结直肠癌转移相关因素预测及临床意义.pdf

临床研究与应用 结直肠癌转移相关因素预测及临床意义*铁文静金爱花摘要目的：探究结直肠癌转移相关因素，为临床预测发生转移的风险，以便及时调整治疗策略提供参考。方法：收集延边大学附属医院经术前和（或）术后病理明确诊断为结直肠癌的 551 例患者的临床资料。进行多因素 Logistic 回归分析。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC），分析与转移相关的因素及其预测价值。结果：转移组与非转移组在肿瘤类型、肿瘤分化程度、肿瘤原发部位、肿瘤大小、CEA、CA199、CA125、淋巴细胞、C 反应蛋白、PLR、NLR、CAR、SII 差异均具有统计学意义（P1 且 P0.05）。结论：CEA、PLR、C 反应蛋白、CEA+CA125+C 反应蛋白+PLR 对结直肠癌转移存在预测价值。CEA、CA125 对结直肠癌单纯肝转移存在预测价值。PLR 对结直肠癌单纯淋巴结转移存在预测价值。关键词结直肠癌转移预测临床意义doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230409Prediction and clinical significance of factors associated with colorectal cancer meta-stasisWenjing Tie,Aihua JinCorrespondence to:Aihua Jin;E-mail:Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Yanbian University,Yanji 133000,ChinaAbstract Objective:To investigate the factors associated with colorectal cancer metastasis and provide clinical reference for predicting therisk of developing metastasis to adjust the treatment strategy in a timely manner.Methods:Clinical data were collected from 551 patientswho were definitively diagnosed with colorectal cancer using preoperative and/or postoperative pathology in Affiliated Hospital of YanbianUniversity from June 2012 to June 2022.Multi-factor Logistic regression analysis was performed.The subject receiver operating characterist-ic(ROC)curve was plotted,analyzing transfer-related factors and their predictive value.Results:There were statistically significant differ-ences between the metastatic and non-metastatic groups in tumor type,degree of tumor differentiation,tumor primary site,tumor size,CEA,CA199,CA125,lymphocytes,C-reactive protein,PLR,NLR,CAR,and SII(P1,P0.05).Conclusions:CEA,PLR,C-reactive protein,and CEA+CA125+C-reactive protein+PLR have predictivevalue for colorectal cancer metastasis.CEA and CA125 have predictive value for colorectal cancer metastasis to the liver alone.PLR has pre-dictive value for colorectal cancer metastasis to the lymph nodes alone.Keywords:colorectal cancer,metastasis,prediction,clinical significance 据国际癌症研究机构的最新统计数据，结直肠癌的发病率在全世界居第 3 位，死亡率居第 2 位1。大约 20%的患者在诊断结直肠癌时发现有转移。美国国家癌症研究所报道，局限性结直肠癌患者 5 年生存率为 90.6%，转移性结直肠癌仅为 14.7%2。因此，对结直肠癌转移相关危险因素进行预测，不仅能减轻患者经济负担及疾病的痛苦，也能在发生转移前选择更合适的治疗方案，从而延长患者生存期，降低病死率。目前有证据表明部分分子标志物可以预测结直肠癌转移：如 LAM1、APRC4、CAFs3-4。然而，在现实方法论中，这些均为具有挑战性的技术，因支持其在日常临床中使用的数据不足，普遍应用的可能性极小，所以应探寻其他可靠、简单、快速且经济的预测结直肠癌转移的信息。姚青林等5研究发现 NLR、CAR、PLR 水 作者单位：延边大学附属医院消化内科（吉林省延吉市133000）*本文受吉林省科技厅自然科学基金面上项目（编号：YDZJ202301ZYTS14）资助通信作者：金爱花 708中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N平与大肠癌淋巴结转移呈正相关。Xing 等6发现 PLR与大肠癌发生、发展及转移呈正相关。另有研究发现CEA 与结直肠癌患者肺部和肝脏的远处转移有关7。鉴于此，本研究回顾性分析结直肠癌患者的临床资料，探究预测结直肠癌转移有价值的因素，以期为疾病的诊断及治疗提供新参考。1材料与方法 1.1 临床资料回顾性选取 2012 年 6 月至 2022 年 6 月就诊于延边大学附属医院，经明确诊断的 551 例结直肠癌患者的临床资料。纳入标准：1）患者确诊同时确定存在转移，并证实结直肠癌转移相关。2）既往未行任何抗肿瘤治疗。3）所收集的资料为患者首次就诊于延边大学附属医院的资料。排除标准：1）同时罹患其他原发恶性肿瘤、既往罹患恶性肿瘤的患者。2）合并严重疾病：如多器官功能衰竭，严重感染，严重创伤患者。3）临床资料缺失、不完整患者。本研究经延边大学附属医院医学伦理委员会审批同意（延医伦理 2023205 号）1.2 方法研究设计收集 551 例结直肠癌患者的年龄、性别；CEA、CA199、CA125；中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、C 反应蛋白、白蛋白、胆汁酸，并计算出 NLR、PLR、PAR、CAR，全身免疫炎症指数（SII）=中性粒细胞*血小板/淋巴细胞；肿瘤原发部位、最大直径、分化程度、肿瘤类型、组织分型。551 例患者通过术中和（或）影像学检查明确转移的纳入转移组共 247 例，未出现转移的纳入非转移组共 304 例。1.3 统计学分析采用 SPSS 26.0 软件进行统计学分析。分类变量以百分比、例数表示，运用 2检验分析组间差异。应用 Kolmogorov-Smirnov 检验数据正态性。运用Mann-Whitney 检验、Kruskal-Wallis 检验分析不服从正态分布的数据的组间差异。运用 Forward Step-wise（Condition）方法筛选联合预测变量。运用多因素 Logistic 回归分析可能影响结直肠癌转移的因素。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating charac-teristic，ROC）分析预测结直肠癌转移因素的价值。以 P0.05）。两组在肿瘤类型、肿瘤分化程度、肿瘤原发部位、肿瘤最大直径、CEA、CA125、CA199、淋巴细胞、C 反应蛋白、PLR、NLR、CAR、SII 的差异具有统计学意义（P0.05）（表 1）。表 1 非转移组和转移组患者一般资料相关因素例数（n）非转移组（n=304）转移组（n=247）2P年龄（岁）3.6190.0576015475（48.7）79（51.3）60397229（57.7）168（42.3）性别0.6530.419男340183（53.8）157（46.2）女211121（57.3）90（42.7）肿瘤类型20.0580.001溃疡型313151（48.2）162（51.8）浸润型9250（54.3）42（45.7）隆起型146103（70.5）43（29.5）肿瘤分化程度22.7580.001低分化5112（23.5）39（76.5）中分化478279（58.4）199（41.6）高分化2213（59.1）9（40.9）肿瘤原发部位6.3560.042右半结肠13374（55.6）59（44.4）左半结肠202108（53.5）94（46.5）直肠216122（56.5）94（43.5）肿瘤最大直径（cm）6.5180.0118.82、C 反应蛋白18.82、PLR189.18（P1）时更容易发生转移（临界值见表 2）。CEA、C 反应蛋白、PLR 是结直肠癌转移的独立危险因素。图 1 联合预测模型及包括的各单项 ROC 曲线 表 2 筛选指标单独及联合预测对结直肠癌转移的预测价值检测指标AUC95%CI临界值灵敏度（%）特异度（%）CEA0.6330.5860.6798.8244.175.9CA1250.5800.5330.6288.0565.247.2PLR0.5990.5520.647189.1847.769.0C反应蛋白0.5790.5320.62718.8254.762.0CEA+CA125+C反应蛋白+PLR0.6650.6190.7100.4256.769.6 表 3 筛选指标的多因素分析变量BSEWaldPOR95%CICEA0.0040.0018.8540.0031.0041.0011.007CA1250.0050.0033.4620.0631.0051.0001.010C反应蛋白0.0040.0024.6730.0311.0041.0001.009PLR0.0020.0015.5160.0191.0021.0001.003Constant0.9460.18526.0780.05）；3 组间在肿瘤原发部位、肿瘤组织分型、肿瘤分化程度、肿瘤类型、CEA所占比值差异具有统计学意义（P0.05）。CA125 在单纯肝转移组与非转移组间、单纯淋巴结转移组与单纯肝转移组间的差异具有统计学意义。淋巴细胞在单纯肝转移组与非转移组间差异具有统计学意义。C 反应蛋白、PLR、CAR 在单纯淋巴结转移组与非转移组间、单纯肝转移组与非转移组间差异具有统计学意义（P0.05），见表 4。2.5 单纯肝转移、单纯淋巴结转移多因素 Logistic 回归分析经单因素分析后，将具有统计学意义的指标：肿瘤原发部位（左半结肠、直肠），肿瘤类型（溃疡型、隆起型）、CEA、CA125 与中分化、高分化、肿溃疡型、710中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N隆起型、PLR 分为两组进行多因素分析。CEA、CA125为结直肠癌单纯肝转移的独立危险因素（OR1，P0.05）；PLR 为结直肠癌单纯淋巴结转移的独立危险因素（OR0.05）。见表 5。表 4 三组间结直肠癌患者的肿瘤特征分析临床资料非转移（n=304）肝转移（n=32）淋巴结转移（n=178）2P肿瘤原发部位28.6820.001右半结肠74（24.3）20（62.5）47（26.4）左半结肠108（35.5）12（37.5）68（38.2）直肠122（40.2）0 63（35.4）肿瘤最大直径（cm）4.7070.0955184（60.5）17（53.1）90（50.6）5120（39.5）15（46.9）88（49.4）肿瘤组织分型6.1820.045管状腺癌256（85.3）31（96.9）143（80.3）黏液腺癌44（14.7）1（3.1）35（19.7）肿瘤分化程度16.5730.002低分化12（4.0）4（12.5）25（14.0）中分化275（91.7）27（84.4）148（83.2）高分化13（4.3）1（3.1）5（2.8）肿瘤类型18.8950.001溃疡型149（49.7）26（81.4）111（62.4）浸润型50（16.6）3（9.4）30（16.8）隆起型101（33.7）3（9.4）37（20.8）（）内单位为%表 5 单纯肝转移、单纯淋巴结转移危险因素分析变量BSEWaldPOR95%CI单纯肝转移左半结肠1.5500.4999.6400.0020.2120.0800.565直肠19.6303 467.84100.9950 0.0000.000溃疡型1.0100.6992.0870.1490.3640.0931.434隆起型3.6521.2698.2790.0040.0260.0020.312CEA0.0060.00210.4410.0011.0061.0021.022CA1250.0120.0056.7080.0101.0131.0031.022Constant1.1270.34510.7010.001单纯淋巴结转移中分化1.3930.37214.0230.0010.2480.1200.515高分化1.5320.6425.6950.0170.2160.0610.761溃疡型0.1020.2680.1450.7030.9030.5301.527隆起型0.6920.2368.5940.0030.5010.3150.795PLR0.0020.0015.1400.0231.0021.0001.003Constant0.6090.3882.4640.116 中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N7112.6 单纯肝转移、单纯淋巴结转移危险因素的预测价值单纯肝转移独立危险因素 CEA 的 ROC 曲线下面积比独立危险因素 CA125 面积大（图 2）。综合看与 CA125 相比，CEA 对结直肠癌单纯肝转移的预测价值更优越（表 6）。单纯淋巴结转移独立危险因素PLR 的 ROC 曲线，见图 3。PLR 对结直肠癌单纯淋巴结转移存在预测价值（表 6）。图 2 单纯肝转移危险因素的 ROC 曲线 图 3 单纯淋巴结转移危险因素 PLR 的 ROC 曲线 表 6 单纯肝转移、单纯淋巴结转移危险因素 ROC 曲线分析危险因素AUC95%CI临界值 灵敏度（%）特异度（%）单纯肝转移CEA0.783 0.6940.87212.3865.681.3CA1250.680 0.5870.7737.8087.545.1单纯淋巴结转移PLR0.579 0.5260.631 188.9644.969.1 3讨论结直肠癌与其他实体瘤一样，转移是其生存率低的重要因素。随着大众对健康体检的重视及医疗技术的进步，结直肠癌患者的生存率有所提高，但转移导致的死亡在恶性肿瘤相关的死亡人数中仍占比很高8。若能对结直肠癌患者发生转移的风险进行预测，在调整患者治疗方案，避免错失最佳治疗时机，改善患者预后等方面有重要意义。Xie9发现0.05），与既往研究不符。提示尽管所有患者均能从结直肠癌筛查中受益，但女性人群可能从针对性筛查中受益更大，对女性人群进行早期筛查更为重要。有研究发现，结直肠癌组织分型中，中分化占比更高（82.8%），此外低分化被证明是 70%的结直肠癌患者死亡的独立危险因素11。本研究结果提示中分化患者达 478 例，占比更高（86.8%），低分化患者转移率（76.5%）较中分化患者转移率（41.6%）高（P0.05），故在临床上应多警惕结直肠癌低分化患者，完善该类患者的治疗方案，尽可能改善预后。右侧和左侧结直肠癌之间存在分子及胚胎学的差异，这可能导致肿瘤侵袭性不同。随着实体瘤瘤体增大，其向周围组织及血管的浸润可能性增加。鲁飞12研究结果表明肿瘤大小、肿瘤位置与结直肠癌转移复发相关，且为转移复发的独立危险因素。本研究也发现肿瘤大小、肿瘤原发部位与转移相关。因此在结直肠癌治疗和疾病监测中，肿瘤大小和位置可为预后及肿瘤进展情况提供参考。CEA 是一种参与细胞黏附的人类糖蛋白，具有胚胎抗原性，在多种恶性肿瘤中过度表达，尤其在结直肠癌中表达更显著。有报道显示术前 CEA 升高与结直肠癌的远处转移有关13。张鑫东等14研究结果表明，与非转移组相比，淋巴结转移、肝转移结直肠癌患者血清 CEA 浓度更高（P0.05）。本研究结果示单纯肝转移组、单纯淋巴结转移组、非转移组 3 组间 CEA水平具有统计学差异（P0.05）。且多因素分析结果证实 CEA 是结直肠癌转移的独立危险因素。同时也发现 CEA 是单纯肝转移的危险因素，因此 CEA 对结直肠癌病情监测具有重要意义。Koper-Lenkiewicz 等15研究发现与淋巴结转移、肝转移患者相比，无转移的结直肠癌患者的 C 反应蛋白水平分别低 5.2 倍、9 倍，C 反应蛋白水平升高与结直肠癌的肿瘤侵袭性、癌症进展和较高复发率相关。本研究发现 C 反应蛋白与 CRC 转移相关（P0.05），且多因素分析结果表明 C 反应蛋白是结直肠癌转移的独立危险因素（P1）。近年，淋巴细胞、血小板、中性粒细胞等指标在许多结直肠癌转移相关研究中得到重视，其全面反映了机体抗肿瘤免疫平衡被打破并最终演变成肿瘤进展时712中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 14 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N的炎症状态变化。与单个指标评估相比，NLR 和PLR 可以更全面地评估结直肠癌炎症免疫系统的失衡16。PLR 升高是血小板增加和/或淋巴细胞减少的结果。Chen 等17发现 PLR 升高与结直肠癌肿瘤分期级别高、淋巴血管浸润有关。本研究结果显示，PLR与结直肠癌转移相关（P0.05），多因素回归分析示PLR 是结直肠癌转移的独立危险因素，同时也发现PLR 是单纯淋巴结转移的独立危险因素（均 P1）。综上所述，CEA、C 反应蛋白、PLR、CEA+CA125+C 反应蛋白+PLR 对结直肠癌转移有预测价值。CEA、CA125 对结直肠癌单纯肝转移有预测价值。PLR 对结直肠癌单纯淋巴结转移有预测价值。上述指标作为结直肠癌转移相关的生物标志物，对发生转移的风险进行早期评估，为临床医生确定可能从强化治疗（包括药物、免疫、靶向抗肿瘤治疗、放射疗法、扩大手术范围）中受益的患者个体并及时完善个体治疗策略非常重要。本研究通过统计分析肯定了一些因素对结直肠癌转移的预测价值，但仍存在一定的局限性：本研究是一项单中心回顾性分析，部分数据呈非正态分布，且不可避免数据收集及统计存在混杂因素，以上可能导致结论存在一定程度偏倚，如血小板、胆汁酸、中性粒细胞与结直肠癌转移相关性的结果与既往文献及预期结果存在差异。鉴于以上，需要大样本数据及多中心分析研究，进一步证实初步结果的准确性并证实其他更多因素与结直肠癌转移的相关性。本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。参考文献 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.1 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