肠道感染aa在10%接受VEN+G治疗的患者中报告的其他临床上重要的不良反应（所有级别）如下:血液和淋巴系统疾病: 感染和感染（均包括多种不良反应）:肺炎（9%），尿路感染（6%），败血症（4%） 代谢和营养障碍:肿瘤溶解综合征（1%） 在VEN+G联合治疗结束后单用VENCLEXTA治疗期间，最常见的所有不良反应（10%）为中性粒细胞减少（26%）。 最常见的3级不良反应(2%)是中性粒细胞减少（23%）和贫血（2%）。表10:在接受VEN+G治疗的患者中以10%出现的新的或恶化的临床重要实验室异常Venclexta+奥比努图祖单抗+奥比努图祖单抗氯霉素（n=212）（n=214）实验室所有年级（%）三级或四级所有年级三级或四级异常a（%）（%）（%）血液学白细胞减少症90468941淋巴细胞减少症87578751中性粒细胞减少症83637956血小板减少症68287126贫血53154611化学血肌酐升高806。742低钙血症679584。高钾血症414。353。高尿酸血症38383838a包括新的或恶化的实验室异常，或从基线开始恶化的实验室异常，但情况不明。2%的VEN+G患者出现4级实验室异常，包括中性粒细胞减少(32%)、白细胞减少和淋巴细胞减少(10%)、血小板减少(8%)、低钙血症(8%)、高尿酸血症(7%)、血肌酐升高(3%)、高钙血症（3%）和低钾血症（2%）。穆拉诺在一项开放标签随机研究中，评价了VENCLEXTA联合利妥昔单抗(Ven+R)与本达莫司汀联合利妥昔单抗(B+R)对至少接受过一次治疗的CLL患者的安全性。随机分为VEN+R组（5周），VENCLEXTA 400mg，每日1次，联合利妥昔单抗治疗6个周期，然后单用VENCLEXTA治疗24个月。 随机分为B+R组，共6个周期（每周期28天），共6个月。 研究处理的细节在第14节中描述 参见临床研究（14.1()。在分析时，VEN+R组的中位暴露时间为22个月，而B+R组为6个月。在VEN+R组中，2%（4/194）的患者报告了在没有疾病进展的情况下以及在最后一次VENCLEXTA治疗后30天和/或最后一次利妥昔单抗治疗后90天内发生的致命不良反应。 46%的VEN+R组患者出现严重不良反应，最常见(5%)为肺炎（9%）。在VEN+R组，不良反应导致停药16%，剂量减少15%，剂量中断71%。 在B+R组，不良反应导致10%的患者停止治疗，15%的患者剂量减少，40%的患者剂量中断。 在VEN+R组，46%的患者中性粒细胞减少导致VENCLEXTA剂量中断，3%的患者停药，3%的患者血小板减少导致停药。表11 以及表12 分别出现不良反应和实验室异常， 在Murano的审判中被确认。 Murano试验的目的并不是为了证明VEN+R与B+R相比，对于任何特定的不良反应或实验室异常，VEN+R的不良反应率在统计学上有显著差异。表11。 与B+R组相比，VEN+R组的常见(10%)不良反应发生率高于B+R组5%，或2%，3级发生率高于B+R组VENCLEXTA+利妥昔单抗然后是单个座席本达莫司汀+利妥昔单抗Venclexta（n=194）（n=188）不良反应由所有年级等级3所有年级等级3身体系统（%）（%）（%）（%）血液和淋巴系统疾病中性粒细胞减少症a65岁625044胃肠疾病腹泻403。171感染和侵染上呼吸道392232肠道感染a下呼吸道182102肠道感染a肌肉骨骼和结缔组织疾病肌肉骨骼疼痛a191130代谢和营养失调肿瘤溶解3。3。11症候群a包括多个不良反应项。年VEN+R组中10%的患者报告有其他不良反应（所有级别）。Murano和其他重要的不良反应如下:血液和淋巴系统疾病: 贫血（16%），血小板减少（15%），发热 中性粒细胞减少症（4%）胃肠疾病: 恶心（21%），便秘（14%），腹痛（13%）， 黏膜炎（10%），呕吐（8%）呼吸紊乱: 咳嗽（22%）一般疾病和管理现场条件: 疲劳（22%），发热（15%）皮肤病: 皮疹（13%）神经系统和精神疾病: 头痛（11%），失眠（11%）感染和侵染: 肺炎（10%），败血症（1%）在VEN+R联合治疗结束后单用VENCLEXTA治疗期间，最常见的所有不良反应(10%)为上呼吸道感染(21%)、腹泻(19%)、中性粒细胞减少（16%）和下呼吸道感染（11%），最常见的3级或4级不良反应(2%)为中性粒细胞减少（12%）和贫血（3%）。实验室异常表12 描述 常见治疗-紧急实验室异常 穆拉诺审判。表12。 VEN+R较B+R发生率高5%（任何级别）或2%（三级或四级）的常见(