卵巢癌古方组方规律数据挖掘研究.pdf

云 南 中 医 中 药 杂 志论 著基金项目:国家自然科学基金项目()甘肃省科技厅第十一批省级科技计划自然科学基金(自筹经费)项目()甘肃省教育厅青年博士基金项目()敦煌医学与转化教育部重点实验室开放课题()甘肃省中医药研究中心开放课题()第一作者简介:王佳华()女在读硕士研究生研究方向:卵巢癌的中医证候演变规律研究通信作者:梁建庆 :卵巢癌古方组方规律数据挖掘研究王佳华 梁建庆 许晨璐 毛 玲 韩政阳 董海玉 李 斐 李晓玲(甘肃中医药大学 甘肃 兰州 敦煌医学与转化教育部重点实验室 甘肃 兰州 联勤保障部队第九四医院 甘肃 兰州)摘要:目的 以数据挖掘方法探析中华医典中治疗卵巢癌()方剂的配伍规律为中医药治疗卵巢癌提供参考 方法 按照纳入、排除标准筛选中华医典中相关古籍方剂对药物进行规范化处理并建立数据库利用描述性统计、关联规则、聚类分析、复杂网络化分析等方法探究卵巢癌古方的配伍规律 结果 中医古籍中治疗卵巢癌的方剂共有 首 味药功效以活血化瘀药、补虚药、温里药、理气药、泻下药为主四气以温、寒、平为主药味以辛、苦、甘为主归经以脾、肝、心、胃、肾、肺为主 高频中药关联规则得到 个药对、个角药聚类分析得 个聚类方 复杂网络化分析得到以肉桂、当归、桃仁、川芎、白芍、大黄、花椒、木香、三棱、莪术、青皮、皂荚、干姜、牡丹皮、人参、细辛、甘草、茯苓 味药组成的核心处方 结论 以虚为本可产生寒凝、血瘀、气滞、痰凝、热、毒等诸多变证病位以肝脾胃为主乃寒热错杂、本虚标实之病其治则重在补虚扶正辨证施用活血化瘀、理气温中、燥湿利水、清热、攻下、毒类药物组方以辛开苦降调畅气机气血同治、寒温并用、攻补兼施配伍精妙对临床有一定的参考意义关键词:卵巢癌数据挖掘古方组方规律中图分类号:文献标志码:文章编号:()(.)【】:.:.:.年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志 .:.【】卵巢癌()是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一病死率高居首位其发病率和死亡率均逐年上升而我国 发病率居全球首位积极探索 行之有效的防治方式迫在眉睫当前 的治疗首选肿瘤细胞减灭术联合铂类药物化疗但 患者极易发生化疗耐药是决定 患者生存的主要因素其产生的副作用极大影响了患者的生存质量 随着中医药对 治疗的不断深入研究发现中医药在逆转 多药耐药、缓解化疗不良反应、增强免疫力、改善骨髓抑制等方面对 疗效显著 传统中医虽并无 确切记载但现代医家普遍将其归为“癥瘕”、“积聚”、“肠覃”的范畴 现阶段对 方剂的配伍规律研究多为医家名医经验古方研究相对空白基于此本文通过对治疗 的古籍方剂进行归纳探索其组方规律为中医药治疗 提供理论参考和思路 资料与方法 研究资料 以“癥瘕”“积聚”“肠覃”为关键词对中华医典第 版软件中的综合医书类及妇科专著类等 部古籍进行检索收集治疗 的相关方剂 纳入标准()由条文描述可知为妇人患病()药物组成明确()“癥瘕”等为主要治疗疾病且症状描述与 相似()不同章节或不同著作中的同一方剂只录入一次()剂型为内服方 排除标准()患者性别模糊()方药缺失或组方不明确的方剂()临床症状描述模糊或不甚相关的方剂 数据提取 借助 软件由两名研究者独立筛选古方并交叉核对提取书籍、方剂名称、症状、方药等有效信息建立信息数据库 数据规范化处理参照中华人民共和国药典(年版)和中药学进行药物名称规范化处理如“官桂”、“桂心”、“肉桂”统一为“肉桂”“於术”规范为“白术”古方中如“腊月狗胆”、“童子小便”等现代使用频率较低的药物暂不予纳入研究 若药物因炮制而使性味功效发生明显变化且在中华人民共和国药典(年版)中作为单列饮片如“生地黄”与“熟地黄”则划分为不同药物加以统计药物功效分类参照中药学进行对书中未收录的药物不予分类 数据分析 应用 软件对药物用药频次、药性、药味、归经、功效进行描述性统计应用 软件进行关联规则分析挖掘常用药对和角药应用 软件进行聚类分析挖掘药物组方应用 软件对古方药物进行复杂网络分析通过拓扑分析筛选核心处方 结果 纳入古方情况 经筛选本研究共纳入 首古 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志方 古方情况如下:大圣万安散、大七气汤、晞露丸、晞露丸、神仙聚宝丹、硇砂丸、木香硇砂丸、南岳魏夫人济阴丹、破血下癥方、五京丸、干姜丸、鳖甲丸、穿山甲散、干漆丸、蓬莪术丸、木香通气散、桂枝茯苓丸、乌喙丸、化积汤、神效通经丸、归术破症汤、水府丹、理冲汤、皱血丸、当归通经丸、桂枝桃仁汤、桂枝桃仁汤、加味二味汤 高频药物频次统计 首古方有效中药为 味累计使用频次 次视使用频次 次的中药为高频用药共 味(如表)高频药物使用频次占比近 使用较多的为肉桂、当归、莪术、桃仁、干姜表 高频用药分布表药 物频次/次频率/药 物频次/次 频率/肉 桂 生地黄 当 归 牡丹皮 莪 术 陈 皮 桃 仁 麝 香 干 姜 人 参 大 黄 水 蛭 木 香 牛 膝 三 棱 半 夏 白 芍 芒 硝 干 漆 延胡索 川 芎 红 花 花 椒 皂 荚 青 皮 附 子 香 附 炙甘草 巴豆霜 枳 壳 甘 草 虻 虫 赤 芍 琥 珀 茯 苓 熟地黄 硇 砂 鳖 甲 药物四气、五味、归经统计 味中药的四气统计分析结果如图 以温(次)、寒(次)、平(次)为 主 五 味 统 计 分 析 结 果 如 图 以 辛(次)、苦(次)、甘()次为主归经统计分析结果如图 以脾经(次)、肝经(次)、心经(次)、胃经(次)、肾经(次)、肺经(次)图 药性频次雷达图图 药味频次雷达图图 归经频次雷达图 药物功效统计 因硇砂、蛴螬、海粉、糯米、王瓜根、王孙并无明确功效分类故而仅对 味药物进行功效统计(见表)涉及功效 类其中使用较多的为活血化瘀药、补虚药、温里药、理气药、泻下药表 药物功效频率分布表功效频次/次频率/功效频次/次频率/活血化瘀药 化湿药 补虚药 开窍药 温里药 祛风湿药 理气药 止血药 泻下药 拔毒化腐生肌药 清热药 平肝息风药 化痰止咳平喘药 驱虫药 解表药 攻毒杀虫止痒药 利水渗湿药 消食药 安神药 涌吐药 药物关联规则分析 应用 软件 算法对高频中药进行关联规则分析设置支持度 置信度 最大前项数为 分析药物之间的配伍关系挖掘潜在的药对和角药 在增益度 的前提下按置信度由高到低排序如表 分别得到药对 项、角药 项 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志表 古方用药关联规则分析后项 前项 支持度 置信度后项前项支持度 置信度莪术 青皮 三棱 青皮 莪术 干姜 花椒 当归 花椒 干姜 莪术 三棱 肉桂 大黄 当归 大黄 干漆 肉桂 莪术 当归 三棱 青皮 肉桂 香附 当归 花椒 高频用药聚类分析应用 软件对高频用药进行聚类分析选择组间联接、皮尔逊相关性聚类方法以树状图展示聚类结果(见图)以截距 为界可得到 个聚类方(如表):人参、干姜、大黄、川芎、水蛭、芒硝、花椒、茯苓、虻虫:三棱、半夏、延胡索、红花、赤芍、青皮、陈皮、香附、莪术、熟地黄:干漆、巴豆霜、硇砂、麝香:木香、琥珀:牛膝、当归、甘草、肉桂、牡丹皮、皂荚、附子、鳖甲:生地黄、白芍、炙甘草、枳壳、桃仁图 高频药物聚类分析谱系图 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志表 高频药物聚类分析聚类方药物组成人参、干姜、大黄、川芎、水蛭、芒硝、花椒、茯苓、虻虫三棱、半夏、延胡索、红花、赤芍、青皮、陈皮、香附、莪术、熟地黄干漆、巴豆霜、硇砂、麝香木香、琥珀牛膝、当归、甘草、肉桂、牡丹皮、皂荚、附子、鳖甲生地黄、白芍、炙甘草、枳壳、桃仁 核心处方复杂网络可视化选择 软件对 味古方药物进行网络可视化分析以节点大小代表药物使用频次节点度值越大代表与之配伍的药物越多节点间的连线为边代表两药物同时配伍 选用“”布局展示古方药物复杂网络(见图)通过拓扑分析挖掘配伍关系紧密的药物群以获得处方核心药物如图 核心处方由肉桂、当归、桃仁、川芎、白芍、大黄、花椒、木香、三棱、莪术、青皮、皂荚、干姜、牡丹皮、人参、细辛、甘草、茯苓等 味药物组成图 古方药物网络化展示图 核心药物复杂网络 讨论就现存文献检索发现对 的认识散在“癥瘕”、“积聚”、“肠覃”中 说文解字曰:“瘕女病也”广韵记载:“癥腹病也”诸病源候论癥候认为:“癥者由寒温失节致腑脏之气虚弱若积引岁月人则柴瘦腹转大遂至于死”则癥瘕泛指女性下腹部肿块进行性增大、后期出现如消瘦等恶病质、晚期死亡率高 三因极一病证方论 指出:“因寒气客于肠外与胃气相搏正气不荣系瘕内着恶气乃起 其生也始如鸡卵久久乃成状如怀胎按之坚推即移月事时下故曰肠覃”月事异常、肿块位置及大小演变、早期消化系统症状与 病情相似 证治汇补卷之六曰:“壮实人无积虚人则有之皆因脾胃虚弱气血俱伤七情郁结痰挟血液凝结而成”指出本类疾病发病以虚为根气滞、血瘀、痰凝等导致脏腑功能失常 诸如此类与现代对 症状认识相近高频中药频次统计结果显示 古方用药以肉桂、当归、莪术、桃仁为主古书记载均是可以治疗癥瘕类疾病的药物且对肿瘤的防治作用在现代药理研 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志究中得到验证 肉桂香窜宣导百药引导诸药透达病所其辛可散、热可行、甘可和故能温通经脉、入血行血“破痃癖癥瘕消瘀血”肉桂中所含总酚类、槲皮苷、山柰酚等成分在体内外试验中均被证实具有抗肿瘤效应 当归可补血活血、调经止痛日华子本草载:“治一切风一切血补一切劳破恶血养新血及主癥癖”莪术为气中血药可行气破血以消积止痛药品化义云:“蓬术味辛性烈专攻气中之血主破积消坚去积聚癖块经闭血瘀扑损疼痛”桃仁苦能开泄以祛瘀血甘能生发以生新血可逐旧而不伤新 同时桃仁可润肠通便是 血瘀兼便秘患者的首选用药根据古方药物功效分析高频药物功效分类频次排序与 古方药物功效分类频次统计结果基本一致与核心处方中药物功效分布结果一致说明 的治则以活血化瘀、补虚、温里、理气、攻下等为主 活血化瘀药使用最多提示血瘀为本病重要病理因素 活血化瘀药能够通过改善微循环调节血液高凝状态抑制肿瘤血管生成来诱导肿瘤细胞凋亡抑制 转移 补虚药中包含补气药、补血药、补阴药、补阳药 诸病源候论载:“癥瘕病者虚劳之人脾胃气弱不能克消水谷复为寒冷所乘故结成此病也”说明 发病以正气虚损为本发展过程处于气血阴阳俱损的状态 温里药中大多为温阳药提示 病机以阳虚为主表现为里虚寒证 温里药可诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞转移 灵兰要览 指出:“治积之法 理气为先”气行则血行、气顺则津液顺气机失常则气滞、血瘀、痰饮生日久成积所以理气为 的重要治则之一核心处方中青皮、木香用意也是如此 儒门事亲中载:“积聚陈堃于中留结寒热于内陈堃去肠胃洁癫瘕尽而荣卫昌不补之中有真补存焉”泻下药可荡涤胃肠使瘀血、痰饮、燥屎、郁热等实邪从大便而出给邪以出路寓补于攻 癌毒是癌病的发病、发展、转移、恶化的关键因子需以毒攻毒 古方中如水蛭、硇砂等有毒药物较多水蛭主要成分中的水蛭素可通过调控肿瘤基因表达、影响恶性肿瘤患者血液中的部分生长因子含量、解除血液高凝状态等方式治疗恶性肿瘤药性、药味、归经统计结果及关联规则显示古方用药以温、寒、平为主辛、苦、甘为重归脾、肝、心、胃、肾的药物为主表明古方治疗 用药注意寒温并用、辛开苦降以甘补之肝、脾、胃同调、畅达气机提示本病常以寒热错杂并现病位广泛为脏腑兼病易发生转移 中医认为“温气不行”阳虚则寒导致“凝血蕴里而不散津液涩渗著而不去而积皆成”故以温性药补之而瘀血、痰饮等郁而化热及化疗热毒需寒药清之内蕴攻补兼施之法 关联规则中大黄 当归、肉桂 大黄 当归均为寒温并用、攻补兼施的药物组合 其余药物组合大都是辛、苦配伍辛开苦降之间有形实块得以疏散气机畅达气血津液输布正常方可阴平阳秘、脏腑协调 在整理过程中发现包括半夏、干漆、水蛭、附子、巴豆霜、硇砂、皂荚等高频药物在内的有毒中药共 味提示古代医家善用有毒药物治疗妇科癥瘕类疾病意识到毒邪是 致病的重要因素治疗以毒攻毒 现代临床研究发现以毒攻毒方药联合化疗药物应用可实现增效减毒联合手术治疗可降低术后肿瘤复发、转移率减少毒副作用提高生存率对癌性疼痛、血性胸水等肿瘤并发症有明显疗效聚类分析中 方主要由补虚药、温里药、活血化瘀药组成治以温中补虚、活血化瘀为主提示本病病机为阳虚血瘀 方主要由活血化瘀药、理气药组成提示本病为气滞血瘀兼有寒痰、化热等象 方由活血化瘀药、泻下药、开窍药组成以攻邪为主说明本病可出现寒痰血瘀互结之证 方木香、琥珀相合行气与活血散瘀相配与莪术 青皮 三棱角药异曲同工气血双施、方提示本病病机为虚、瘀、气滞、热、痰为主药物功效复杂说明本病病情复杂、常多症并见综合关联规则与核心药物网络分析核心处方中补虚药、温里药的使用较多说明本病以虚为本治疗时需注意扶正固本活血化瘀药、理气药、化痰止咳平喘药、解表药、利水渗湿药、泻下药、清热药等针对标实之症 核心药物中莪术 三棱 青皮治以活血化瘀理气三棱善破血中之气、莪术善破气中之血二者 年第 卷第 期云 南 中 医 中 药 杂 志相用气血双施为破血消癥之要药可通过降低新生血管内皮生长因子()的表达抗肿瘤血管新生、抑制肿瘤发展 青皮破气消积与三棱 莪术配伍应用行气消积之力更强 肉桂 大黄 当归为温下之法大黄清热泻下通腑引邪外出去实积肉桂、当归引火下行、温化寒邪顾护正气补而不滞 肉桂 莪术 当归当归活血补血肉桂温通行气莪术破血行气三者气血同调寒瘀并除 当归 花椒 干姜主温阳活血以化瘀寓攻于补 腹腔积液是 常见并发症治疗应以活血化瘀、清热解毒、燥湿利水、温阳健脾、调节气血为主核心处方配伍也兼顾了对并发症的防治综上本研究运用数据挖掘方法探讨古代治疗 的组方规律发现古代医家认为 以虚为本寒、瘀、气滞、痰、热、毒为重要病机病位广泛以肝脾胃为主其治则重在补虚养正消积配合活血化瘀、理气温中、燥湿利水法活用清热、泻下、毒类药物缓消癥块组方辛开苦降以调畅气机寒温并用以攻补兼施配伍精妙、气血同治符合中医辨证论治的治疗原则可为 中医药临床治疗提供一定借鉴同时也有利于推动对中医古籍的挖掘 然而为追求与 的相似性筛选标准较为严格可纳古方数量较少有待进一步研究完善为中医药治疗 提供更多切实可行的依据 值得注意的是挖掘发现有毒药物治疗肿块类疾病历史由来已久虽疗效显著但由于有毒中药安全剂量范围窄易出现毒性反应故现代医家对其使用尚有一定局限性 但通过古方数据挖掘探索有毒中药配伍相用或炮制方法开展有毒中药效 毒安全性研究有广大的研究前景对 等恶性肿瘤的新药研发意义重大参考文献:国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会 中国卵巢癌规范诊疗质量控制指标(版).中华肿瘤杂志():.():许岚袁泽婷殷佩浩等 中药逆转卵巢癌多药耐药的研究现 状 .中 国 临 床 药 理 学 杂 志 ():杨爽沈影韩凤娟 中医药对卵巢癌的治疗作用及研究进展.辽宁中医杂志():何裕民 现代中医肿瘤学.北京:中国协和医科大学出版社国家药典委员会 中华人民共和国药典 一部.北京:中国医药科技出版社钟赣生 中药学.北京:中国中医药出版社王瑞涵薛平聚邢海娇等 针灸治疗膝骨性关节炎腧穴配伍规律的复杂网络分析.针刺研究():李晶吴妙芳林仲秋 妇癌报告 卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌诊治指南解读.中国实用妇科与产科杂志():陈旭刘畅马宁辉等 肉桂的化学成分、药理作用及综合应 用 研 究 进 展 .中 国 药 房 ():戴小军于彦威刘延庆 毒邪理论治疗肿瘤源流及辨治要法.中华中医药杂志():陈仔颖洪金妮陈捷 活血化瘀中药治疗血瘀证卵巢癌的研 究 进 展 .中 医 药 临 床 杂 志 ():雷丹刘志勇 温中散寒中药抗肿瘤作用的研究进展.时珍国医国药():程海波李柳孙东东等 抗癌解毒法的建立与应用.中医杂志():林岳岩张锡流 水蛭治疗恶性肿瘤的研究进展.中国医药科学():张震杨柱龙奉玺等 以毒攻毒治法在肿瘤临床中的运用.中医杂志():黄礼闯赵梦亭桑夏楠等 三棱 莪术药对化学成分及药 理 作 用 研 究 进 展 .中 华 中 医 药 杂 志():芮永彭宓娜 党黄抗癌汤结合体腔热灌注化疗治疗卵巢癌并腹腔积液临床疗效及安全性观察.中华中医药学刊():(收稿日期:)年第 卷第 期