基于国家专利的中药复方治疗桥本甲状腺炎的用药规律研究.pdf

湖南中医药大学学报Journal of Hunan University of Chinese Medicine1296本文引用：姚心怡，邓奕辉。基于国家专利的中药复方治疗桥本甲状腺炎的用药规律研究 J.湖南中医药大学学报，2 0 2 3，43(7)：12 9 6-130 0.2023年7 月第43卷第7 期Jul.2023 Vol.43 No.7基于国家专利的中药复方治疗桥本甲状腺炎的用药规律研究姚心怡1,邓奕辉2*1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙410 0 0 7;2.湖南中医药大学，湖南长沙410 2 0 8【摘要】目的基于中医传承辅助平台，对桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，H T)的专利中药复方进行数据挖掘，分析组方用药规律。方法检索中国知网专利数据库及国家知识产权局获取治疗HT的专利中药复方，在Excel2019建立数据库，进行中药频次及功效统计，运用中医传承辅助平台V2.5进行组方规律、潜在新方等分析并进行复杂网络图展示。结果筛选出治疗HT的专利中药复方52 首，涉及中药2 47 味。使用频次居前3位的药物分别是夏枯草、黄芪、柴胡，高频药物以归肝经、脾经为主。中药类别主要为补虚药、清热药、活血化瘀药。高频药物组合为“夏枯草，柴胡”“夏枯草，黄芪”“黄芪，茯苓”等。重要关联规则有“玄参-黄芪”“玄参-夏枯草”“牡蛎-柴胡”等。核心组合有“党参-川芎-积壳”等。新方有“党参-川芎-积壳-子”等。结论专利中药复方主要通过疏肝清热、化痰散结、扶正补虚治疗HT,在新药研发时，可考虑使用夏枯草、黄芪、柴胡等为处方核心药物配伍加减。【关键词】桥本甲状腺炎；中药复方；专利；数据挖掘；中医传承辅助平台；夏枯草；黄芪；柴胡【中图分类号】R259文献标志码 A文章编号Jdoi:10.3969/j.issn.1674-070X.2023.07.023Medication rules of the national patented TCM compoundformulas for Hashimoto thyroiditisYAO Xinyi,DENG Yihui2*1.The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China;2.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,ChinaAbstract Objective To analyze the medication rules of the patented TCM compound formulas for Hashimoto thyroiditis(HT)by the data mining of these formulas on the TCM inheritance assistance plaform.Methods CNKI patent database and ChinaNational Intellectual Property Administration were searched to obtain TCM compound formulas for HT;a database was thenestablished in Excel 2019 and the frequency and actions of Chinese medicines used in those formulas were counted;TCMinheritance assistance platform V25 was applied to analyzing the medication rules and potential new formulas,and to displayingcomplex network diagrams.Results Fifty two TCM compound formulas for HT were screened,involving 247 Chinese medicines.Thetop three Chinese medicines in frequency were Xiakucao(Spica Prunellae),Huangqi(Radix Astragali seu Hedysari),and Chaihu(Radix Bupleuri);the high-frequency medicines mainly accessed to the liver meridian and the spleen meridian.The Chinesemedicines mainly included 3 types:tonic medicines,interior heat-clearing medicines,and circulating blood and transforming stasismedicines.The high-frequency combinations were Xiakucao(Prunellae Spica)+Chaihu(Bupleuri Radix),Xiakucao(Prunellae Spica)+Huangqi(Astragali Radix Huangqi(Astragali Radix)+Fuling Poria)etc The important association rules included Xuanshen(ScrophulariaeRadix)-Huangqi(Astragali Radix),Xuanshen(Scrophulariae Radix)-Xiakucao(Prunellae Spica),Muli(Ostreae Concha)-Chaihu【收稿日期 2 0 2 2-11-0 9【基金项目】湖南省科技厅湖南省科技创新团队项目（2 0 2 0 RC4050)。【第一作者 姚心怡，女，硕士研究生，研究方向：中医药防治内分泌疾病。【通信作者*邓奕辉，女，博士，教授，博士研究生导师，E-mail：6 44138 330 q.c o m。肝2023年第43卷(Bupleuri Radix)etc.The core combinations included Dangshen(Codonopsis Radix)-Chuanxiong(Chuanxiong Rhizoma)-Zhike(Auranti Fructus)etc.The new formula included Dangshen(Codonopsis Radix)-Chuanxiong(Chuanxiong Rhizoma)-Zhike(AurantiFructus)-Zhizi(Gardeniae Fructus)etc.Conclusion The patented TCM compound formulas mainly treat HT by smoothing the liverand clearing heat,transforming phlegm and dissipating nodules,and reinforcing heatlhy qi and tonifying the deficiency.Themodified combinations with Xiakucao(Prunellae Spica),Huangqi(Astragali Radix),Chaihu(Bupleuri Radix)etc.as core medicinescan be used to develop new drugs.Keywords Hashimoto thyroiditis;TCM compound formula;patent;data mining;TCM inheritance assistance platform;Xiakucao(Prunellae Spica);Huangqi(Astragali Radix);Chaihu(Bupleuri Radix)桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，H T)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thy-roiditis，C LT），是一种常见的自身免疫性疾病，以甲状腺弥漫性肿大、特异性抗体升高为主要表现。其特点是淋巴细胞弥漫性浸润甲状腺,造成甲状腺进行性损害及甲状腺功能下降，同时会增加甲状腺癌发病率 2 ,影响女性生殖功能 3-4,部分可导致认知功能障碍 5。据2 0 2 2 年1项荟萃分析显示，女性患病率为17.5%，男性患病率为6.0%，女性HT的患病风险高于成年男性。目前，临床上暂无特异性针对甲状腺抗体的药物，虽有部分研究认为补充硒元素对于降低特异性抗体有一定效果 7-8 ,但疗效并不确切。西医治疗中,在甲状腺功能减退期首选激素替代治疗；但在未出现甲状腺功能异常时,缺乏有效的干预措施 9。因此,多数HT患者常常进展为亚临床甲状腺功能减退或甲状腺功能减退 10 由于西医治疗后症状、指标改善不明显，而中医在改善症状,减小甲状腺体积,降低抗体甚至抑制癌变 12 等方面有独特的优势，促使很多患者寻求中医药治疗,中医的相关研究也逐渐受到重视。专利中药复方是中医临床实践的结晶，其疗效肯定，可重复率高。本文运用数据挖掘方法，挖掘治疗HT的专利中药复方的用药规律，以期为HT的新药研发提供新思路。1 资料与方法1.1数据来源登陆中国知网中的专利数据库及国家知识产权局中国专利公布公告网，以“桥本甲状腺炎”“中药”为检索词，专利申请时间为2 0 0 2 年1月1日至2022年10 月1日，得到治疗桥本甲状腺炎的专利中药复方。1.2纳入标准(1)主治HT的药物；(2)用法为内服中药处方。湖南中医药大学学报http:/三焦100膀胱小肠大肠胆图1中药归经12971.3#排除标准（1）药物中含有西药或中药提取物的处方；(2)外用的专利处方；(3)饮料、食品类专利；(4)药物组成、用量相同的专利仅录入1次。1.4数据的规范及录入采用Excel2019软件，将符合条件的专利文献中的专利号、专利申请时间、专利公布时间、发明人、中药组成等信息录入数据库。参照中华人民共和国药典 13 中华本草 14中药学 15 对中药名称进行规范化处理，如“八月扎”规范为“预知子”，“七叶一枝花”规范为“重楼”，仙灵脾规范为“淫羊藿”,红枣规范为“大枣”等，同一中药因炮制方法不同使药用功效发生变化则分别录入，如“甘草”与“炙甘草”。1.5数据统计与分析采用Excel2019软件对数据库的中药频次、功效进行统计，运用中医传承辅助平台V2.5中的“数据分析系统”设置合理的支持度和置信度，对中药复方进行关联规则分析，并展示相关复杂网络；设置合适的相关度和惩罚度，进行中药复方的新方分析(包括挖掘方剂中的新组合和新处方等)。2结果2.1一般资料纳人专利中药复方52 首，共2 47 味中药，累计出现56 7 次，平均每首复方中含有10.9 0 味中药。2.2中药归经对2 47 味中药进行统计分析，治疗HT的专利中药复方中，药物主要归肝经（2 31次）、脾经（17 2次）。详见图1。心包3 0 0200牌肺心肾12982.3高频中药频次统计及功效类别频次5次的药物共有2 8 味，使用频次居前3位的分别为夏枯草、黄芪、柴胡。详见表1。参照中药学15对高频中药进行功效分析,并进行降序排列，其中，使用频次最高的为补虚药（6 7 次）,其余依次为清热药（58 次）活血化瘀药（2 9 次）等。详见表2。表1高频中药频次（频次5次）分布表药物频次/次夏枯草19黄芪17柴胡15茯苓14浙贝母11郁金10黄苓10甘草9香附9白药类别补虚药清热药活血化瘀药理气药化痰止咳平喘药解表药利水渗湿药平肝息风药序号一234567891011121314湖南中医药大学学报http:/药物频次/次当归8玄参7术7白术7陈皮7板蓝根6警甲6川芎6生地黄6丹参6药物组合夏枯草，柴胡夏枯草，黄芪黄芪，茯苓黄芪，白芍黄芪，柴胡玄参，黄芪柴胡，香附浙贝母，夏枯草夏枯草，玄参黄芩，香附郁金，柴胡夏枯草，郁金浙贝母，黄芪柴胡，茯苓2023年第43卷2.4关联分析由于置信度个数、支持度设置过高时没有出现统计结果或仅有较少结果。因此，设置支持度个数为5,置信度0.6,获得常用药物组合2 7 对，包含中药15味，按照频次由高到低依次为“夏枯草，柴胡”“夏枯草，黄芪等，详见表3。获得关联规则16 条，按置信度由高到低依次为“玄参-黄芪”“玄参-夏枯草”药物频次/次牡蛎6党参6瓜萎皮5连翘5金银花5灸甘草5乌药5橘核5表2 高频中药功效分析药名黄芪、甘草、白芍、当归、白术、鳖甲、党参、炙甘草夏枯草、黄芩、玄参、板蓝根、生地黄、连翘、金银花郁金、术、川芎、丹参香附、陈皮、乌药、橘核浙贝母、瓜萎皮柴胡茯苓牡蛎表3HT专利中药复方常用药物组合表频次/次109776666655555等，详见表4。经关联规则分析后,形成治疗HT的专利中药复方复杂配伍网络图，组成药物为夏枯草、柴胡、黄芪、茯苓、白芍、玄参、浙贝母、白术、牡蛎、郁金、香附、当归、党参、黄芩、炙甘草，详见图2。2.5新方提取的核心组合采用平台中的“新方分析”将相关度设置为8，惩罚度设置为2，对52 项中药复方药物进行分析，得到“党参、川芎、积壳”“板蓝根、甘草、五味子”“白芥子、海浮石、肉桂”等药物核心组合。详见表5一6。累计频次/次675829261615146序号药物组合15白术，柴胡16当归，柴胡17柴胡，牡蛎18灸甘草，茯苓19夏枯草，香附20夏枯草，党参21夏枯草，白术22夏枯草，当归23夏枯草，白芍24夏枯草，牡蛎25夏枯草，黄芪，柴胡26夏枯草，玄参，黄芪27夏枯草，柴胡，牡蛎频次/次55555555555552023年第43卷表4HT专利中药复方的关联规则分析序号关联规则1玄参-黄芪2玄参-夏枯草3牡蛎-柴胡4党参-夏枯草5牡蛎-夏枯草6黄芪，柴胡-夏枯草7玄参，黄芪-夏枯草8夏枯草，玄参-黄芪9白芍-黄芪10白术-柴胡11白术-夏枯草12玄参-夏枯草，黄芪13香附-柴胡14柴胡-夏枯草15当归-柴胡16当归-夏枯草黄苓香附郁金柴胡牡蛎夏枯草白术黄芪白药浙贝母玄参图2 HT专利药物的复杂网络图表5治疗桥本甲状腺炎的中药复方新方提取核心序号核心组合11党参、川芎、积壳2板蓝根、甘草、五味子3白芥子、海浮石、肉桂4柴胡、夏枯草、白术5玄参、浙贝母、蒲公英表6 新处方组合序号新方组合1党参、川芎、积壳、枪子2板蓝根、甘草、五味子、枸杞子、干姜3白芥子、海浮石、肉桂、泽漆4柴胡、夏枯草、白术、生地黄、乌药、丹参、山奈5玄参、浙贝母、蒲公英、白芍、黄芪、知母湖南中医药大学学报http:/置信度/%0.8570.8570.8340.8330.8330.8330.8330.8330.7780.7140.7140.7140.6670.6670.6250.625当归党参灸甘草茯苓核心组合2党参、川芎、子甘草、枸杞子、干姜白芥子、海浮石、泽漆生地黄、乌药、丹参、山奈白芍、黄芪、玄参、知母12993讨论中医古籍中并无HT病名,但根据临床症状,可将HT归属于中医学“瘘病”范畴。本研究通过分析HT专利中药复方发现，高频中药有夏枯草、黄芪、柴胡、茯苓、浙贝母、郁金、黄芩、香附等，主要为补虚、清热、活血化瘀、理气、化痰止咳平喘等类别中药。众多医家认为,HT以肝郁、脾肾亏虚为本，气滞、痰浊、血瘀为标,为本虚标实之证。初期多以肝气郁结为主，中期以肝火旺盛、心肝阴虚多见,后期多脾肾阳虚、寒痰凝聚、痰瘀互结之证7。治疗上，张兰等17 根据不同时期的病机进行分期论治：急性期多选用理气类药物；中期虚实夹杂，多用清热类药物，兼用补虚药；晚期以正虚为主，兼有标实，多用补虚药，辅以化痰、活血类药物。中药归经结果显示,治疗HT的中药以归肝经、脾经为主,与此前相关研究结果一致 18 。济生方瘦瘤论治记载“瘦瘤者多有喜怒不节、忧思过度而成斯疾焉。”HT的病机与情绪密切相关,史话跃等 19 认为,肝系疾病的病位特征多与情志有关,例如情绪抑郁、急躁易怒等均为肝病特征。故HT的病位以肝为主,此外,HT常伴有脾胃受损 2 0 ,肝病则气机失疏、木郁克土或忧思伤脾，脾虚则酿生痰湿，痰湿又可以加重气滞，两者相合于颈部，发为此病。夏枯草为使用频率最高的中药，夏枯草清肝明目、消肿散结。现代研究表明,夏枯草可明显降低甲状腺相关性抗体甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体的滴度 2 1-2 。黄芪是补气药中的清补之品，补气力强，补而善升，补而不滞，具有补气升阳、利水消肿、行滞通痹之功，本草汇言草部山草类谓其为补肺健脾、实卫敛汗、祛风运毒之药。柴胡长于升肝胆清阳,疏肝郁火,其可和解少阳,疏肝解郁,与夏枯草配伍，可清肝胆之热与郁滞。药理学研究表明，柴胡皂苷A可以降低血清自身抗体水平 2 3。茯苓为除湿行水之圣药，有利水渗湿、健脾宁心之功。神农本草经百种录上品载茯苓：“主胸胁逆气，忧患，惊邪恐悸，心下结痛，寒热烦满，咳逆，皆脾虚不能化水，痰饮留结诸经之疾。”浙贝母清热化痰、开郁散结,以祛痰为要，与夏枯草相合,散结消肿之功倍增。本草逢源山草部云：“同青黛治人面恶疮，同连翘治项上结核。皆取其开郁散结、化痰解毒之功。”1300基于关联规则的处方用药分析中，出现频率较高的药物组合为：(1)夏枯草,柴胡；(2)夏枯草,黄芪；(3)黄芪，茯苓；（4)黄芪，白芍；(5)黄芪，柴胡；(6)玄参,黄芪；(7)柴胡,香附；(8)浙贝母,夏枯草；(9)夏枯草,玄参；（10）黄芩,香附。基于复杂网络发现的核心药物有夏枯草、柴胡、黄芪等,其配合化痰、利水、养阴类药物使用最多。夏枯草、柴胡主入肝经、胆经，能疏肝清热。黄芪主入脾经，能健脾益气。HT发病主要责于肝脾二脏,治疗上多以清热疏肝、益气养阴为主,辅以化痰散结。药物组合切合HT发病机制，即以肝、脾、肾三脏功能失常为主，气滞、痰浊、血瘀为标,HT为本虚标实之证,与临床多以消瘘散结、疏肝清热、扶正补虚为治法相符。中医传承辅助平台发现治疗HT的5个新方：新方1(党参、川芎、积壳、子)能益气健脾行气。其中，党参健脾益气，川芎、积壳行气破积，少佐子清热，适用于脾虚气滞、热势不显之证。新方2（板蓝根、甘草、五味子、枸杞子、干姜)能健脾补肾、化痰散结。其中，干姜燥脾湿以绝生痰之源，五味子敛肺金、滋肾水，散收参合，祛痰化饮，枸杞子滋补肝肾，板蓝根散结消肿，甘草调和诸药，适用于脾肾不足、痰湿内生之证。新方3（白芥子、海浮石、肉桂、泽漆)能温化寒痰、化瘀除滞。其中，白芥子、海浮石温化寒痰，软坚散结,配合肉桂补火助阳,泽漆加强散结消肿，适用于HT后期脾肾阳虚、痰瘀互结之证。新方4(柴胡、夏枯草、白术、生地黄、乌药、丹参、山奈)能疏肝行气、健脾活血,适用于肝郁脾虚之证。新方5（玄参、浙贝母、蒲公英、白芍、黄芪、知母)能滋阴清热、消瘦散结。其中,黄芪、白芍补益气阴,玄参、知母、蒲公英滋阴清热，浙贝母助其散结消肿解毒，适用于气阴两虚、阴火偏亢之证。本文通过中医传承辅助平台，分析HT专利中药复方用药规律，为新的处方用药提供借鉴。但由于复方数量有限，以及未能从证型等角度进行分类总结，研究有待进一步深入，且新方组合具体的疗效尚需要通过临床实践进行全面评价。参考文献1 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