关于固体制剂混合工艺的研究.pdf

中国科技期刊数据库 工业 A 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：黄波（1989），女，汉族，辽宁抚顺人，本科，研发技术员，研究方向为制剂处方工艺研究。-121-关于固体制剂混合工艺的研究 黄 波 天津华津制药有限公司，天津 300000 摘要：摘要：随着人们生活水平的提高和市场经济的迅速发展，人们对医疗服务的要求也越来越高。在人们生病时，药物是首要的选择，在药物制剂中，固体制剂是主要的形式之一。混合工艺是制药工业固体制剂生产过程中，必不可少的工艺环节。其对产品的最终质量有至关重要的影响，是保证产品质量均一性和稳定性的关键。结合不同的混合设备和工作原理，提出混合工艺的优化策略。并对常见混合工艺做出讨论。关键词：关键词：混合工艺；混合均匀度；混合设备；固体制剂 中图分类号：中图分类号：TQ460.6 1 混合工艺的概念和原理 混合工艺是指通过物理或化学方法将两种或多种物料混合在一起，实现物料之间均匀分布的过程。混合工艺的原理主要包括扩散原理、剪切原理和涡流原理，通过剪切力、离心力、重力等一种或几种力的相互作用，使物料在混合设备内形成涡流、对流等流动形式，从而实现均匀混合。2 常见的混合设备 理论上没有一种混合设备可以适用于任何产品的混合，都应结合工艺情况和产品特性，寻找适合的混合设备，并视情况调整混合参数，达到相应的混合目的1-2。列举几种制药企业常见的混合设备：2.1 料斗混合机 料斗混合机是制药企业最为常见的混合设备，根据转动方式可分为二维混合和三和混合，根据料斗的性状又可分为单锥、双锥、V 型等。在化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）中，也专门将这三类混合设备的外形和取样位置提供了相关示意图。图 1 不同形状混合设备及取样示意图 其混合原理是利用重力和离心力等作用，使物料间产生对流、扩散或切向运动。具有操作简单、方便清洁、能耗低、无尘环保、工艺重复性好等特点，被广泛应用于混合工艺。缺点是剪切作用较弱。2.2 高速混合制粒机 高速混合制粒机是制药企业常见的设备之一，兼顾混合和制粒的功能。混合原理是高速剪切混合，利用高速旋转的转子产生强烈的剪切力，使药物颗粒在短时间内达到高度分散和均匀混合的方法。高速剪切混合具有混合速度快、均匀性好、能耗低等优点，适用于低粘度、高流动性的药物制剂。缺点是高速剪切混合可能对药物颗粒产生剪切热，对热敏感的药物有影响，导致药物活性降低。2.3 搅拌式混合机 搅拌式混合机在制药企业也较为常见，又分为搅拌槽型混合机、锥形螺旋混合机和桨叶式搅拌混合设备等。是一种利用搅拌桨将药物颗粒在容器内进行搅拌，以达到混合均匀的目的。搅拌混合具有操作简便、能耗低等优点，适用于各种粘度和流动性的药物制剂。在中药制剂生产中，特别是粘度较大的浸膏类混合工艺中，应用较多。缺点是搅拌混合的混合速度相对较慢，可能无法达到高度均匀混合。2.4 双螺旋杆混合机 双螺旋杆混合是较为新型的混合方式，常见于热熔挤出设备，双螺旋杆混合机原理是通过两个相互啮合的螺旋杆实现物料的混合。当螺旋杆旋转时，物料在螺旋杆的推动下沿着螺旋槽向前移动，同时受到螺旋杆的剪切作用，实现物料的混合、均化。优点是可中国科技期刊数据库 工业 A-122-以根据产品特点，将不同形状的螺纹元件串联，形成多种组合和混合效率的螺旋杆。缺点是制造成本相对较高。2.5 流化床 流化床是一种利用气体将药物颗粒悬浮在流化床中，通过气体的流动使药物颗粒充分混合的方法。流化床混合具有混合速度快、均匀性好、能耗低等优点，适用于低粘度、高流动性的药物制剂。缺点是流化床混合对设备的要求较高，且可能对药物颗粒产生磨损。3 混合工艺的重要性 在制剂生产中，前期物料准备和颗粒制备的情况，是混合工艺质量保证的前提；混合工艺又是为压片、灌囊工序的基础。混合工序是固体制剂制备过程中的关键环节，起到承上启下的作用。混合工艺的主要目的是使药物与辅料充分混合，形成均匀的固体分散体，对固体制剂的影响34主要体现在以下几个方面：3.1 影响药物均匀分散 混合工序可确保药物在辅料中均匀分散，从而提高药物的生物利用度和疗效。3.2 工艺可重复性 优化混合工序可以提高固体制剂制备过程的可重复性，从而确保产品质量稳定。3.3 影响药物稳定性 混合均匀度对药物成分的稳定性具有重要影响。混合不均匀可能导致药物成分在生产、储存和使用过程中发生降解、氧化等反应，影响药品的有效性和安全性。3.4 影响药物的生物利用度 药物成分在混合过程中的均匀程度直接影响药物在体内的吸收和分布，也会影响功能性辅料的分布，进而影响药物的释放速度和生物利用度，对疗效和安全性有关键影响。4 混合工艺的优化策略 质量源于设计，了解设备混合原理，结合产品特性和工艺特点，是优化混合工艺的基础。主要从“机、料、法”三个角度分析混合工艺的优化5-6。4.1 优化混合设备 混合设备的选择对混合工艺的效果具有重要影响。选择合适的混合设备对于提高混合均匀度至关重要。制药企业应根据药物成分的性质和生产规模选择合适的混合设备：选择合适的混合原理的混合设备，如高速搅拌机、V 型混合机等；提高设备体积、降低批量，达到降低物料比容、提高物料混合空间的目的；改装设备，增加挡板或桨叶，提高剪切力和混合效率；与振荡筛、整粒机联用，破坏物料间的聚团，达到先分散后混合的目的，等等。4.2 优化物料性质 通过颗粒的预处理、辅料的选型等方法改善物料的黏度、密度、粒度等性质，有助于提高混合过程中的均匀性，避免物料转移过程、存放过程、使用过程中出现物料分层，提高混合效果。4.3 添加润滑剂 在混合工序中添加助流剂、抗黏剂、润滑剂等，可降低颗粒之间的摩擦力，使其流动性增强，提高药物与辅料的混合效果，改善固体制剂的性能。常见辅料有滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁等。4.4 优化混合参数 合理的混合参数设置有助于提高混合效果，降低能耗，如：适当延长物料的混合时间，提高混合转速，提高混合料斗体积等。在生产中，延长混合时间和提高转速是首选的优化策略，可以在最快的时间内得到相关混合均匀度的研究数据。制药企业应根据药物成分的性质和生产需求，合理调整混合参数，以提高混合均匀度。需要注意的是，随着混合时间的延长，颗粒可能会出现磨擦、破碎的问题，或硬脂酸镁减慢某些产品溶出释放的问题。4.5 采用新型混合技术 新型混合技术如高剪切混合、超声波混合等，可以有效提高混合均匀度。制药企业可根据实际情况选择合适的新型混合技术，以提高药物成分的混合均匀度。5 混合工艺的评价 混合均匀度是指药物成分在混合过程中的均匀程度，是衡量混合工序的重要指标。可根据最新的技术指导原则进行取样、检测，进行混合均匀度评价。该指导原则于 2022 年 2 月 18 日由 国家药品监督管理中国科技期刊数据库 工业 A-123-局药品审评中心发布化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）。该指导原则适用于化药口服固体制剂，对混合、压片、填充的工艺过程中的取样数量、不同混合设备的取样位置、验收标准，做了明确的阐述。为制药企业提供了系统的验证方案和验证标准。其中，混合均匀度是剂量单位均匀度的前提，是实现成品含量均匀、质量均一的保证。针对混合工艺，在混合均匀度的制定方案中，推荐采用分层取样的方法划分取样位置，且应包含容器中最不容易混合均匀的位置和混合死角。并建议取样点的数量不少于 10 个，每个取样点至少取 3 份平行样品，每份样品的取样量应为 1-3 倍单位剂量，且应全量转移用于混合均匀度测定，若取样量为 3-10 倍单位剂量，应做相关的研究和说明。将每个取样点取一份样品进行均匀度检测，所有单值（n10）应在均值的10.0%（绝对）以内，且样品的 RSD5.0%，则表明混合均匀度符合要求；若样品的 RSD5.0%，则应进一步研究剩余取样样品的混合均匀度、剂量单位的含量均匀度，来证明混合均匀度是否符合要求。以上是从数据分析的角度分析混合均匀度。然而在实际的操作中，混合均匀度样品的取样、样品的转移、样品的分析等因素，都会对检测结果的准确性造成影响。因此，在面对混合均匀度不合格的情况时，我们要全面分析具体原因，避免对实验人员才造成误导。在工艺验证、临床研究、上市后变更等情况下，制药企业均应对混合均匀度进行评估，确保产品质量。混合均匀度的测量方法包括：目视检查法、光谱法、电位法等。6 几种常见混合工艺的分析 6.1 常规的混合工艺 当外加辅料与预先制备的干颗粒混合时，若两者投料比例、粒径、密度、流动性等粉体性质较为接近，混合均匀比较容易；若差异较大，则混合不匀的风险会提高。可通过外加辅料选型、干颗粒整粒、调整混合参数等，提高混合效率。6.2 小规格制剂的混合工艺 小规格制剂往往主成分的占比比较低，混合均匀度是工艺难点。可以通过优化工艺的手段，达到混合均匀的效果。比如等量递加的混合方式，将主成分吸附在辅料表面，不但提高混合效率，同时减少主成分损失，达到混合均匀的目的；或可将主成分配制成溶液，做为粘合剂溶液，通过流化床喷雾制粒、湿法制粒的方式，均匀的喷洒在辅料或载体表面，进而提高复合颗粒的占比，降低混合工艺的难度。6.3 直混工艺 直混工艺常应用于粉末直压产品，有混合效率高、适用范围广、操作简单的特点，特别适用于对湿度、温度不稳定的产品，但对物料的粒度、密度、流动性及混合时间要求较高。基于不同型号和比例的辅料对颗粒的流动性、混合均匀度的影响是不同的，可供制药企业选择的辅料种类也非常多，如喷雾型乳糖和研磨型乳糖、乳糖 G70 和乳糖 G200、微晶纤维素 101 和微晶纤维素 102、胶态二氧化硅等等。原料微粉化，也被利用的更为广泛，不但解决释放度问题，更有利于混合均匀。同时，在直混工艺中，往往会增加整粒、过筛的操作，对提高混合均匀度有显著作用7。6.4 辅料的混合均匀性研究 对于功能性较强、占比较低8、微粉化的辅料，辅料的混合均匀性也是十分重要的。如卡波姆、交联羧甲基纤维素钠等，若混合不均匀，会直接影响药物的释放度和生物利用度。然而，在混合均匀度的检查中，辅料的均匀性是很难检测的，也是很容易被忽视的。这往往是引起产品质量不稳定的隐患之一。一般可以通过溶出度或溶出曲线的均一性，间接反映颗粒间的均匀性情况，从而让我们了解辅料的混合均匀性情况。我们可以通过工艺手段，先将这些辅料进行过筛处理，或取少量其他颗粒与之预混分散，再进行混合，从而到达混合均匀的目的。7 结束语 混合工艺的研究，是一个涉及物理、工程、流体力学等多个学科的复杂过程，对药品的质量有重要影响，对确保药品质量的稳定性和一致性具有重要意义。为了更好地分析混合均匀度，我们需要从多个角度进行考虑，包括原料、辅料、工艺、设备、取样和检验等。只有全面考虑，我们才能制定出完善的均匀度评中国科技期刊数据库 工业 A-124-价方案，以确保产品的质量和混合工艺的优化。作为制药企业，应关注混合工艺，重视混合均匀度，降低质量安全隐患，确保药品质量。参考文献 1王健.制药工业粉体混合设备选用探讨J.南方农机,2017,48(04):48,54.2口服固体制剂生产常见混合设备介绍J.医药资料库,2023-05-02 3梁凤林,曹琛.直混工艺在口服制剂中的应用及影响因素分析J.机电信息,2018(20):28-32.4刘宝华.特殊医学用途配方食品干法工艺中混合机最佳参数的试验研究J.中国乳业,2022(04):87-93.5刘宝华.特殊医学用途配方食品干法工艺中混合机最佳参数的试验研究J.中国乳业,2022(04):87-93.6卜永士,葛秀清.IBC 混合机对食品粉体混合的均匀性研究J.现代食品,2022,28(07):4-10.7何华,宋丽洁,陈佩佩等.处方工艺对瑞舒伐他汀钙片混合均匀度及含量均匀度的影响J.中国现代应用药学,2022,39(24):3256-3261.8卜永士,葛秀清.IBC 混合机对食品粉体混合的均匀性研究J.现代食品,2022,28(07):4-10.