基于脑肠轴酒精依赖的发生机制及治疗的研究进展.pdf

基于脑肠轴酒精依赖的发生机制及治疗的研究进展李扬淳郭丽双(牡丹江医学院黑龙江 牡丹江)摘要:酒精依赖()是以精神和躯体依赖为特征的临床慢性脑疾病脑肠轴是一种通过中枢或外周神经系统将胃肠道与大脑联系起来的神经内分泌网络系统 本文通过综述酒精依赖的内涵、酒精依赖的发生与脑肠轴的关系、酒精依赖者肠道菌群的变化以及基于脑肠轴与酒精依赖的发生机制进而阐述益生菌调控脑肠轴治疗酒精依赖的机制关键词:依赖机制脑肠轴肠道菌群益生菌中图分类号:.文献标识码:文章编号:()基金项目:牡丹江医学院博士科研启动金项目()作者简介:李扬淳()女硕士研究生研究方向:微生态与临床疾病相关的研究 通讯作者:郭丽双研究员研究方向:微生态与临床疾病相关的研究 酒精依赖()表现为持续或间断性酒精渴求若患者减少酒精摄入或停止饮酒会出现心慌、出汗和失眠等戒断症状摄入酒精后症状会得到缓解并消失 研究发现长期饮酒会导致胃肠道功能紊乱进而引起神经系统疾病同样酒精也可以作用于神经系统通过调控神经递质的释放来调节肠道菌群引起胃肠道系统相关疾病的发生 脑肠轴学说的提出为 的发生与脑功能和胃肠道功能之间的潜在联系提供了理论依据为临床使用益生菌调控肠道菌群治疗 的方案提供了理论基础 近年来 的患病率逐渐上升并表现出低龄化特征女性的饮酒率也有增加的趋势长期禁欲是主要的干预措施但由于 的复发率高且存在成瘾性探索戒断后预防复发的策略仍然是临床治疗 的重要挑战 已有研究指出益生菌能够靶向调节肠道菌群从而恢复胃肠道功能减少相关疾病的发生并可能在治疗 和减少复发方面产生有益的效果 本文综述基于脑肠轴学说将 的发生机制与脑功能和胃肠道功能紧密结合并阐述 的益生菌疗法 与脑肠轴.脑脑肠肠轴轴 脑肠轴学说提出中枢神经系统经脑肠轴将信号冲动传导到肠神经系统和自主神经系统以此来调节胃肠道的功能同样胃肠道功能紊乱时也会影响相关中枢或外周神经系统的活动这种双向调控作用被称为脑肠互动 生理情况下二者共同维持着动态平衡病理情况下一旦一方发生病变通过信号传导引起另一方出现相应的病理变化即脑病及肠肠病及脑.的的发发生生与与脑脑肠肠轴轴有有关关 随着对脑肠轴的进一步探索发现脑肠轴与 的发生密切相关 患者的胃肠道功能紊乱可以引起相关神经系统的活动异常中枢神经系统接受信号后发出信号进而调节胃肠道的功能这是一条以脑肠轴为基础进行物质交换和双向调控的信息通路 一般来说 患者通常会表现出焦虑、抑郁和兴奋等异常情绪这些异常的情绪表现可以通过脑肠轴调控肠道菌群激活肠道免疫系统并引起肠道功能紊乱此外大量酒精摄入引发的肠道菌群紊乱信号可经脑肠轴直接作用于肠神经系统和迷走神经系统也可作用于内分泌和旁分泌系统调节肠道内细胞的分泌从而影响大脑活动及功能 研究发现宿主神经系统释放激素水平与肠道细菌基因的表达密切相关肠道菌群可以影响宿主的生命活动例如酒精可以诱导儿茶酚胺释放到肠道在儿茶酚胺的作用下细菌附着到宿主组织的能力增强细菌的生长和毒力也会发生变化对机体产生相应的影响 正是脑肠轴这一概念的提出使得胃肠道与大脑之间互相作用的机制得到更深层次的研究已有研究提出通过调节肠道菌群来治疗 以及其他疾病的方案为更多临床疾病的治疗提供理论基础 者肠道菌群变化随着研究者对 发生机制的深入研究发现大量酒精摄入可以显著改变小鼠肠道微生物群的组 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 成 肠 道 菌 群 紊 乱 与 的 发 生 密 切 相 关 等通过分析酗酒超过 年的患者肠道菌群发现与无或低酒精摄入量的对照组患者相比在过量饮酒组中变形杆菌门细菌的相对丰度较高而粪杆菌属细菌的相对丰度较低 在人类肠道中与健康相关的细菌如瘤胃球菌科和乳酸杆菌属通常在酒精依赖患者和肝硬化患者中减少而与疾病相关的细菌如肠杆菌科、拟杆菌科和梭状芽胞杆菌属的丰度增加 临床前研究表明长期乙醇给药诱导大鼠肠道菌群失调大鼠拟杆菌科增加而瘤胃球菌科水平和厚壁菌水平降低 此外等研究发现酒精暴露大鼠相较于对照组大鼠的肠道菌群多样性更低其厚壁菌门丰度下降拟杆菌门丰度上升在特定属水平上观察到乳酸杆菌和副拟杆菌丰度的差异最明显连续酒精暴露 周后小鼠粪便菌群中乳酸杆菌丰度明显下降 肝病严重程度与微生态失调严重程度有关其特征是细菌多样性减少和肠杆菌科和肠球菌科的相对丰度的增加由于它们容易发生肠道易位菌群紊乱引起肠道通透性增加会加大 的患病几率 尽管上述研究结果存在一定差异但均提示大量酒精摄入可导致肠道菌群改变并诱导 的发生发展 基于脑肠轴肠道菌群参与 的发病机制宿主和肠道微生物群之间存在着错综复杂的关系肠道微生物群及其代谢物具有刺激机体释放激素和神经递质并影响全身免疫系统的能力这可能会改变免疫系统与神经系统相互作用的方式 基于脑肠轴学说肠道菌群及其代谢产物与 的形成息息相关大量饮酒可以引起肠道菌群失调导致肠道屏障破坏进而影响神经系统 同样肠道菌群可以通过影响免疫通路、神经通路及内分泌通路与机体各大系统相互作用诱导疾病的发生.肠肠道道菌菌群群经经免免疫疫通通路路引引发发 的的机机制制 长期大量饮酒会改变肠道菌群并破坏肠道屏障肠道通透性增加使肠道中的细菌成分及其产物到达体循环这些肠道来源的细菌产物被血液中或驻留在靶器官中的免疫细胞识别从而合成并释放促炎细胞因子激活特定的炎症途径引起相关疾病 如肠道菌群代谢产物:脂多糖()是由革兰氏阴性菌产生的细菌表面糖脂在稳定细胞外膜方面起着重要作用当肠道屏障受损时 可与循环系统中免疫细胞表面的 样受体结合并激活免疫细胞使其合成并释放一系列促炎细胞因子外周炎性因子通过血脑屏障诱导大脑中的小胶质细胞或星形胶质细胞活化引起神经炎症反应 患者肠道通透性和 浓度显著升高且肿瘤坏死因子()和白介素()水平与其抑郁、焦虑症状和酒精渴求程度呈正相关抗炎细胞因子 水平与抑郁、焦虑和酒精渴求分数呈负相关酒精戒断后 患者肠道通透性和 浓度恢复正常 小胶质细胞在早期参与中枢神经系统发育、抗原呈递、吞噬作用和调节炎症的发生起着重要作用肠道菌群来源的短链脂肪酸()已被证明在促进小胶质细胞成熟和正常功能方面具有不可或缺的作用 主要通过下调炎症细胞因子调节肠上皮细胞的紧密连接和完整性促进胃肠道健康 还可通过肠神经系统影响中枢神经系统的炎症并与迷走神经相互作用调节机体健康 肠神经系统的炎症可能与 的发病机制有关小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症状态引发中枢神经系统炎症会加重患者的焦虑抑郁情绪、认知功能和饮酒行为 肠道菌群通过免疫通路在 的发生发展中发挥重要作用这为进一步靶向调控肠道菌群治疗 的神经系统炎症和肠道菌群失调提供了理论依据.肠肠道道菌菌群群经经神神经经通通路路引引发发 的的机机制制 肠道菌群在分子水平上操纵大脑神经化学通路可以直接或间接控制机体的情绪(如压力、认知和焦虑等)参与各种神经递质的传递(如、多巴胺、等)并与神经系统相互作用进而影响脑功能研究发现乳酸杆菌属和双歧杆菌属可释放 大量酒精摄入会上调 能系统并引起肠道菌群紊乱打破兴奋性和抑制性递质之间的平衡进而改变神经系统的适应性患者会表现出情绪异常的症状 多巴胺是引起兴奋感觉的重要神经递质酒精通过激活大脑奖赏系统和刺激肠道菌群释放大量多巴胺到腹侧纹状体因而饮酒者会感受到愉悦和兴奋的感觉即奖赏效应这是目前普遍认可的成瘾神经生物学假说 大脑奖赏系统的核心是中脑边缘和中脑皮质的多巴胺神经系统多巴胺的大量释放和激活是奖励回路的关键多巴胺能神经递质能调控患者对酒精摄入的渴望行为并起加强作用该系统是多种神经递质的作用位点并介导机体的许多生理活动长期反复饮酒导致大量多巴胺的释放可使神经系统平衡改变如多巴胺转运体功能下调、愉悦及兴奋的感觉减弱往常的奖赏刺激对大脑奖赏系统的兴奋性降低想要获得兴奋感就必须加大剂量从而加重患者对酒精的依赖然而当患者酒精戒断时对中枢神经系统的抑制作用会明显减弱交 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 感神经元兴奋性增强机体会出现焦虑、烦躁和失眠等戒断症状 肠道菌群通过影响肠嗜铬细胞合成 羟色胺()过程中酶的水平进而影响 的水平 通过刺激中脑边缘系统释放多巴胺大量多巴胺的释放会引起奖赏效应 酒精引起肠道菌群紊乱影响神经递质的释放导致机体多个系统的损害并引起严重的神经系统疾病对患者的健康造成了巨大的威胁脑肠轴与多种疾病的发生有关是胃肠道与大脑交流不可或缺的双向传导通路可以做为治疗脑和胃肠道疾病的靶点为临床治疗相关疾病提供了新思路.肠肠道道菌菌群群经经内内分分泌泌通通路路引引发发 的的机机制制 中枢神经系统可以通过内分泌介质直接影响肠道菌群并调节肠道菌群进而影响肠道微环境在分子水平上肠道菌群对社会行为直接或间接的控制会影响神经递质在下丘脑垂体肾上腺轴()的释放和传递以及调节基因、和蛋白质的表达从而调控大脑神经活动 研究发现皮质醇可以与大脑的奖励系统相互作用这可能会加强患者对酒精的渴望且长期升高的皮质醇水平会对大脑功能产生负面影响 患者存在明显的 轴激活其激活会影响肠道微生物群的组成并增加胃肠道的通透性引起相关疾病的发生去甲肾上腺素可能会影响细菌基因表达或细菌之间的信号传导并可能会改变微生物群的组成和活性 患者存在 轴功能障碍 轴失调导致的压力反应与酒精依赖程度密切相关 肠道菌群与内分泌系统的相互作用在 发生发展中具有重要的病理生理意义 益生菌调控肠脑轴治疗 的机制益生菌是一类对宿主有益能产生健康功效从而改善宿主微生态平衡发挥有益作用的活性微生物 的发生机制与免疫、神经及内分泌通路密切相关为益生菌扶正肠道菌群调节神经炎症作为治疗 的靶点提供了理论依据.益益生生菌菌对对肠肠道道菌菌群群的的影影响响 益生菌通过调节肠道菌群的稳态从而修复肠道屏障并减轻 患者对酒精的依赖程度同时改善 患者的肠道功能达到治疗 的目的 选择使用益生菌治疗或预防胃肠道疾病时疾病的类型和益生菌种类、活菌数及保持益生菌活性的技术都是需要考虑的重要因素通过增加有益菌和抑制致病菌的丰度双重调节肠道菌群的组成维持肠道微生物与机体的平衡进而校正肠道菌群达到修复肠道屏障的目的.增加有益菌丰度针对胃肠道功能紊乱可以选择含有枯草杆菌、双歧杆菌、干酪乳杆菌以及鼠李糖乳杆菌或嗜酸乳杆菌等的益生菌 枯草杆菌:属于芽孢杆菌属可以帮助食物消化改善胃肠功能减少消化系统疾病发生 长双歧杆菌:主要定植于肠道下端其将葡萄糖分解为醋酸和乳酸降低肠道的 值抑制外籍菌的生长和繁殖 研究表明长双歧杆菌产生的短链脂肪酸如乙酸和丙酸具抗菌活性对假单胞菌属和金葡菌有抑制作用从而减少肠道中有害菌和致病菌的生长 乳酸杆菌:能促进胃肠对蛋白质和乳糖等营养物质的吸收其代谢过程中产生的物质可以降低肠道的 值促进肠道蠕动改善便秘及减少致癌物质形成也可以激活人体的免疫系统增加肠道益生菌抑制肠道有害菌的繁殖同时减少毒素产生保护肝脏维持肠道菌群平衡 鼠李糖乳杆菌:对双歧杆菌的生长和功能起促进作用辅助双歧杆菌恢复菌群平衡 治疗 时尽量选择含有以上菌群的益生菌基于脑肠轴学说通过改善肠道屏障和恢复肠道菌群减少有害物质对神经系统的刺激从而达到治疗 的效果.抑制致病菌丰度肠道内一些潜在致病菌在一定条件下会促进疾病的发生发展过程如大肠杆菌、沙门氏菌和脱磷孤菌属等都被证明在高相对丰度的条件下会促进胃肠道炎症等疾病的发生 将大量的益生菌引入肠道首先在肠道中会伴随大量碳水化合物的消耗竞争性抑制肠道内其它病原菌的生长其次肠道内大量益生菌还会使肠道内 改变短期内抑制肠道内病原菌的生长降低致病菌数量改善肠道环境最终达到治疗胃肠道及其他系统疾病的目的.益益生生菌菌对对免免疫疫通通路路的的影影响响 益生菌能调节肠道菌群平衡和肠道消化功能避免有害菌繁殖过多降低腹泻的概率促进肠胃蠕动和预防便秘同时也能提高胃肠道系统对有害物质的抵抗能力增强身体的免疫力 研究发现乳酸杆菌可通过调节肠道菌群、刺激自然杀伤细胞、巨噬细胞和 淋巴细胞缓解葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎短双歧杆菌通过降低肿瘤坏死因子、水平及恢复肠道菌群平衡改善结肠炎症状 在肠出血性大肠杆菌 小鼠模型中双歧杆菌可产生高浓度的乙酸并降低肠道 值干酪乳杆菌增加了肺部自然杀伤细胞活性乳酸杆菌增加了调节性 细胞 这些证据表明益生菌可能会经免疫通路参与调节 患者的胃肠道炎症.益益生生菌菌对对神神经经通通路路的的影影响响 鼠李糖乳杆菌会 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 影响小鼠焦虑和抑郁样行为也会改变中枢神经系统应激相关脑区中 受体的表达 最近的研究表明喂养长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的小鼠在强迫游泳试验中焦虑和抑郁样行为减少 在结肠炎小鼠模型中用长双歧杆菌治疗后表现出焦虑样症状减少 患者肠道通透性及肠道菌群改变会导致胃肠道功能紊乱相关信息经脑肠轴引起神经系统疾病益生菌能增加肠道中有益细菌的水平通过调控神经递质的释放缓解 患者焦虑和抑郁的精神状态从而降低 患者对酒精的渴望及复发几率.益益生生菌菌对对内内分分泌泌通通路路的的影影响响 研究表明存在于胃肠道中的柠檬酸杆菌和空肠弯曲杆菌可通过迷走神经来激活应激反应鼠李糖乳杆菌有预防应激和诱导糖皮质激素释放增加额叶和边缘区域 表达的能力 乳酸杆菌不仅可以改善与压力相关的情绪症状还可以防止在压力暴露前或压力暴露过程中应激诱导的 轴信号增加 肠道微生物群紊乱会导致长期 轴失调从而对额叶边缘回的发育产生不利影响长期使用鼠李糖乳杆菌治疗能够降低应激诱导的皮质酮水平并减轻 轴对应激和焦虑样行为的反应特定菌属的相对丰度与 轴对压力的适应能力显著相关 乳酸杆菌已被反复报道在应对各种压力中发挥有益作用对雌性 大鼠进行法西米氏乳杆菌治疗 周后进行部分约束应激治疗可阻断应激诱导的促肾上腺皮质激素释放因子的增加 益生菌有助于维持肠道微生物群稳态通过减弱压力引起的 轴功能和额叶边缘发育的变化来预防 患者的抑郁和焦虑情绪 小结综上所述 的形成是一个复杂而漫长的过程基于脑肠轴学说扶正肠道菌群的组成及其代谢产物这一观点的提出为抑制 的发生发展提供了理论基础为治疗 提供了新的思路 益生菌已经被证明对人体有很多益处可以调节菌群及代谢维持肠道稳态修复肠道屏障减少疾病的发生但不同成分或不同菌株及其产物对肠道均具有不同作用因此在使用益生菌前还需进行深入的研究来探明益生菌的活性物质、作用靶点、代谢过程和相关机制以便更好地应用益生菌参考文献 吴菲倪照军高雪娇等.酒精依赖成瘾的机制及治疗研究进展.中国医刊():.():.汪冠豪郑璐璐许东坡等.肠道菌群功能与成瘾机制的研究进展.微生物学杂志():.黄倩曾霖王高祥等.基于微生物肠脑轴理论中医调节肠道菌群治疗失眠研究进展.天津中医药():.():.():.杜易珊李琳李婷夏炎.肠道菌群与酒精使用障碍关系的研究进展.中国神经精神疾病杂志():.杨雪高亚男王加启等.短链脂肪酸在肠脑轴中的作用.动物营养学报():.():.():.():.():.陈天真赵敏.肠道微生物靶向酒精依赖的新位点.精神医学杂志():.:.():.():.():.:.():.().():.():.(下转 页)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 .():.:.():.():.():./.():./.():./.():.:.():.:.():.():./.():./.():.():.():.():.():.():.()():.()().()():./.():.():.():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)(上接 页).():.:.():.():.():.():.().():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期