关于沙库巴曲缬沙坦对肾功能影响的荟萃分析.pdf

临床研究关于沙库巴曲缬沙坦对肾功能影响的荟萃分析郑少华1，王真真1，郑立胜1，刘倩1，张玉娇2，侯应龙2（1.东营市人民医院心内科,山东东营257091；2.山东第一医科大学第一附属医院、山东省千佛山医院心内科,山东济南250014）摘要：目的沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan,S/V）在心衰治疗中的作用显著。但它对于肾功能的影响尚无定论，通过荟萃分析试图了解 S/V 临床应用的安全性。方法检索 PubMed，EMBASE，CochraneLibrary，ClinicalTrials 数据库。相关指标以平均差（MD）、相对危险度（RR）及 95%可信区间（95%CI）表示。结果共纳入了13 项随机对照试验、3 项队列研究及 19 个无对照组观察性研究。结果显示，与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）组相比，S/V 组患者肾功能恶化事件相对少（RR=0.86，95%CI：0.770.96，P5.5mmol/L）事件两组无差异（RR=0.98，95%CI：0.921.05），而严重高钾血症（血钾6.0mmol/L）发生率 S/V 组低于 RASi 组（RR=0.82，95%CI：0.710.95，P0.01）。无对照组观察性研究结果显示 S/V 治疗前后血肌酐水平及血钾水平均无明显差异。结论研究提示，S/V 的肾功能安全性总体上优于 RASi，但因目前大多数研究排除了CKD4 期及 5 期患者，故仍需更多临床研究去探索 S/V 在重度肾衰患者中的肾功能安全性。关键词：沙库巴曲缬沙坦；心力衰竭；肾功能不全中图分类号：R541.61文献标识码：A 文章编号：1009-7236(2023)04-0443-08DOI：10.12125/j.chj.202207084开放科学(资源服务)标识码(OSID):网络出版地址：http:/ of sacubitril/valsartan on renal functions:a meta-analysisZHENG Shao-hua1，WANG Zhen-zhen1，ZHENG Li-sheng1，LIU Qian1，ZHANG Yu-jiao2，HOU Ying-long2(1.Department of Cardiology,Dongying People s Hospital,Dongying 257091,Shandong,China；2.DepartmentofCardiology,FirstAffiliatedHospitalofShandongFirstMedicalUniversity&ShandongProvincialQianfoshanHospital,Jinan250014,Shandong,China)Abstract:AIMTostudythesafetyofclinicalapplicationofsacubitril/valsartan(S/V)throughmeta-analysis.METHODSWesearchedPubMed,EMBASE,CochraneLibraryandClinicalTrialsdatabaseandresultswerereportedasmeandifference(MD),relativeratio(RR)and95%confidenceinterval(95%CI).RESULTSAtotalof13randomizedcontrolledtrials,3cohortstudiesand19observationalstudieswithoutcontrolgroupwereincluded.Wefoundthatworseningrenalfunction(WRF)eventsintheS/Vgroupwerefewerthanthoseintherenin-angiotensin-aldosteronesysteminhibitor(RASi)group(RR=0.86,95%CI:0.770.96,P5.5mmol/l)betweenthetwogroups(RR=0.98,95%CI:0.921.05).However,theincidenceofseverehyperkalemiaevents(bloodpotassium6.0mmol/l)inS/VgroupwassignificantlylowerthanthatinRASigroup(RR=0.82,95%CI:0.710.95,P0.01).TherewasnosignificantdifferenceinserumcreatinineandpotassiumlevelsbeforeandafterS/Vtreatment.CONCLUSIONExistingevidencehasshownthatS/VingeneralissuperiortoRASiinrenalsafety.However,sincemoststudieshaveexcludedpatientswithendstagechronickidneydisease,moreclinicalstudiesarestillneededtoexploreitsrenal通讯作者：张玉娇，主治医师，博士，主要从事心脏电生理和常见心血管疾病临床研究Email：作者简介：郑少华，主治医师，硕士Email：心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）443safetymorecomprehensively.Key words:sacubitrial/valsartan；heartfailure；renalinsufficiency心力衰竭（心衰）是一种复杂的临床综合征。它严重影响患者的生活质量，并可以导致多器官功能障碍，严重危害人们的生命健康。心衰在全球总体患病率为 1%2%1。2003 年的流行病学调查显示，我国（3574）岁成人心衰患病率为 0.9%2。依据 2021ESC 急慢性心力衰竭诊断与治疗指南1，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）/血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素 II 受体阻滞剂（后两者亦称 RASi）在心衰治疗中的地位非常重要。其中沙库巴曲缬沙坦（S/V）作为第一种ARNi，PARADIGM-HF 试验是第一个研究它与依那普利在心衰患者中应用的大型随机对照试验（RCT），最终以 S/V 的显著优越性而提前终止试验3。虽然 S/V 在心衰治疗中的作用毋庸置疑，但其安全性，尤其是对肾功能的影响让人们对它在有些患者中的应用仍较为谨慎。1对象和方法1.1对象纳入标准：临床研究类型：随机对照试验、队列研究和无对照组观察性研究；RCT 和队列研究的研究人群为应用 S/V 作为试验组，应用RASi 作为对照组的患者。无对照组观察性研究的研究人群为应用 S/V 的患者；研究报告了以下至少一项肾功能相关结果：肾功能恶化（worseningrenalfunction,WRF）事件发生率、高钾血症事件发生率、血清钾值、血肌酐值；至少随访 1 个月。排除标准：会议摘要等无全文的文章；样本量0.05），则采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。对于RCT 和队列研究，当大于 10 项研究时，使用漏斗图对潜在的发表偏倚进行评估。2结果2.1文献检索结果通过检索数据库，共搜到 4255篇文献。剔除了 1017 篇重复文献，2865 篇文献通过浏览标题及摘要而被剔除。对剩余的 373 篇文献进行全文筛查。最终有 35 篇文章共 13 个 RCT（共19367 例患者，S/V 组 9674 人，RASi 组 9693 人）、3 个队列研究（共 9887 例患者，S/V 组 4807 人，RASi 组 5080 人）及 19 个无对照组观察性研究（observationalstudy,OS）（共 2195 人）纳入该篇荟萃分析（表 1）。关于队列研究的 NOS 评分与随机对照试验的 Cochrane 质量评价表见图 1。2.2WRF 事件共有 13 项研究（共 26044 人）提供了 WRF 事件的结果315。多数研究将 WRF 事件定义为两个时间点内，血肌酐值增加（0.30.5）mg/dL 或估算肾小球滤过率（eGFR）下降25%。结果显示，S/V 组比 RASi 组患者 WRF 事件相对少（RR=0.86，95%CI：0.770.96，P5.5mmol/L）的结果313,1517。结果显示 S/V 组与 RASi 组的高钾血症事件无显著差异（RR=0.98，95%CI：0.921.05，I2=46%）。其中6 项研究报告了血钾6mmol/L 的事件数3,9,10,12,17,18。可以看到，S/V 引起血钾显著升高的事件发生率明显低于 RASi（RR=0.82，95%CI：0.710.95，P40%依那普利/缬沙坦6月PARALLEL-HF202111日本RCT111112CHF，LVEF35%依那普利33.9月PARAMOUNT201212多国RCT149152CHF，LVEF45%缬沙坦9月PIONEER-HF201913美国RCT440441AHF，LVEF40%依那普利2月PRIME201914韩国RCT6058CHF，20%LVEF50%缬沙坦12月UKHARP-III201815英国RCT207207慢性肾脏病厄贝沙坦12月Hsiao202216中国台湾队列研究96325CHF，LVEF40%，eGFR30ml/min1.73m2坎地沙坦/缬沙坦/氯沙坦12月Tan202117美国队列研究46674667CHF，LVEF45%ACEIs/ARBs7.8月DeVecchis201918意大利队列研究4488CHFACEIs/ARBs6月Dattilo202219意大利OS37CHF，LVEF35%-12月Elshaer202020埃及OS50AHF，LVEF50%-6月Ephrem202221美国OS18CHF，合并先心病及右心衰的成人，LVEF40%-13月Frey202122奥地利OS225CHF，LVEF35%-12月Goldberg202123马里兰OS16CHF，左心室辅助装置患者，LVEF40%-3月Hlavata201824捷克OS12CHF，LVEF40%-3月Hsiao202025中国台湾OS452CHF，LVEF40%-12月Koh202126新加坡OS274CHF，LVEF40%-3月Lelonek202127波兰OS89CHF，LVEF40%-12月Malfatto202028意大利OS35CHF，LVEF35%-12月Marchitto201929意大利OS11CHF，LVEF35%-1月Maurer202030德国OS23CHF，合并先心病的成年人-221天Morillas-Climent201931西班牙OS149CHF，LVEF40%-316天Pogge201832美国OS52CHF，LVEF40%-21月Quiroga201933西班牙OS66CHF，LVEF40%，合并慢性肾脏病-6月Robles201934西班牙OS34CHF，LVEF40%-3月Romano201935意大利OS205CHF，LVEF35%-10.49月Vicent201936西班牙OS378CHF，LVEF40%-7.1月Villani202037意大利OS69CHF，LVEF6 月时，S/V 组患者WRF 事件的发生率明显低于 RASi 组，而6 月时两组间是无明显统计学差异的。6 月时，S/V 组患者高钾血症事件发生率明与 RASi 组无明显统计学差异，而6 月时 S/V 组高钾血症发生率甚至高于RASi，见图 4。2.5OS 血肌酐和血钾的变化情况及亚组分析共16 项 OS1934提供了 S/V 治疗前后的血肌酐水平的对比。可以看出，S/V 治疗前后血肌酐水平无明显差异（MD=0.03，95%CI：00.06，I2=0%）。17 项研究2026,2837报告了 S/V 治疗前后血钾水平无明显差异（MD=0.05，95%CI：0.010.12，I2=69%）。对其再进行亚组分析，可以看出，随访时间3 月、（36）月之间及6 月的各亚组的血钾水平在治疗前后均无明显差异。446心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）s/vRASiRisk RatioStudy or SubgroupEventsTotalEvents TotalWeight0.76 0.18,3.271.24 0.80,1.940.14 0.01,2.711.88 1.04,3.392.01 0.99,4.070.93 0.85,1.030.87 0.76,1.001.07 0.86,1.331.35 0.48,3.751.53 0.85,2.761.25 0.84,1.840.48 0.05,5.191.32 0.97,1.800.80 0.16,3.961.28 0.77,2.130.77 0.64,0.930.74 0.55,0.990.34 0.01,8.170.85 0.27,2.731.83 0.93,3.61M-H,Fixed,95%ClRisk RatioM-H,Fixed,95%Cls/vRASiRisk RatioStudy or SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H,Fixed,95%ClRisk RatioM-H,Fixed,95%ClDong 2022EVALUATE-HF 2019Gao 2019LIFE 2022OUTSTEP-HF 2021PARADIGM-HF 2014PARAGON-HF 2019PARALLAX 2021PARALLEL-HF 2021PARAMOUNT 2012PIONEER-HF 2019PRIME 2019UK HARP-III 2018De Vecchis 2019Hsiao 2022PARADIGM-HF 2014 PARAGON-HF 2019PARALLEL-HF 2021PARAMOUNT 2012UK HARP-III 2018.3370282267417181750522452361011612964 1872 3861111492073254 2122 367112152207316149824511662430315117273611406164125050.3%2.1%0.2%1.1%0.8%51.5%25.7%9.9%0.4%1.1%2.9%0.1%3.5%0.2%5.4%62.5%26.9%0.4%1.6%3.2%65231601673094 1872 3861 281111149440602074466233601683104 2122 3671 28511215244158207880.98 0.92,1.05100.0%9 6979 759Total eventsHeterogeneity:Chi2=23.89,df=13(P=0.03);I2=46%Test for overall effect:Z=0.51(P=0.61)1 3811 411Total(95%Cl)0.82 0.71,0.95100.0%7 1367 375Total eventsHeterogeneity:Chi2=9.56,df=5(P=0.09);I2=48%Test for overall effect:Z=2.62(P=0.009)300401Total(95%Cl)0.20.51S/V RASi250.20.51S/V RASi25AB图3血钾5.5mmol/L 事件的森林图与血钾6.0mmol/L 事件的森林图s/vRASiRisk RatioStudy or SubgroupEvents6月6月TotalEventsTotalWeight0.88 0.67,1.150.51 0.34,0.780.65 0.36,1.170.97 0.14,6.640.89 0.73,1.070.81 0.71,0.940.51 0.13,1.940.86 0.41,1.830.14 0.02,1.131.01 0.36,2.8113.04 0.74,230.510.93 0.67,1.281.00 0.19,5.250.91 0.69,1.18M-H,Fixed,95%ClRisk RatioM-H,Fixed,95%ClPARADIGM-HF 2014PARAGON-HF 2019PARAMOUNT 2012PRIME 2019Tan 2019943316219131217660261247706546523160167309440441 3166623360168310441881 3661086425221520.9%12.5%4.8%0.4%41.7%1.2%2.7%1.4%1.4%0.1%12.6%0.5%19.8%80.2%4 1872 407149604 66711 4704 2122 389152584 66711 478Subtotal(95%Cl)Subtotal(95%Cl)Subtotal(95%Cl)Total eventsHeterogeneity:Chi2=6.44,df=4(P=0.17);I2=38%Test for overall effect:Z=2.88(P=0.004)336414Total eventsHeterogeneity:Chi2=7.19,df=6(P=0.30);I2=17%Test for overall effect:Z=0.73(P=0.47)91103Total eventsHeterogeneity:Chi=9.17,df=5(P=0.10);I=45%Test for overall effect:Z=1.64(P=0.10)Total eventsHeterogeneity:Chi=8.05,df=7(P=0.33);I=13%Test for overall effect:Z=2.11(P=0.03)Total eventsHeterogeneity:Chi2=13.95,df=11(P=0.24);I2=21%Test for overall effect:Z=2.91(P=0.004)Test for subgroup differences:Chi2=0.49,df=1(P=0.48),12=0%427517Dong 2022EVALUATE-HF 2019Gao 2019LIFE 2022OUTSTEP-HF 2021PIONEER-HF 2019De Vecchis 20190.83 0.73,0.94100.0%12 78612 844Total(95%Cl)s/vRASiRisk RatioStudy or SubgroupEventsTotalEventsTotalWeight0.93 0.85,1.030.87 0.76,1.001.35 0.48,3.751.53 0.85,2.76 0.48 0.05,5.191.32 0.97,1.800.94 0.87,1.010.76 0.18,3.271.24 0.80,1.940.14 0.01,2.711.88 1.04,3.392.01 0.99,4.071.07 0.86,1.331.25 0.84,1.840.80 0.16,3.961.19 1.01,1.39M-H,Fixed,95%ClRisk RatioM-H,Fixed,95%ClPARADIGM-HF 2014PARAGON-HF 2019PARALLEL-HF 2021PARAMOUNTPRIME 2019UK HARP-III 2018%0.1%3.5%82.4%Subtotal(95%Cl)Dong 2022EVALUATE-HF 2019Gao 2019LIFE 2022OUTSTEP-HF 2021PIONEER-HF 2019De vecchis 2019PARALLAX 20210.3%2.1%0.2%1.1%0.8%9.9%2.9%0.2%17.6%0.98 0.92,1.05100.0%Total(95%Cl)Total eventsHeterogeneity:Chi=23.89,df=13(P=0.03);I=46%Test for overall effect:Z=0.51(P=0.61)Test for subgroup differences:Chi=6.81,df=1(P=0.009),=85.3%0.10.20.51S/V RASi2510S/V RASi6月 月AB心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）447s/vRASiRisk RatioStudy or SubgroupEvents6月 月TotalEventsTotalWeight0.88 0.67,1.150.51 0.34,0.780.65 0.36,1.170.97 0.14,6.640.89 0.73,1.070.81 0.71,0.940.51 0.13,1.940.86 0.41,1.830.14 0.02,1.131.01 0.36,2.8113.04 0.74,230.510.93 0.67,1.281.00 0.19,5.250.91 0.69,1.18M-H,Fixed,95%ClRisk RatioM-H,Fixed,95%ClPARADIGM-HF 2014PARAGON-HF 2019PARAMOUNTPRIME 2019Tan 2019%41.7%1.2%2.7%1.4%1.4%0.1%12.6%0.5%19.8%80.2%Subtotal(95%Cl)Subtotal(95%Cl)Subtotal(95%Cl)Total eventsHeterogeneity:Chi=6.44,df=4(P=0.17);I=38%Test for overall effect:Z=2.88(P=0.004)Total eventsHeterogeneity:Chi=7.19,df=6(P=0.30);I=17%Test for overall effect:Z=0.73(P=0.47)Total eventsHeterogeneity:Chi2=9.17,df=5(P=0.10);I2=45%Test for overall effect:Z=1.64(P=0.10)1 0891 162Total eventsHeterogeneity:Chi2=8.05,df=7(P=0.33);I2=13%Test for overall effect:Z=2.11(P=0.03)292249Total eventsHeterogeneity:Chi=13.95,df=11(P=0.24);I=21%Test for overall effect:Z=2.91(P=0.004)Test for subgroup differences:Chi=0.49,df=1(P=0.48),=0%Dong 2022EVALUATE-HF 2019Gao 2019LIFE 2022OUTSTEP-HF 2021PIONEER-HF 2019De Vecchis 0.83 0.73,0.94100.0%Total(95%Cl)s/vRASiRisk RatioStudy or SubgroupEventsTotalEventsTotalWeight0.93 0.85,1.030.87 0.76,1.001.35 0.48,3.751.53 0.85,2.76 0.48 0.05,5.191.32 0.97,1.800.94 0.87,1.010.76 0.18,3.271.24 0.80,1.940.14 0.01,2.711.88 1.04,3.392.01 0.99,4.071.07 0.86,1.331.25 0.84,1.840.80 0.16,3.961.19 1.01,1.39M-H,Fixed,95%ClRisk RatioM-H,Fixed,95%ClPARADIGM-HF 2014PARAGON-HF 2019PARALLEL-HF 2021PARAMOUNT 2012PRIME 2019UK HARP-III 20186743168241667273616162504 1872 386111149602074 2122 3671121525820751.5%25.7%0.4%1.1%0.1%3.5%7 1007 10882.4%Subtotal(95%Cl)Dong 2022EVALUATE-HF 2019Gao 2019LIFE 2022OUTSTEP-HF 2021PIONEER-HF 2019De vecchis 2019PARALLAX 2021337028221495124303151114041565231601673091 2814404466233601683101 285441880.3%2.1%0.2%1.1%0.8%9.9%2.9%0.2%17.6%2 5972 6510.98 0.92,1.05100.0%9 6979 759Total(95%Cl)Total eventsHeterogeneity:Chi2=23.89,df=13(P=0.03);I2=46%Test for overall effect:Z=0.51(P=0.61)Test for subgroup differences:Chi2=6.81,df=1(P=0.009),12=85.3%1 3811 411S/V RASi0.10.20.51S/V RASi25106月6月AB图4WRF 事件与高钾血症（血钾5.5mmol/L）事件按随访时间不同的亚组分析3讨论心衰患者合并肾功能损害很常见，大约占 49%，并且与较高的死亡率和再入院率相关38。共病慢性肾脏病是心衰患者短期和长期心血管事件和死亡的独立预测因子。同时，在慢性肾脏病患者中经常可以看到心衰的出现，并且随着 eGFR 的下降，心衰的患病率显著增加。已有多篇荟萃分析探讨了 S/V 在心衰患者中应用的有效性及安全性39,40。但很少有研究重点关注 S/V 对肾功能的影响。本篇荟萃分析重点关注 S/V 对肾功相关指标的影响，同时对之前的荟萃分析41的内容加以丰富，并进行更加深入的探讨。研究结果显示，与 RASi 比较，S/V 总体上表现出较好的肾功能保护作用。在我们的研究中可以看出，S/V 组 WRF 事件要少于 RASi 组。这提示 S/V 对肾功能的保护作用要优于 RASi。在随访时间不同的亚组分析中，随着随访时间的延长（6 月），WRF 事件发生率在两组之间的差异更加明显。提示 S/V 的长期应用对于患者肾功能的保护作用较短期应用更加明显。有研究认为，尤其是在射血分数降低的心衰患者中，神经激素阻滞剂的治疗益处远远超过了伴随的 WRF 所带来的危害。WRF 事件该身更像是神经激素阻滞剂的肾内血流动力学反应，而不一定是直接肾损伤的信号。另一方面，心衰患者中心静脉压升高、肾静脉淤血。在静脉充血时，急性收缩压变化也在 WRF 事件的发生中起到一定作用，提示在缓解心衰症状时尽量避免出现显著的低血压42。而在治疗初期，一出现 WRF 就贸然停药可能会让一些患者错失长期服用药物带来的益处。故在心衰治疗中，识别出真正WRF 患者是对临床医生的考验。建议加用 S/V 应小剂量起始，监测血压，逐渐加量。S/V 组高钾血症事件（血钾5.5mmol/L）的发生率与 RASi 组无明显统计学差异。而严重高钾血症（血钾6.0mmol/L）的事件数 S/V 组是少于 RASi 组的。随访时间不同，高钾血症事件的发生率亦有差异。治疗6 月时，S/V 组高钾血症事件发生率与RASi 组无显著差异。而治疗6 月时，S/V 组高钾血症的发生率则稍高于 RASi 组。虽然6 月时，WRF 事件在 S/V 组与 RASi 组的发生率无明显差异，但 S/V 组高钾血症事件发生率较对照组高。原因可能为高钾血症不仅与 WRF 相关，也不排除与醛固酮受体拮抗剂及补钾剂等药物的同时使用有关。心衰患者的药物治疗中常常含有醛固酮受体拮抗剂。在 RALES 研究中，螺内酯治疗导致 3.9%（6.0mmol/L）和 19%（5.5mmol/L）的患者出现严重的高钾血症43。448心脏杂志（ChinHeartJ）2023，35（4）慢性肾脏病患者常出现高钾血症，而高钾血症会增加心律失常和猝死的风险。因此，控制血钾的升高对于降低这一人群的死亡率至关重要。为尽量避免高钾血症的发生，建议逐渐滴定剂量，同时定期监测血钾，对于高危人群，有必要增加血钾化验的频率，尽量减少因高钾血症的发生导致死亡率增加。在真实世界的研究中，S/V 治疗前后，血钾水平没有明显差异。而在不同随访时间的各亚组中，患者血钾水平亦无明显变化。这与 RCT 的结果是有差异的。真实世界研究的患者往往情况更加复杂，如高龄、合并多种疾病及肾功能状态较差等。但我们的研究结果提示经 S/V 治疗后，至少患者血钾水平无明显升高。这提示 S/V 在现实临床治疗中具有较好的安全性。综上所述，我们的研究显示 S/V 在肾功能安全性方面总体表现不错。S/V 组的 WRF 事件的发生率明显低于 RASi 组。虽然 S/V 在血钾轻度升高方面的表现不优于 RASi，且尤其短期随访中高钾血症的发生率更高，但 S/V 所致严重高钾血症事件的发生率是低于 RASi 的，且随着随访时间的延长，两种药物所致高钾血症的发生率并无差异。随着随访时间的延长，S/V 对肾功能的保护作用则优于 RASi。本研究的局限性在于，对于晚期肾病的患者，因目前临床证据仍较少，故仍需要进一步研究确定 S/V 在CKD4 期及 5 期患者中应用的安全性。参考文献：McDonaghTA,MetraM,AdamoM,et al.2021ESCGuidelinesfor the diagnosis and treatment of acute and chronic heartfailureJ.Eur Heart J,2021,42(36):35993726.1顾东风,黄广勇,何江,等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率J.中华心血管病杂志,2003,31(1):36.2McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,et al.Angiotensin-neprilysininhibitionversusenalaprilinheartfailureJ.N Engl J Med,2014,371(11):9931004.3DongY,XuY,DingC,et al.Comparingtheefficacyofangiotensinreceptor-neprilysininhibitorandenalaprilinacuteanteriorSTEMIpatients after primary percutaneous coronary intervention:aprospective randomized trialJ.Cardiovasc Diagn Ther,2022,12(1):4254.4Desai AS,Solomon SD,Shah AM,et al.Effect of sacubitril-valsartanvsenalaprilonaorticstiffnessinpatientswithheartfailureandreducedejectionfraction:arandomizedclinicaltrialJ.JAMA,2019,322(11):10771084.5GaoY,XingC,HaoW,et al.Theimpactofsacrubitril/valsartanonclinicaltreatmentandhs-cTnTandNT-ProBNPserumlevelsandtheleftventricularfunctioninpatientswithchronicheartfailureJ.Int Heart J,2020,61(1):16.6MannDL,GivertzMM,VaderJM,et al.Effectoftreatmentwithsacubitril/valsartan in patients with advanced heart failure andreduced ejection fraction:a randomized clinical trialJ.JAMACardiol,2022,7(1):1725.7Piepoli MF,Hussain RI,Comin-Colet J,et al.OUTSTEP-HF:randomised controlled trial comparing short-term effects ofsacubitril/valsartan versus enalapril on daily physical activity inpatientswithchronicheartfailurewithreducedejectionfractionJ.Eur J Heart Fail,2021,23(1):127135.8SolomonSD,McMurrayJJV,AnandIS,et al.Angiotensin neprilysin inhibition in heart failure with preservedejectionfractionJ.N Engl J Med,2019,381(17):16091620.9PieskeB,WachterR,ShahSJ,et al.Effectofsacubitril/valsartanvsstandard medical therapies on plasma NT-ProBNP concentrationandsubmaximalexercisecapacityinpatientswithheartfailureandpreserved ejection fraction:the parallax randomized clinicaltrialJ.JAMA,2021,326(19):19191929.10TsutsuiH,MomomuraSI,SaitoY,et al.Efficacyandsafetyofsacubitril/valsartaninJapanesepatientswithchronicheartfailureand reduced ejection fraction:Results from the PARALLEL-HFstudyJ.Circ J,2021,85(5):584594.11Solomon SD,Zile M,Pieske B,et al.The angiotensin receptorneprilysininhibitorLCZ696inheartfailurewithpreservedejectionfraction:a phase 2 double-blind randomised controlled trialJ.Lancet,2012,380(9851):13871395.12Velazquez EJ,Morrow DA,DeVore AD,et al.Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failureJ.NEngl J Med,2019,380(6):539548.13KangDH,ParkSJ,ShinSH,et al.Angiotensinreceptorneprilysininhibit