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浙江理工大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论 文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 浙江理工大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。学位论文作者签名：除役施签字日期：加4年/月3日学位论文版权使用授权书11 嬲本学位论文作者完全了解浙江理工大学有权保留并向国 家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被 查阅和借阅。本人授权浙江理工大学可以将学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影 印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：原拊雍 签字日期：翻凸年6月3日导师签签字日期：/6年4月4日浙江理工大学硕士学位论文邻硝基苯甲薛的合成工艺优化摘要邻硝基苯甲醛是一种重要的医药中间体，尤其是合成祛痰药盐酸氨澳索和心血管疾病 药物如硝苯毗唾、尼索地坪、恩卡胺等的关键中间体。本文以邻硝基甲苯作起始原料，经 溟化、水解、氧化这三步反应制备了邻硝基苯甲醛。通过实验对邻硝基苯甲醛合成过程中 的溟化、水解反应工艺条件进仃r研究和优化，对氧化反应条件进行了摸索，并对其氧化 合成工艺条件进行了研究。对水解和氧化产物进行了核磁、红外、气质联用等相关表征。实验结果表明：（1）在漠化反应步骤，在n（邻硝基甲苯）:n（漠素）为1:0.45,m（邻硝基 甲苯）:m（催化剂）:m（水）为1:0.103:0.86,m（过氧化二苯甲酰）:m（偶氮二异丁睛）为1:1,无溶 剂4550C的较优条件下反应，反应的收率为73.1%。（2）在水解反应步骤，在温度80C,n（邻硝基澳苫）:n（纯碱）为。.56:1,碱浓度为15%,相转移催化剂四丁基漠化铉用量1%,反 应5小时的较优条件下，邻硝基苯甲醇基于邻硝基漠芾的收率为99.3%。（3）在氧化反应 步骤,在 50。n（邻硝基苯甲醉）:n（48%HBr）:n（27.5%H2O2）：n（二氧六环）为 1:0.5:6.0:3.59 反 应】8小时的较优条件下，氧化反应收率为70.5%,邻硝基苯甲醛的最终收率为46.8%。本合成工艺在溟化、水解反应中用水代替了有机溶剂，降低了成本、改善了工作环境.采用双氧水氧化新工艺代替了设备腐蚀严审、环境污染大的硝酸氧化老工艺，此工艺具有 环境友好，生产安全、操作温和、工艺简单的特点。关键词：邻硝基苯甲醛；溟化；水解；氧化；合成；工艺优化；邻硝基甲苯：浙江理丁大学硕士学位论文邻硝基苯田酸的合成工艺优化Abstracto-Nitrobenzaldehyde is used as an important intermediate for the synthesis of pharmaceuticals,which especially is the key intermediate of expectorant ambroxol hydrochloride and cardiovascular disease medicines such as nifedipine,nisoldipine,encainide.In this paper,o-nitrobenzaldehyde was prepared from o-nitrotoluene through three steps which were bromination,hydrolysis and oxidation.The optimal reaction conditions of bromination and hydrolysis were achieved by experiments.The oxidation conditions were also studied and optimized.The products of hydrolysis and oxidation were indentified by HNMR,IR,GC-MS etc.The experimental results show as follows.First,in the bromination step,under the optimal conditions(n(o-nitrotoluene):n(bromine)of 1:0.45,m(o-nitrotoluene):m(catalyst):m(water)of 1:0.103:0.86,m(benzoyl peroxide):m(azobisisobutyronitriie)of 1:1,and in the absence of solvent.4550).the yield of the bromination was 73.1%.Second,in the hydrolysis step,under the optimal conditions(80,n(o-nitrobenzyl bromide):n(anhydrous sodium carbonate)of 0.56:1,the alkali concentration of 15%and the amount of phase transfer catalyst tetrabutyl ammonium bromide of 1%,5h),the yield of the hydrolysis was 99.3%based on the o-nitro benzyl bromide.Third,in the oxidation step.under the optimal conditions(50,n(o-nitrobenzyl alcohol):n(48%hydrobromic acid):(27.5%hydrogen peroxide):n(dioxanc)of 1:0.5:6.0:3.59,18 h),the yield of the oxidation was 70.5%,and the final yield of o-nitrobenzaldehyde was 46.8%based on o-nitrotoluene.The bromination and hydrolysis were carried out in water instead of any other organic solvent,which had some advantages such as saving the cost,improving the work environment.The new technology of oxidation with hydrogen peroxide was used instead of the old nitric acid oxidation technology which may corrode the equipment and pollute the environment.The oxidation process with hydrogen peroxide was environmental-friendly,production safety and operationally mild.Keywords:o-nitrobenzaldehyde;bromination;hydrolysis;oxidation;synthesis;process optimization;o-nitrotoluene浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化目录摘要.1Abstract.口1.1 概述.11.1.1 邻硝基苯甲醛的性质及用途.11.1.2 邻硝基苯甲醛的供需状况.41.2 邻硝基苯甲醛的合成文献综述.41.2.1 现有的合成工艺路线.41.2.2 合成工艺路线的选择.111.3 课题的研究背景.II1.3.1 社会因素.II1.3.2 企业因素.121.4 课题的研究内容.13第二章邻硝基苯甲醛的合成工艺实验.152.1 仪器试剂及分析方法.152.1.1 主要试剂及其规格来源.152.1.2 主要实验仪器及其来源.152.1.3 分析方法.162.2 溟代反应条件优化.162.2.1 反应原理及实验方案.162.2.2 原料配比对反应的影响.172.2.3 引发剂及用量对反应的影响.192.2.4 溶剂及用量对反应的影响.202.2.5 温度对反应的影响.212.2.6 邻硝基二溟含量的的控制.212.2.7 溟代反应小结.222.3 水解反应条件优化.23ill浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化2.3.1 反应原理.232.3.2 碱浓度对水解反应的影响.242.3.3 碱及其用量对反应的影响.:.24234水解温度对反应的影响.252.3.5 溶剂及用量对反应的影响.262.3.6 水解时间对反应的影响.27237水解反应小结.272.3.8 水解产物表征.282.4 氧化反应条件优化.302.4.1 反应原理及实验方案.302.4.2 氢溟酸用量对反应的影响.312.43双 氧水用量对反应的影响.322.4.4 温度对氧化反应的影响.322.4.5 反应时间对反应的影响.33246产物的分离提纯及表征.342.5 氧化反应小结.39第三章结论与展望.403.1 结论.403.2 问题与展望.43参考文献.44IV浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基茉甲醛的合成工艺优化第一章绪论邻硝基苯甲醛是一种重要的医药和有机合成中间体，在医药、染料和农药等的制备上 有着广泛的应用，是合成心血管疾病药物硝苯毗呢、尼索地平、恩卡胺等的重要中间 体，是合成祛痰药盐酸氨溟索母体3,5-二澳邻氨基苯甲醛的关键中间体。盐酸氨溟索*勺是一种新的黏痰溶解药，它具有独特的肺保护功能，也是一种多糖纤维 分解剂。由于其安全有效、副作用少、使用方便，在临床上应用十分普遍。它在临床上回8）广泛应用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性呼吸系统疾病。例如：慢性支 气管炎急性加重，喘息型支气管炎、支气管哮喘的祛痰治疗，术后肺部并发症的预发性治 疗；早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS）的治疗。它具有稀化痰液、减轻炎症反 应、松弛气道平滑肌的作用。近年来，由于部分城市空气质量下降，容易诱发呼吸道感染，盐酸氨溟索针剂及药剂的需求量在不断扩大，这在一定程度上加大了邻硝基苯甲醛的市场 需求0然而，由于邻硝基苯甲薛自身见光不稳定，在制备过程中很容易氧化成副产物邻硝基 苯甲酸。现有文献报道的邻硝基苯甲醛的合成工艺尚存在选择性不高阳耳，收率较低“2“叫 生产过程中环境污染严重，步骤较繁琐、生产成本高等问题，直接导致生产的产品缺乏市 场竞争力。因此，对现有的合成工艺进行优化，寻找一种反应条件温和、安全环保，收率 高、生产成本低的合成工艺新技术显得尤为重要。1.1 概述1.1.1 邻硝基苯甲醛的性质及用途1.性质邻硝基苯甲醉（C7H5NO3）1叫为淡黄色针状结晶，有苯甲醛的气味。熔点4446。沸点J56C（2千帕，15墓米汞柱）。能与水蒸气一同挥发，微溶于水，溶于乙醇、乙赘、氯仿，苯等许多有机试剂，并为检验丙酮的试剂叫闪点1|0C。邻硝基苯甲醛见光不稳 定，所以应避光保存。在生产上，邻硝基苯甲醛-一般用黑色塑料袋包装后放于包装袋或者 纸桶中储存。2.主要用途（1）制备硝苯毗咤硝苯毗院【（4-（2-硝基苯基）-2,6-二甲基35-二甲氧甲酰基-1,4-二氢毗咤）又称心痛定、硝不嚏、硝苯地平，是最常使用的钙离子拮抗剂，是70年代发现的类新药。1969年由1浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯田醛的合成工艺优化德国拜耳公司研制成功，1975年开始用于治疗冠心病心绞痛，1980年开始用于降血压。硝苯毗碇吐冏主要通过阻止钙离子通过细胞膜的慢通道流入细胞内而发挥作用。它除用于 某些心血管疾病外，在呼吸系统及消化系统吐2。】等方面也广泛应用于临床研究。其衍生物 是合成医药-22】、农药123-24、染料的重要中间体。硝苯毗咤的适应症为血管痉挛性心绞痛、慢性稳定型心绞痛、原发性和肾性高血压，还可用于肺动脉高压症、支气管哮喘、食管痊 挛等，其市场需求量较大。它的合成Q28）一股会用到邻硝基苯甲醛，见式Ml）。CHOMXH2-UeNO2式Ml)（2）制备尼索地平尼索地平129）（2,6-二甲基4（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-毗嗟二竣酸异丁甲酯），是一种 新型钙拮抗剂。尼索地平对外周血管网有很强的舒张作用，使全身血管阻力下降。是一种 新的二氢毗碇类钙通道阻滞剂，是一种有效的冠状血管扩张剂，研究表明，它能减少人体 冠状血管的阻力，能明显扩张冠状动脉的正常和狭窄部位，增加正常和局部缺血心肌的血 流。因此临床适用于高血压皿和变异型心绞痛网的治疗，也可用于充血性心衰的治疗。文 献报导的尼索地平的合成田汹一般都要使用邻硝基苯甲醛，见式|.（2）0式H2)（3）制备恩卡胺恩卡胺（1-甲基-2-邻（对甲氧基苯甲酰胺基）苯乙基哌咤）为苯甲酰基苯胺衍生物，又浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基奇甲醛的合成工艺优化名英卡胺。是用于临床的1C类抗心律失常新药之一，与现有的Ia、Ib类药物如奎尼丁、普 鲁卡因胶、利多卡因、慢心律等相比，其抗心律失常作用更强。恩卡胺对室性和室上性心 律失常皆有明显疗效阳.均。其心脏外不良反应少而轻。属强效钠通道阻滞剂。恩卡股的合 成也是用到邻硝基苯甲醛，见式1-（3）。式 1-(3)（4）制备盐酸氨溟索母体3,5-二溟-邻氨基苯甲醛盐酸氨溟索因】（反式4-（2氨基-3,5-二溟芾基）氨基环己醇盐酸盐）具有粘液排除促进 作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因 而显著促进排痰H叫改善呼吸状况。盐酸氨湿索适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不 良的急性、慢性呼吸系统疾病，例如：慢性支气管炎急性加重，喘息型支气管炎、支气管 哮喘的祛痰治疗；术后肺部并发症的预发性治疗。林酸氨漠索作为一种祛痰剂，由于其安 全有效、副作用少、使用方便，在临床应用网十分普遍。在药物生产中，盐酸氨溟索的合 成母体3,5-二溟-邻氨基苯甲醛刈的合成是以邻硝基苯甲醛为中间体，见式.（4）。aCHOFeSO*HQ,NH,OH,EtOH,Br?J 丫N02 KBr.H20.NaHCO3Br 式 144）邻硝基苯甲醛作为很多临床上应用较广泛药物的合成中间体，它的较优合成是很有意 义的。因此，如何进一步研究现有邻稍基苯甲醛的合成工艺路线，对邻硝基苯甲醛的合成 工艺进行优化，寻找一种环保、经济、安全的邻硝基笨甲醛的合成方法，无疑是意义重大 的。3浙江理工大学硕士学位论文_邻硝基苯甲醛的合成工艺优化1.1.2邻硝基苯甲醛的供需状况心血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一。随着我国经济的飞速发展，人 们生活水平的大幅度提高，饮食结构和生活方式的改变以及社会人口老龄化的增加，心血 管疾病的危害更加凸显。据统计M叫 我国每年大约有300万人死于心血管疾病，占总死亡 原因的41%,成为各大死因之首。同时，在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二死因，呼吸系统疾病病人约占内科病人的l/4o呼吸系统疾病的主要症状为咳嗽、咳痰及哮喘，但临床上可供选择的药物并不多，且起效较慢。盐酸氨溟索是目前临床上使用最为广泛的 祛痰剂。它对于治疗呼吸系统疾病疗效显著且无不良反应。目前临床上已有盐酸氨澳索颗 粒、胶囊、口服液、分散片、注射液等。邻硝基苯甲解作为祛痰药盐酸氨澳索合成中的关 键中间体，也是心血管疾病药物如硝苯毗况、尼索地平等的重要原料，其市场供应量大也 一直比较稳定。综上所述，邻硝基苯甲醛的市场需求稳定，用量大。邻硝基苯甲醛的生产工艺一旦优 化成功，将具有一定社会效益和经济效益。目前，国内邻硝基苯甲醛的生产俏售厂家约有 几十家，分别分布在江苏、上海、北京、浙江、安徽、山东、湖北、河南、江西、福建、天津等地区。其中以江苏仪征市东方化工有限公司（原仪征市东方化工厂）和安庆长江医 药有限公司等生产厂家规模较大，年产量各约为800吨。1.2 邻硝基苯甲醛的合成文献综述121现有的合成工艺路线国外邻硝基苯甲醛合成的最早于J899年德国报道由），以硫酸和二氧化镒为氧化剂在】00C下直接将邻硝基甲苯氧化为邻硝基苯甲醉，同时得到副产物邻硝基苯甲酸，当温度 较低为3045c时，邻硝基苯甲薛为主产物。目前，邻硝基苯甲醛的合成起始原料较多，主要有邻硝基甲苯、邻硝基苯甲醇、苯甲 段、邻硝基节基二乙酸酯，邻硝基苯甲酸等。其中以邻硝基甲苯为原料的合成方法因原料 邻硝基甲苯廉价易得而研究最为广泛。Horst Meyer等人相的将邻硝基甲苯与草酸二甲酯在甲醇钠的乙醇溶液中加热回流，30min后，加入冰水冷却后，进行水蒸气蒸储，得到的有机相经蒸懒回收邻硝基甲苯，水 相过海后，加入一定量无水碳酸钠和甲苯，待溶液温度冷却至3C时，分批加入高镭酸钾 固体，并使反应温度控制在26C之间反应70min,之后，维持反应温度在5-C,搅拌45min.加热溶液至40C,逐滴的加入50%的硫酸，并控制温度在3540C,过渡，注液回收甲 苯，灌渣先用热的甲苯洗涤，然后用15%碳酸钠溶液萃取、用无水硫酸钠干燥，真空浓缩 浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化甲苯相，冷却后即得到稠状邻硝基苯甲酹(见式1-(5)。该法的优点是未反应的原料和溶 剂都可以回收，但是总收率为40.3%,步骤繁琐，尚不适合工业上大规模生产。施纳特勒等也向零下5C的装有邻硝基甲苯、硫酸铳和2-甲氧基乙胺的容器中，常压 下通入足量氧气的条件下，1h内加入氢氧化钾的甲醇溶液，进行氧化反应，加入80%的硫 酸中和过量的碱，整个反应过程中维持温度为零下5*C,蒸储除掉溶剂2-甲氧基乙胺和甲 醇后加水，用80%硫酸酸化至pH为1,用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸 钠干燥，蒸储回收二氯甲烷后得到邻硝基苯甲醛油状物，邻硝基苯甲醛的转化率为20.8%,选择性为60.8%,此法收率较低，副反应大，尚不具备工业化的条件。袁梅卿等网以邻硝基苯丙酮酸为原料，经碳酸钠中和，控制溶液的pH为10,加入情 性溶剂环己烷，常压下于10C左右分批加入高钵酸钾进行氧化反应，加入少量亚硫酸钠直 至还原未反应的高镒酸钾，直至高镒酸钾固体消失。用40%硫酸处理直至溶液澄清，趁 热过滤，漉液分液、有机层用稀碳酸钠和水依次洗涤直至pH为7,蒸储回收环己烷，干燥 后即得收率为60%左右的邻硝基苯甲醛，此法收率较低，若先缩合制备邻硝基苯丙酮酸，收率就更低了。彭新华等人【49】以过氧化二碳酸二-(2-乙基己基)酯为催化剂，二氯乙烷为溶剂，控制 温度为4555,搅拌下滴加完溟素后，在5060C下反应至澳素颜色退去，然后加入 双氧水于6070C反应，生成得到邻硝基苯基澳甲烷，控制温度在8095经碳酸钠(25%35%)水解得到邻硝基苯甲醇。然后以氧气为氧化剂，在三苯基瞬金属盐有机配 合物为催化剂条件下,控制温度为5090C,压力5.”1()51 oxi()6pa,反应20h可以得 到邻硝基苯甲醛(见式1-(6)。此法得到的邻硝基苯甲醛纯度较高，但总收率较低，且使 用的三苯基瞬金属盐有机配合物催化剂价格较高，催化剂难以循环使用，氧化步骤尚不适 合大规模工业化生产。5吴金川等人皿在邻硝基甲苯与催化剂偶氮二异丁晴混合溶液回流情况下滴加浪索（溪 素溶于CCL,中），搅拌制得邻硝基节溟，经氨水中和后，CCL层加入一定量水经蒸储除去 CCU，得到的混合物在K2c03溶液中水解成邻硝基节朝，继而用浓硝酸氧化得到邻硝基苯 甲醛（见式1-（7）,以邻硝基甲苯计的产物收率为49.3%,该粗产品用亚硫酸氢钠精制后，以邻硝基甲苯计的产物收率仅为31.8%,此法是邻硝基苯甲解合成的最初工业化路线，缺 点是氧化反应过程中不断生成有毒有害气体二氧化氮，污染环境。NaNO2,出。浓 HNO360-55CaCH,0Hno2NaOHTH；O pH 8-9-a CHONO,式1。Horst Meyer等人网将甲醇钠的乙醇溶液与草酸二乙酯混合后，在35下加入邻硝基 甲苯，混合物加热回流后冷却到65C,加水加热回流，进行水蒸气蒸馈，得到的邻硝基甲 不经过蒸储回收，水蒸气蒸储剩余溶液加入碳酸钠后，将此混合溶液逐滴的加入】0C下的 甲苯，次氯酸钠，氢氧化钠的混合水溶液中，搅拌lh,过滤掉草酸钠固体，从滤液中分离 出甲苯，并真空浓缩，在硫酸溶液中水解得到产物（见式1-（幻），收率为82.5%。出032sop-2HC1式 1-(8)Werner Ertel等人网将邻硝基甲苯在四氯化碳溶剂中加溟素，同时加入一定量的过氧6浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基笨甲醛的合成工艺优化化二碳酸二异丙酯，经自由基历程溟化得到邻硝基半澳，然后在氮气条件下，直接用二甲 亚网在碳酸氢钠存在下100七下发生氧化，冷却后过滤分离DMSO,然后滤液中加入甲苯，一定压力下过滤分离未反应的澳化钠和碳酸氢钠，沙饼用甲茶冲洗，滤液加入一定量的焦 硫酸钠水溶液，同时搅拌，并加入冰块，混合液搅拌lh,加水分层后，向水相中加入甲苯，用氢氧化钠调pH为12,然后分层后，甲苯相经蒸储水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发 浓缩，得到收率为49%的产品邻硝基苯甲校(见式1-(9)。Alexander Popkov等人网以邻硝基甲苯为原料，甲醇钠存在条件下，在甲苯和戊烷的 混合溶液中，通过亚硝酸异丙酯的共同蒸储，控制反应温度，得到中间体后，在盐酸水溶 液中水解合成了邻硝基苯甲醛，收率为24%,产品纯度为95%。用的原料亚硝酸异丙酯易 燃易爆，反应过程中放热剧烈，用的是一锅法制备，产物用GC进行检测，见式1-(10)。式 1-(10)Car。Sainz-Diaz等人通过邻硝基甲苯在二氯甲烷溶剂中，pH为9时，在相转移催 化剂(P.T.C)催化F室温进行氯代，随后调pH为1,分层后，水相用二氯乙烷萃取，合并有 机相，进行GC、HPLC分析，有机相经10%NaOH溶液洗涤后减压浓缩，得到氯化取代产 物，常温下加入乙醇与氢辄化钾溶液，搅拌得到固体经乙醇，热水洗涤，得到产物进行在 溶剂一氯甲烷中，臭氧化还原水解反式22二硝基二茉乙烯(NMR、X-Ray),得到了邻硝 基苯甲醛。是此法生产的硝基苯甲醛只有邻位产物及其构象异构体，也有少量的邻硝基苯 甲酸。且最终的邻硝基米甲解的收率可以达到了 75%,其合成工艺路线见式1-(11)。式HH)浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化以邻硝基甲苯为原料，Shahare,H V等人闺使用相转移催化体系用溟酸钠选择性氧化 合成收率为36%邻硝基苯甲醛。Dai,Liyan等人的以邻硝基甲苯为原料，按式1-（12）的方法，得到收率为50%的邻硝基苯甲醛。CH3!.(MeO)2CHNMe2.DMF.19h.140C2.H2O2,CHjCN.4h,2(C式 1-(12)戴立言等人以邻硝基甲苯为原料，以N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺为溶 剂，与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇或N.N-二乙基甲酰胺二缩乙爵缩合得到的中间体在相 转移催化剂（如四乙基氯化铉或四丁基氯化铉或四乙基溟化核或羊基三乙基氯化铉或苇基 三乙基演化钱）存在下，用过氧酸（如过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸）或者双氧水（10%-30%）可以氧化合成邻硝基苯甲醛。此法操作简单，反应温和，易于控制,原料易得，收 率较高。下式中R为乙基或甲基。其合成工艺路线见式1-（13）。式 H13)由邻硝基甲苯电氧化法也可以直接得到邻硝基苯甲醛。Comnincllis等人研究了 12-C 下，在60%的硫酸溶液中，以Ag+为催化剂，CO2（SO&）3为氧化剂间接电解辄化邻硝基甲苯 制备了邻硝基苯甲醛（见式1-（14）,当邻硝基甲苯大量过量时,收率可达到80%。LozarJ J等人阳采用甲基磺酸作为介质，在电解槽中将Ce3+氧化成Ce,用电解生成的Ce“氧化 邻硝基甲苯，甲基磺酸的浓度为9.2mol/L,在反应温度为76c时，邻硝基苯甲薛的收率为 40%.产 QHOH2SO460%.通电 Az-NO,Ag*CO2（SO.）3 D 式以邻硝基苫醇为原料，Qi.Lin等人跳）在玻璃反应器中选择性氧化，将氧化还原分子筛（FeAPO-5）在500C下燃烧后与双氧水和澳化钠一起作为催化剂使用，得到邻硝基苯甲醛，浙沱理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化反应的转化率为5.62%,见图1.1中(1),同时也得到过氧化产物邻硝基苯甲酸e Wang,Lian-Yue等人则以二甲基乙酰胺和钳盐为催化剂，氧化合成了邻硝基苯甲醛，转化率为 65%,见图1.1中(2)。AH.Alinezhad等人网研究了当二甲亚飒为催化量时，将次氯酸钠 固载在硅胶上，氧化邻硝基苯甲醇反应80min制备了收率为75%的硝基苯甲醛见图1.1中(3)。BabakKarimi等人以NaAuCLt/Cs2CO3为催化体系，在室温条件下，氧气氧化了芳 香醉到相应的醛，邻硝基苯甲醇反应10h后，得到收率99%的硝基芳香酸见图1.1中(4)o 此法需要用到贵金属催化剂，生产成本高，离工业化生产尚有一段距离.Azade Geran Urimi 等人以十六烷基三甲基过二硫酸钱(CTA)2s2。8为氧化剂，乙月青为溶剂，加入K2s2。8使 得氧化剂可以反复利用，回流条件下反应30min制备了收率为50%邻硝基苯甲醛见图11 中(5),本法使用的氧化剂需要自己制备。Kamimura,Aki。等人同以二氧化链(掺杂钾离 子)为催化剂，二氯乙烷为溶剂，氧化得到收率为78%的邻硝基苯甲醛见图1.1中(6)。Naimi-Jamal等人的以二氧化氮/四氧化二氮为催化剂，25C氧化邻硝基节醇，得到邻硝基 苯甲醉见图1.1中(7),此法所用原料难以实现工业化。见图1.1所示。图1.1邻硝基苯甲醇为原料合成邻硝基苯甲醛Aridoss等人附以苯甲醛为原料，在离子液体体系中合成制备了邻硝基苯甲醛(式1-(15),该反应要求试剂干燥，得到了 3%的对位产物对硝基苯甲醛，70%的间硝基苯甲醛 浙江理工大学硕士学位论文邻硝基苯甲醛的合成工艺优化和27%的邻硝基苯甲置。此法反应副反应较大，且得到的产物难以分离，邻硝基苯甲醛的 收率也较低，离工业化生产还有一定差距。Qj-CH0 o(so2cf3)2式 1-(15)杨定乔的以苯甲醛为原料，在醋酊和浓硫酸的混合液中，于0C滴加苯甲餐的醋酎溶 液反应生成羊叉二乙酸酯，。再在搅拌下于0C与发烟硝酸作用，得黄色块状固体。加入碳 酸钠水溶液，加热水解，可分离出邻硝基苯甲醛和对硝基苯甲醛，二者的质量比大约为3:2。这两种邻、对位产物分离十分困难，这就使得产物邻硝基苯甲醛的收率低且纯度低(见式 1-(16)0+(CH3C0)3OCH90CCHR发烟硝酸a式 1-(16)Farhad Shirini1等人以邻硝基苯基-,3-二氧硫杂环戊烷为原料，无溶剂条件下，温度 控制在90。在试剂Fe(NO3%9H2。中,反应25min,或者试剂Cu(NO3)2-3H2O 反应 13min,均可得到收率为95%的邻硝基苯甲醛(式1-(17)。Fe(NO3),-9H,O/Cu(NO3)2 3H,0Solvent-free.90C式 1-(17)T.Jin等人加以邻硝基节基二乙酸酯为原料，二氯甲烷为溶剂，Cr(SO4)2-4H2O/SiO2 为催化剂，回流条件下得到粗产品，有机层用食盐水洗涤后，用石油:乙髓(8:1)洗脱经 色谱分离后得到邻硝基苯甲醛。Zhan Hui Zhang曲以邻硝基苇基二乙酸酯为原料，聚乙 二醇为溶剂，硫楂氢钠为催化剂，控制温度在70C下，反应120min,合成了收率为95%的硝基苯甲醛，此方法溶剂易回收，收率较高。以邻硝基羊基二乙酸酯为原料，在三澳化10浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化锢催化下，水溶液为溶剂，反应180min,可以得到收率为95%的产物邻硝基苯甲醛（式式 1-(18)岳可芬师等以邻硝基苯甲酸为原料，经2-取代眯哇咻（或2-取代苯并眯嗖）在无水乙 醇中，氮气保护冰浴下缓慢加入钠，加完后搅拌反应45min,蒸去溶剂，加入草酸溶液调 溶液pH为23,加热回流，水蒸气蒸储得到邻硝基苯甲醛（见式1-（19）,其总收率为49.2%O式 1-(19)1.2.2合成工艺路线的选择综上所述，文献报道的邻硝基苯甲醛的合成起始原料各不相同，也各有优缺点。根据 文献检索，结合市场调研，目前国内工业化生产邻硝基苯甲醛主要采用邻硝基甲苯为原料,经漠化、水解、氧化的合成工艺路线。此路线具有原料易得，生产工艺简单，生产成本相 对较低等优点。但也有不足之处和改进空间，如产品氧化步骤环境污染严重，副反应较大。本研究根据企业要求，结合企业工业生产路线，采用邻硝基甲素经溟代、水解、氧化 这主要的三步合成邻硝基苯甲修，在氧化步骤，改变企业现有的硝酸氧化工艺，采用新的 氧化体系，氧化得到最终产物邻硝基苯甲醛。1.3 课题的研究背景1.3.1 社会因素近年来，随着人们生活水平的不断提高，中老年人患心血管疾病如高血压，心绞痛的 患病率一直居高不下。急、慢性呼吸系统疾病如支气管炎、支气管哮喘等是人们日常生活 中经常遇到的疾病，而盐酸氨湿索对于治疗呼吸系统疾病疗效显著。邻硝基苯甲酹是呼吸 系统疾病药物盐酸氨漠索的关键合成中间体，也是心血管疾病治疗药物如硝苯叱嘘、尼索 地平等的合成重要中间体。邻硝基苯甲醛作为一种重要的医药合成中间体，其市场需求量 大。11浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化1.3.2 企业因素(1)江西某药业有限公司简介江西某药业有限公司(简称药业公司，下同)坐落于江西宜春袁州区医药园，成立于 2011年4月。是江西在浙江招商引资的单位之一，是一个以生产盐酸氨溟索原料药和盐酸 氨溟索中间体2-氨基5二溟苯甲醛为主的企业。公司占地面积为40亩，总投资8000万 元。公司严格按照GMP标准和国家有关规定设计生产。公司生产的盐酸氨溟索中间体2-氨基-3,5二浸米甲醛，年生产能力500吨，销售量占国内市场的95%,占国外的市场30%。药业公司现有建筑混盖办公楼，综合楼，中心实验室，质检部，甲乙丙类仓库，生产 车间。公司厂区绿化率为10%o公司共有生产车间3个，分别为201车间、202车间、203 车间。其中201车间是生产邻硝基苯甲醛的车间，年生产能力300吨，在2012年邻硝基 苯甲醛的生产量为160吨左右。202车间是生产2-氨基-3,5-二溟苯甲醛的车间，年生产能 力为400吨，在2012年实际生产量为220吨。203车间是生产盐酸氨湿素原料药的车间，年生产能力可达500吨0 201车间是202车间的配套车间。201车间生产的邻硝基苯甲解 是用于202车间生产2-氨-3,5-二漠苯甲醛，202车间生产的2-氨基-3,5-二澳苯甲醛主要供 应国内药厂生产盐酸氨溟索和出口贸易(主要印度、意大利等国家)以及本公司203车间 生产盐酸氨溟索原料药用。在2012年2-氨基-3,5-二溟苯甲醛的销量为150吨左右，自用 70吨左右。总之，该公司是一个以生产原料为盐酸氨溟索为主的公司，在其生产盐酸氨澳索原料 药产品中，需要合成母体3,5-二澳邻氨基苯甲醛，而邻硝基苯甲薛是合成3,5-一溟邻氨基 苯甲醛的重要中间体。随着公司盐酸氨溟索的销售量的增大，公司对邻硝基苯甲醛的需求 量也相应增大。(2)企业产品需求基于市场对产品盐酸氨澳索原料药及其中间体的用量需求每年都有20%的增长，也根 据企业在邻硝基苯甲醛的生产过程中存在一些难题，该药业公司提出进一步优化邻硝基苯 甲醛的合成工艺，不断降低其生产成本的要求，使产品在国内外市场更具竞争优势，为社 会和企业创造更好的经济效益，同时使邻硝基苯甲薛的制造工艺技术在国内外也于较先进 水平。企业的201车间，是生产邻硝基某甲醛的专用车间。在201车间内，邻硝基苯甲醛的 合成生产主要是由3个反应步骤实现的。包括邻硝基甲苯经溟化反应生成邻硝基溟芳、邻 硝基溟千经水解反应生成邻硝基苯甲静、邻硝基苯甲醉经硝酸氧化反应生成邻硝基苯甲 浙江理工大学硕士学位论文 邻硝基苯甲醛的合成工艺优化醛。据企业执行董事兼总工介绍，在邻硝基苯甲醛的生产过程中，仍然存在如下几个尚待 解决的难题。难题（1）:在邻硝基甲苯嗅化反应生成邻硝基溪苫的过程中，二澳产物总是不可避免 的产生了，且现用引发剂过氧化二玻酸二-（2-乙基己基）酯很不稳定，需要零下20c供电 冷冻储存，一旦停电，有燃烧爆炸的危险。同时溟代反应速度难以控制，邻硝基溟芾的收 率也忽高忽低。漠化反应的完成时间长短波动很大，短则8h左右即可漠化完成，长则需 16h才能完成溟化，直接造成车间生产周期不稳定，影响最终产品邻硝基苯甲醛的收率、含量及外观的高低和稳定性。难题（2）：在邻硝基漠苦水解为邻硝基苯甲醇的过程中，车间水解反应时间较长，一 般需要15h以上，企业希望通过优化实验缩短水解反应时间，进一步降低产品成本。难题（3）：在邻硝基苯甲爵氧化过程中，由于使用了硝酸做氧化剂，不可避免的产生 了有毒有害气体二氧化氮，污染了环境，增加了设备投资和废气处理等费用，导致生产成 本增大。企业希望寻找一个更环保更经济的氧化反应工艺。1.4 课题的研究内容基于上述的研究背景，本文选择以邻硝基甲苯为起始原料，经由邻硝基溟芾、邻硝基 节醉的合成路线，最终得到目的产物邻硝基苯甲醛。本课题的具体研究内容如下：30%焦作寿益化工有限公司4溟素工业级山东豪源化工有限公司5双氧水工业级27.5%安徽新天化工有限公司6无水碳酸钠工业级连本港碱厂7碳酸钾分析纯天津恒兴化学试剂制造有限公司8氢氧化钠分析纯天津恒兴化学试剂制造有限公司9氯仿工业级四川自贡责任有限公司10二氯乙烷T.业级江西益通化工有限公司111,4-二氧六环分析纯天津市大茂化学试剂厂12亚硫酸氢纳工业级上海金锦乐实业有限公司13焦亚硫酸钠工业级96.5%湘潭新湘化工有限公司14浓硫酸试剂级沈阳市民联化工有限公司15氢澳酸工业级48%山东海化化工16四甲基溟化铉分析纯99%安徽奔马先先端科技有限公司17亚殖酸钠分析纯天津博迪化工股份有限公司2.1.2 主要实验仪器及其来源主要实验仪器及来源见表2.2所示15浙江理工大学硕士学位论文邻硝基苯甲醉的合成工艺优化表2.2主要仪器及厂家仪器厂家LC-100液相色谱仪上海伍丰科学仪器有限公司红外光谱仪美国尼高力公司Nicolet Avatar 370气相质谱联用仪(Agilent6890N/5973I)美国瓦里安公司Saturn 2200核磁共振波谱仪BRUKER 公司 AVANCE-AV400JHB-1/90电子恒速搅拌器杭州仪表电机厂2.L3分析方法本文采用的液相分析条件为：CAPCELL PAK Ga柱(4.6x250mm,5gm),用乙睛:水=1:1为流动相(水为用磷酸调pH值至7的O.OIOOmol/L磷酸氢二铉溶液)，流动相流速 1.0mL/min,柱温25-C,检测波长248nm,进样体积20)iL。2.2澳代反应条件优化2.2.1 反应原理及实验方案邻硝基甲苯与溟素之间发生的溟代反应，是苯环侧链上的取代反应，其历程为自由基 反应历程。该反应的整个历程分为3步，第一步是推引发阶段，见式2-(1),第一步为链传式2-递阶段，见式2-(2),第三步为链中止阶段链引发：Br2-a I链传递：yN2+Br._产入“。2-CH2Br入”+Br-CHBr卜。？一,如式243)所示。ir，+Br，式 2-X-1 J+HBrCH2Br4 HBr 1 T+HBrCHBr.16浙江理工大学硕士学位论文邻硝基苯甲醛的合成工艺优化溟化反应的实验方案如下。在带有搅拌，冷凝管，温度计等的四口反应瓶中，加入邻硝基甲苯、1号引发剂，搅 拌后加适量水，一定温度下逐滴加入溟素，滴加过程中，滴加点插入反应液中，控制滴加 速度维