糖代谢异常与心血管疾医学课件.pptx

湖南省人民医院老年病科 刘翠中 从循证医学证据看糖代谢异常与心血管疾病目录BA从未知到已知：糖代谢异常与心血管疾病之探索历程从分歧到共识：糖代谢异常与心血管疾病之血糖管理从困惑到明晰：糖代谢异常与心血管疾病之CV获益C1965年：血糖与心血管疾病相关性的萌芽Bedford、Tecumseh研究BianchiCetal.DiabetesCare.2008;31Suppl2:S208-14.ThefirstindicationthatHyperglycemiamayrepresentacardiovascularriskfactordatesbackto1965whentheBedfordStudyandtheTecumsehStudywerepublished.首次提出:血糖可能是心血管疾病的危险因素男性女性020406080100120322076102非糖尿病患者糖尿病患者1985年：Framingham心脏研究发现糖尿病患者心血管疾病发病率高经年龄校正后的年增长率/10,000风险比：2.45.1KannelWB.AmHeartJ.1985;110(5):1100-7.P0.05P0.01Framingham研究，随访18年，纳入45-74岁的患者，探究在血清胆固醇和糖尿病的影响下高、低风险人群的冠心病风险1996年：Framingham心脏研究证实，糖尿病为CVD的危险因素6050403020女性KannelWB.JAMA.1996;275(20):1571-6.心血管疾病患者(%)男性收缩压(mmHg)120160160160160160160胆固醇(mg/dL)220229259259259259259HDL-C(mg/dL)50505035353535糖尿病-+吸烟-+左室肥厚-+100HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.心血管事件/百人年：随访7年心血管发病率(%)69非糖尿病无心肌梗死病史非糖尿病有心肌梗死病史13041698903.00.57.83.21998年：East-West研究证实，DM危险性等同于CVDn=MIDMDM&MI 糖尿病无心肌梗死病史糖尿病有心肌梗死病史P0.001P0.001美国心脏学会（AHA）糖尿病与心血管疾病指南提出“糖尿病是心血管疾病”美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III(NCEP-ATPIII)糖尿病是冠心病的等危症GrundySMetal.Circulation.1999;100(10):1134-46.Circulation.2002;106(25):3143-421.2002年：GAMI研究表明，急性心梗患者近2/3伴发高血糖IGT34%DM33%NGT33%IGT41%DM25%NGT34%IGT40%DM25%NGT35%出院n=1683个月n=1451年后n=124高血糖67%高血糖66%高血糖65%NorhammarA,etal.Lancet.2002Jun22;359(9324):2140-4BartnikM,etal.JInternMed.2004Oct;256(4):288-97GAMI研究：冠心病患者高血糖流行病学研究2004年：EHS敲响关注冠心病患者血糖的警钟结论：冠心病患者中血糖调节异常多见。OGTT检查更易明确患者糖代谢状况，应将其作为常规检查。在此阶段进行干预，能够显著改善冠心病患者的预后。明确患者的血糖代谢情况直接影响他们的治疗。BartnikMetal.EurHeartJ.2004;25(21):1880-90.欧洲心脏调查(EHS)2005年：中国心脏调查回答中国冠心病患者糖代谢状况的疑问HuDYetal.EurHeartJ.2006;27(21):2573-9.我国68%冠心病患者合并高血糖，且以餐后血糖升高为主多项研究证实：餐后血糖是心血管疾病的独立风险因素檀香山心脏研究1糖尿病干预(DIS)研究2DECODE研究5Funagata研究6太平洋和印度洋研究7DECODA研究81987年1996年1998年1999年2004年Rancho-Bernardo研究3Whitehall,Paris 和 Helsinki 研究4均证实餐后血糖与心血管死亡关系密切PPG升高与T2DM心血管事件风险增加显著相关1.Donahue,etal.,Diabetes,1987;36:6892.HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577.3.Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236.4.BalkauBetal.DiabetesCare1998;21:360.5.DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617.6.TominagaMetal.DiabetesCare1999;22:920.7.ShawJEetal.Diabetologia1999;42:1050.8.NakagamiT,etal.Diabetologia.2004;47：385-94.目录BA从未知到已知：糖代谢异常与心血管疾病之探索历程从分歧到共识：糖代谢异常与心血管疾病之血糖管理从困惑到明晰：糖代谢异常与心血管疾病之CV获益C2008年之前，以心血管事件为主要终点的降糖研究：RRR不同程度的下降研究随访时间(年)患者类型药物干预研究终点RRRUGDP12.5糖尿病胰岛素心血管死亡9%DCCT6.51型糖尿病胰岛素心血管事件42%UKPDS10糖尿病磺脲类/胰岛素心肌梗塞16%UKPDS10.7糖尿病二甲双胍心肌梗塞39%Kumamoto8糖尿病胰岛素心血管事件44%VACSDM2.3糖尿病磺脲类/胰岛素心血管事件40%DIGAMI1糖尿病合并急性心肌梗塞胰岛素死亡29%PROactive4糖尿病合并心血管疾病吡格列酮复合终点10%RRR：相对风险比UKPDSUKPDS强化治疗与常规治疗间强化治疗与常规治疗间HbA1cHbA1c相差相差0.9%0.9%Adapted with permission from UKPDS Group.Lancet.1998;352:8379 98 87 76 66.2%6.2%正常值上限正常值上限0 00 03 36 69 9随访年随访年12121818传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗7.47.46.66.68.48.47.57.58.78.78.18.1Median A1C(%)Median A1C(%)(7.9%(7.9%(7.9%(7.9%v v v vs 7.0%)s 7.0%)s 7.0%)s 7.0%)UKProspectiveDiabetesStudyUKProspectiveDiabetesStudy 血糖控制研究血糖控制研究强化降糖治疗显著减低了2型糖尿病患者并发症的发生率，尤其是微血管病变。其大血管事件发生率以及全因死亡率与常规治疗患者相比并未出现统计学显著性降低。2型糖尿病患者并发症的发生与既往血糖水平高度相关。UKPDS结论结论回顾其他非胰岛素类降糖药物的CV安全性试验药物研究样本量(例)CV终点心衰风险二甲双胍1UKPDS1704显著降低超重或肥胖人群心梗风险研究未提及阿卡波糖2MeRIA72180显著降低心梗风险和心血管复合终点对心衰风险有所改善罗格列酮3DREAM5269不降低心血管事件风险增加心衰风险格列齐特4ADVANCE11140未显著降低主要大血管终点对心衰风险无影响那格列奈5NAVIGATOR9306未显著降低心血管事件终点对心衰住院风险无影响吡格列酮6PROactive5238无长期心血管获益研究未提及沙格列汀7SAVOR16492未显著降低心血管复合终点增加心衰住院风险阿格列汀8EXAMINE5380未显著降低心血管复合终点有增加心衰住院风险的趋势西格列汀9TECOS14671未显著降低主要心血管终点不增加住院心衰风险利西拉来10ELIXA6068未显著降低主要心血管复合事件风险研究未提及1.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.2.HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1)10-6.3.DREAMTrialInvestigators.Lancet2006;368:1096-1105.4.ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358(24):2560-72.5.NAVIGATORStudyGroup,etal.NEnglJMed.2010;362(16):1463-76.6.Erdmann,etal.EASD2012.PresentationNumber：1228.7.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-1326.8.WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-1335.9.GreenJB,etal.NEnglJMed.2015Jun8.10.Bentley-LewisR,etal.AmHeartJ.2015May;169(5):631-638.e7.ADVANCE研究结果主要微血管事件主要微血管事件（肾脏和眼部病变）（肾脏和眼部病变）主要大血管事件主要大血管事件（心血管疾病（心血管疾病/卒中）卒中）标准组标准组强化组强化组 标准组标准组强化组强化组Pfizer Internal UseADVANCE研究结果强化血糖控制对全因死亡率无明显影响标准组标准组强化组强化组Pfizer Internal UseADVANCE研究的主要结论 强化血糖控制强化血糖控制 显著降低糖尿病微血管合并症的发生显著降低糖尿病微血管合并症的发生 对大血管事件无显著获益对大血管事件无显著获益 对心血管或所有全因死亡无显著获益对心血管或所有全因死亡无显著获益Pfizer Internal UseADVANCE研究的重要意义1.该研究第一次达到了预期的治疗目标，强化控制血糖HbA1c达到6.5%，而且对ADA以外指南的降糖达标值提供了循证医学支持2.该研究进一步证实（UKPDS研究已证实）降糖治疗可显著降低微血管事件发生风险，但对降低大血管事件发生风险尚需进一步证实3.该研究进一步证实（UKPDS研究已证实）磺脲联合双胍治疗是安全的Pfizer Internal UseUKPDS亚组分析：二甲双胍可降低T2DM患者的心血管事件风险与常规治疗组相比，二甲双胍组的全因死亡率降低了36%，P=0.011；二甲双胍组降低心肌梗死风险达39%，P=0.01,；二甲双胍组降低大血管疾病(心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中和外周血管疾病)的风险达30%，P=0.02Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.全因死亡率-36%-39%-30%心肌梗死风险大血管疾病风险与常规治疗组相比，P=0.011与常规治疗组相比，P=0.01与常规治疗组相比，P=0.02二甲双胍对心血管安全性的影响尚待进一步证实非糖尿病高血糖状态降糖研究英国主要心血管预防研究(GLINT)u2015第1季度启动，预计2022年发布结果u旨在评估二甲双胍对血糖升高但未达到糖尿病水平，且心血管疾病风险较高的成人的主要大血管事件的影响www.GLINT-study.org研究设计研究人群研究方法研究终点多中心、随机、双盲、平行组、实用性、一级预防性试验可行性研究阶段纳入500例受试者,主要试验纳入12,898例受试者40岁男性及女性HbA1c5.5%但6.5%10年心血管风险20%受试者随机接受缓释型二甲双胍(格华止)500mgtid或安慰剂采用逐渐加量的方案，随机化后三个月达到500mgtid主要终点为首次发生以下事件的时间：心血管死亡非致死性心肌梗死或非致死性卒中次要终点包括癌症发生率等阿卡波糖显著降低阿卡波糖显著降低IGTIGT人群任一心血管事件的发病危险人群任一心血管事件的发病危险RRRRRR(%)(%)p p阿卡波糖阿卡波糖(N=682)(N=682)安慰剂安慰剂(N=686)(N=686)病例数病例数有利于有利于0 00.50.51.01.01.51.52.02.0冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死 1 112129191心绞痛心绞痛 5 512125555血运重建血运重建 111120203939心血管死亡心血管死亡 1 1 2 24545脑血管事件脑血管事件/卒中卒中 2 2 4 44 4 44 任一心血管事件任一心血管事件1515323249 49 0.020.020.130.130.180.180.630.630.510.510.030.03心血管事件心血管事件阿卡波糖阿卡波糖安慰剂安慰剂Chiasson JL,et al.JAMA.2003;290(4):486-494Chiasson JL,et al.JAMA.2003;290(4):486-494.阿卡波糖显著减少心血管事件阿卡波糖显著减少心血管事件发生发生1 1Chiasson JL,et al.JAMA.2003;290(4):486-494Chiasson JL,et al.JAMA.2003;290(4):486-494.安慰剂安慰剂阿卡波糖阿卡波糖P=0.04(Log-Rank Test)P=0.04(Log-Rank Test)P=0.03(CoxP=0.03(Cox比例风险模型比例风险模型)0 0100100200200300300400400500500600600700700800800900900110011001200120013001300随机化后随访时间随机化后随访时间(天天)14001400100010000 00.010.010.020.020.030.030.040.040.050.050.060.06任意心血管事件发生概率任意心血管事件发生概率 阿卡波糖显著降低心血管事件发病风险阿卡波糖显著降低心血管事件发病风险1.ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.2.HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.阿卡波糖显著降低IGT及T2DM患者的心血管事件风险对心衰发生风险也有改善发病风险(%)IGT患者12型糖尿病患者2心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件高血压心肌梗死心衰P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326P=0.2251目录BA从未知到已知：糖代谢异常与心血管疾病之探索历程从分歧到共识：糖代谢异常与心血管疾病之血糖管理从困惑到明晰：糖代谢异常与心血管疾病之CV获益CHbA1c7.0%FPG7.0mmol/L2hPG10.0mmol/LHbA1c6.5%HbA1c6.5%HbA1c7.0%HbA17.0%FPG7.2mmol/LPPG9-10mmol/LHbA1c7.0%FPG3.9-7.2mmol/L非空腹血糖10.0mmol/LHbA1c7.0%FPG7.2mmol/LPPG10.0mmol/L2011中国心血管病预防指南1糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识220122013ESC&EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南4心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识32012心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识5201420152015AHA/ADA科学声明：成人2型糖尿病患者心血管疾病的预防61.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2011;39(1):3-22.2.心脑血管病防治.2012;12(4):261-266.3.心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家组.中华内科杂志.2012;51(7):574-578.4.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseasesdevelopedincollaborationwiththeEASD.5.高颖等.中华内科杂志.2014;53(10):833-838.6.FoxCSetal.DiabetesCare.2015Aug5.pii:dci150012.7.中华心血管病杂志.2015.43(6):488-506.国内外共识与指南推荐的血糖管理目标值不尽一致糖代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊断和治疗指南7FPG：空腹血糖；PPG：餐后血糖2hPG：餐后2小时血糖；T2DM：2型糖尿病控制目标随着国外糖尿病与CVD相关性的循证证据的不断丰富，国外发布了多个与之相关的声明与指南20102007年20091999年20112013年2015年ADA和AHA等多个组织发表联合声明，指出糖尿病是心血管疾病的主要风险因素之一AHA联合ADA就糖尿病患者心血管疾病一级预防发布科学声明ESC联合EASD发布糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南基于最新的证据，AHA联合ADA更新成人T2DM患者心血管疾病预防科学声明Circulation.1999Sep7;100(10):1132-3.BuseJBetal.Circulation.2007Jan2;115(1):114-26.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseasesdevelopedincollaborationwiththeEASD.FoxCSetal.DiabetesCare.2015Aug5.pii:dci150012.2006年：我国颁布第一个有关糖代谢异常与心血管疾病诊治的中国专家共识 全球首个心血管疾病患者的高血糖诊治指导依据依据CHS结果，提出冠心病合并高血糖患者血糖检查“三个常规”提出冠心病患者高血糖的处理原则冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识2006冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识针对我国患者特点，中国也先后发布了多项有关心血管疾病与糖尿病的诊疗共识和指南2011年发布的中国心血管病预防指南就已明确指出糖尿病是心血管病的危险因素2012年8月发布了糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识2014年发布了心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识2015年发布了糖代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病临床诊断和治疗指南2012年7月发布了心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识1.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2011;39(1):3-222.心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家组.中华内科杂志.2012;51(7):574-5783.心脑血管病防治.2012;12(4):261-2664.高颖等.中华内科杂志.2014;53(10):833-8385.中华心血管病杂志.2015.43(6):488-5062008年一系列研究显示强化降糖并未获益，甚至可能有害，引发思考低血糖同样导致心血管事件增加？HbA1c是血糖控制的唯一目标？血糖波动是否会影响心血管结局？血糖干预过晚未获得预期收益？?不同降糖药物的心血管安全性一样么？血糖五个维度与心血管疾病风险密切相关，应对血糖五维模型进行综合管理FPG升高增加心血管事件发生风险2低血糖与79%的急性CV事件相关5Meta分析发现：HbA1c每升高1%，CV风险增加18%1PPG是CVD的独立危险因素2,3平均血糖波动幅度(MAGE)可以预测冠状动脉疾病4HbA1cFPGPPG血波动糖低血糖1.SelvinE,etal.AnnInternMed.2004;141(6):421-31.2.MarioCoutinho,etal.DiabetesCare1999;22:233-240.3.Cavalotetal.JClinEndocrinolMetab2006;91:8139.4.Suetal.CardiovascularDiabetology2011,10:195.Johnstonetal.DiabetesCare2011;34:116470血糖管理五维度中的每个维度均与CVD发病率及死亡率相关从分歧到共识：虽然指南对血糖控制目标值不尽一致，但是均推荐将OGTT作为CVD患者糖代谢异常的主要筛查手段均强调加强血糖管理对于心血管疾病一级、二级、三级预防的重要性，特别强调餐后血糖管理的重要性均强调个体化的血糖管理，避免低血糖在选择药物时，均应考虑到药物的心血管安全性与获益谢 谢！