声动力疗法在黑色素瘤中的应用进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学声动力疗法在黑色素瘤中的应用进展伍卓乐景香香杨大艳(海南医学院附属海南医院 海南省人民医院超声科海口):/基金项目:海南省自然科学基金项目()通信作者:杨大艳:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:随着纳米医学和纳米生物技术的快速发展各种具有良好疗效和生物安全性的治疗方式相继出现 声动力疗法()是一种低强度超声与声敏剂相结合的治疗方法具有穿透力强、患者依从性好、对正常组织损伤小等优点其中声敏剂的结构和理化性质对 治疗效果起决定性作用 目前 已应用于黑色素瘤的无创治疗但由于肿瘤微环境中氧浓度不足以及活性氧的快速清除单纯的 仍难以高效地消除肿瘤需要与其他肿瘤纳米疗法联合以克服单一治疗模式的不足 未来 将可能成为无创癌症治疗的首选方式之一关键词:黑色素瘤声动力疗法声敏剂活性氧 /:.:.().:黑色素瘤是一种极具侵袭性的肿瘤在皮肤肿瘤中恶性程度最高 近年来我国黑色素瘤的发病率和病死率逐年上升严重威胁人们的生命健康目前黑色素瘤的发病机制尚不清楚已知其独立危险因素包括过度暴露于紫外线、年龄、种族和性别等 黑色素瘤的传统治疗方式包括手术、化疗和放疗等但肿瘤的大小和位置、抗肿瘤药物耐药性和不良反应等限制了其治疗的有效性 肿瘤纳米疗法作为一种新型治疗方式具有低毒、无创的特点其能够在减轻严重毒副作用的同时改善疗效现已成为一种有前景的治疗肿瘤传统方法的替代方案 肿瘤纳米疗法主要包括光动力疗法()、声动力疗法()和化学动力疗法()等其中 指利用低强度超声波激发积聚在肿瘤中的声敏剂发挥物理作用和生化作用而引起相应的生物学效应其是在 基础上发展而来的具有组织穿透力强、精确性和可控性较高的特点可抑制肿瘤生长 与放疗、化疗相比 的治疗靶向性较强毒副作用较低 与 相比医学综述 年 月第 卷第 期 具有优越的组织穿透性穿透深度可达到数十厘米 但 仍存在局限性其中最主要的原因为肿瘤微环境()中普遍存在的缺氧和活性氧的快速清除极大地限制了 的效力从而限制了其进一步的生物学应用 因此为了克服单一治疗策略难以高效消除肿瘤的难题近年开展了 联合其他基于活性氧的纳米疗法的策略 现就 在黑色素瘤中的应用进展予以综述 声敏剂分类 是一种可控、非侵入性、高组织穿透性的癌症治疗方式其利用声敏剂在基于声孔、声化学和声致发光的超声刺激下产生活性氧但快速的电子空穴复合、肿瘤内活性氧积累不足和安全问题导致量子产生效率降低以及治疗效率下降 由此可见声敏效率、活性氧量子产生效率以及声敏剂在靶细胞中的积累是 的必要前提 因此探索具有高声敏效率、良好生物相容性、稳定活性氧产生能力的声敏剂对于 在治疗中的应用起重要作用 目前声敏剂主要分为有机声敏剂和无机声敏剂.有机声敏剂有机声敏剂主要包括卟啉及卟啉衍生物、花青素、叶绿素衍生物等有机分子通常来源于光敏剂 卟啉及卟啉衍生物因其优异的光敏活性而被应用于 此外卟啉及卟啉衍生物中超声激活声敏剂产生的单线态氧()可协同抑制肿瘤生长故被用于 气泡快速破裂释放能量而引发光发射的现象称为声致发光它是声敏剂发挥声敏活性的原因 实验研究显示当施加 、.超声波时.氯化钠溶液中会出现 的光 目前已有许多卟啉及其类似物应用于 如血卟啉单甲醚、原卟啉、二氢卟酚、中华卟啉钠等 等研究发现氨基乙酰丙酸 通过血红素生物合成途径转化为肿瘤细胞线粒体中积累的声敏剂原卟啉构成 轴的正反馈回路在恶性黑色素瘤中表现出协同抗肿瘤作用 二氢卟酚 作为一种优良的卟啉衍生物声敏剂可被超声波照射有效激活表现出优异的声动力抗癌活性 等报道二氢卟酚 介导的 和 可以抑制细胞迁移、诱导线粒体依赖性细胞凋亡和自噬对小鼠乳腺癌 细胞的生长有显著抑制作用有机声敏剂具有较高的活性氧产生效率、良好的生物相容性和生物降解性等特性但水溶性差、光毒性高、半衰期短、靶向性低、生物利用度有限等限制了其临床应用.无机声敏剂 无机声敏剂主要包括二氧化钛、氧化锌、四氧化三铁和黑磷基声敏剂等 与有机声敏剂相比无机声敏剂具有成本低、物理化学稳定性良好、特殊的生物反应性、血液循环时间长等特点无机声敏剂在 中的具体优势为:一些无机声敏剂独特的半导体特性可以触发电子()和空穴()的产生以产生活性氧 无机声敏剂在生理环境中的良好稳定性有助于维持其在机体循环内的长期稳定从而改善其在肿瘤部位的积累无机声敏剂的尺寸和形态易于控制有利于其进一步的生物医学应用如肿瘤靶向或药物输送 此外一些无机化合物在 内表现出独特的芬顿或酶模拟催化活性催化内源性过氧化氢()转化为活性氧杀死肿瘤细胞从而实现成像引导的协同癌症治疗 等构建二氧化钛()四氧化三铁()聚乙二醇()用于活性氧介导的癌症治疗认为 不仅可引发芬顿反应生成羟自由基()而且可以多种方式提高 的 效率 具有双向增强的 和 效应 首先可作为纳米酶催化 中内源性 分解产生 从而降低对 的抗性其次降低了 的带隙有助于 和 的分离从而改善活性氧的生成再次()独特的能级阻止了 在超声波照射下产生的 和 的复合 等向小鼠黑色素瘤内注射合成声敏剂镍铁氧体/碳纳米复合材料(/)后进行低频超声波照射肿瘤组织学结果显示有效的肿瘤坏死比例高达而单独注射/或单独超声并未达到治愈效果 然而无机声敏剂固有的毒性、长期生物毒性风险、较低的超声吸收效率严重阻碍了其进一步的临床应用 的机制目前认为在超声波照射下通过声敏剂进行 的可能机制为:产生活性氧超声空化效应热损伤但其具体机制尚不清楚医学综述 年 月第 卷第 期 .产生活性氧声敏剂经超声波照射后产生活性氧是 的主要机制 在超声波照射下声敏剂吸收能量产生活性氧包括、和超氧阴离子 在 过程中声敏剂将能量从基态跃迁到高能态而能量从高能态衰减到低能态的过程中释放大量能量并伴随活性氧的产生产生的活性氧可以有效损伤细胞内 和蛋白质促进细胞内脂质过氧化诱导靶细胞凋亡实现 活性氧产生增多可以影响细胞内信号通路导致凋亡蛋白胱天蛋白酶 激活最终导致靶细胞凋亡此外活性氧通过促进脂质过氧化破坏线粒体膜导致线粒体膜电位降低和膜通透性增加 目前活性氧生成的主要机制为声致发光和热解 声致发光是气泡破裂产生的发射光其可激活能量匹配的声敏剂(如 和氧化锌)以产生/对并随后产生活性氧即 可以还原 产生进而可与 发生氧化反应产生而 则氧化 产生 此外气泡破裂产生的高温可通过声敏剂与水热解产生的 或 发生反应而产生自由基 目前利用 产生的活性氧治疗疾病已有很多探索 例如血卟啉是一种经典的有机声敏剂其在超声波照射下可以将氧气转化为活性氧从而破坏人类淋巴瘤 细胞.超声空化效应超声波和声敏剂之间的相互作用会引起液体介质压力的变化随后产生微泡进一步导致空化 空化效应的机制非常复杂包括惯性空化和稳定空化与气体振荡密切相关 稳定的空化指微泡可以长时间保持稳定而不内爆并在低强度超声波照射下发生被迫的小范围振荡加速周围液体的流动并增加细胞膜通透性以利于细胞的进入 声敏剂进入细胞产生声敏活性从而加速靶细胞死亡 相反惯性空化涉及微泡在高强度超声波照射下的剧烈振荡、膨胀最后崩溃 在塌陷过程中大量能量释放到周围环境中产生高温和高压破坏细胞膜结构和酶活性甚至导致细胞坏死同时微泡的破裂也会产生高剪切力导致细胞机械损伤.热损伤 杀伤肿瘤组织的机制之一是通过持续和长期的超声波照射产生热效应来实现的在超声波照射吸收和转化的过程中肿瘤组织将吸收的机械能以热能的形式释放通过将低能量超声聚焦于病灶组织上使肿瘤组织的温度升高从而降低肿瘤细胞的 值抑制、蛋白质的合成增加细胞膜的通透性和溶酶体的活性最终导致不可逆的细胞热损伤和随后的肿瘤消退 基于 的联合治疗 是一种新兴的肿瘤纳米治疗方式但自猝灭特性、声敏剂的低负载效率和缺氧 阻碍了 生成活性氧的效率故单一 的治疗效果并不能令人满意有必要联合其他疗法以发挥协同作用以增强 的杀伤作用从而产生更好的治疗效果.和光热疗法()联合治疗 特别是基于纳米材料的 是一种很有应用前景的肿瘤治疗方法它是在近红外下利用肿瘤部位靶向光热转换纳米材料将光能转化为热能以提高肿瘤组织周围环境的温度进而杀死肿瘤细胞被认为是治疗原发性肿瘤的有效微创治疗策略 局部施用光敏剂和微创热能辐射可以最大限度地降低 对邻近正常组织器官的损伤 近年研究表明热疗可通过诱导癌细胞释放促炎性细胞因子、抗原以及免疫原性细胞内底物最终促进免疫系统的激活光热试剂是 的基本元素包括纳米材料以及负载在纳米材料中的小分子物质 具有光热效应的纳米材料金纳米粒子(如金纳米棒、金纳米壳、金纳米星、金纳米笼)、碳纳米材料(如石墨烯、单壁碳纳米管)、半导体纳米粒子(如二硫化钼、硫化铜)、有机近红外染料(如、吲哚菁绿)以及其他 纳米材料被广泛用于增强 可以通过活性氧以及热损伤直接促进癌细胞坏死并可以通过诱导免疫原性细胞凋亡激活全身抗肿瘤免疫系统的级联反应包括免疫效应细胞的重新分布和激活、细胞因子的表达和分泌以及记忆 淋巴细胞的转化 个方面 在免疫原性细胞凋亡期间树突状细胞捕获并释放损伤相关分子模式和肿瘤相关抗原然后将其处理并呈递给适应性免疫细胞以激活特异性免疫反应经合理设计的新型敏化剂在/中发挥双重敏化作用 等合成了硒聚乙二醇姜黄素纳米颗粒()认为 联合医学综述 年 月第 卷第 期 能够诱导产生更多的毒性活性氧从而实现对黑色素瘤的高效治疗 等设计的新型敏化剂姜黄素金聚乙二醇纳米颗粒()可提供 和 所需的高温微环境并产生活性氧具有协同效应故可用于在体内外破坏黑色素瘤 等合成的新型光响应和声响应纳米材料金/二氧化锰纳米复合材料(/)具有良好的光热和声动力学转换能力其在激光照射或超声波照射下被激活两者可高效协同作用于黑色素瘤.和 联合治疗 是一种以光敏剂、氧分子和光源为基础的治疗方式其主要利用特定波长的光刺激肿瘤中特异性蓄积的光敏素被激发的光敏素可以将能量传递给氧气进而产生以杀伤肿瘤细胞 具有靶向性强、杀伤效果显著、创伤小、可重复性等特点 近年来广泛用于肿瘤的治疗已成为最有应用前景的物理疗法之一但光的组织穿透深度有限()、光敏剂对皮肤的光毒性极大地影响了 的治疗结果 光激发的机制为:从光源吸收一定波长能量的光敏剂被光激发并从单重激发态到三重激发态的系间穿越光敏剂的三重态与靶细胞生物分子反应的 的主要机制涉及型反应和型反应型反应从光敏剂转移氢原子进一步导致从物质分子中去除离子或氢原子并产生自由基包括超氧阴离子、和它们与目标细胞中的氧气快速相互作用并导致活性氧的产生 型反应中三线态基态氧与激发的三线态光敏剂发生相互作用产生 光敏剂可以被光激活以产生活性氧分子进而活性氧诱导坏死、程序性细胞死亡(细胞凋亡)和自噬过程从而破坏微生物或患病哺乳动物细胞的细胞结构 的组织穿透力强 靶向性好、杀伤效果显著因此 联合 能够更有效地产生更多的活性氧降低声敏剂或光敏剂剂量增强细胞毒性达到协同治疗肿瘤的目的 等认为 与 结合可通过产生细胞质活性氧和线粒体超氧化物提高治疗效率特别是在肿瘤深部通过温度升高引起更高的荧光共振能量转移功效从而增强 的效果.和 联合治疗 可在含低浓度芬顿或芬顿样试剂的催化下利用具有芬顿或类芬顿特性的纳米材料催化 中 产生大量具有毒性的从而诱导癌症细胞凋亡和坏死其充分利用 中的酸性以及过量的 原位生成且不需要任何外界刺激从而避免了对健康组织或器官的渗透限制以及不良反应的发生具有高选择性、低侵袭性和内源性刺激性在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景 活性氧形成的机制是通过芬顿或芬顿样试剂介导的芬顿反应实现的 但 存在以下局限性:中 值(值为.)远高于芬顿反应所需 值(值为 )肿瘤中含量不足以产生足够的而 中谷胱甘肽的过表达(高达 /)会消耗降低治疗效率芬顿试剂催化效率低此外超声波照射等外部能源可以加快芬顿反应提高 的效率且类芬顿反应可明显提高 的产生效率因此 和 联合治疗的组织渗透力更强、活性氧生成更多可实现对肿瘤的协同治疗 等设计了一种可注射的 纳米点工程热敏壳聚糖水凝胶()用于提高 和 治疗黑色素瘤的效果 其中 具有芬顿催化活性纳米点可以在酸性 下通过自供 增强 此外具有窄带隙的 纳米点是有效的声敏剂且类芬顿反应过程中产生的氧气可提高相应量子的产生效率同时这种多功能水凝胶具备有效抗菌活性且能够增强血管生成可明显促进正常皮肤细胞增殖并加速细菌感染伤口愈合通过消耗过表达的谷胱甘肽产生的 可以为 提供 增强 治疗肿瘤的效果 等设计的纳米复合物 中的钯颗粒沉积导致肖特基结形成促进了/对的分离从而提高了 中有毒活性氧的产生效率 触发 的降解释放的 通过类芬顿反应催化产生 可以持续消耗谷胱甘肽并产生 从而提高 和 治疗黑色素瘤的效率 小 结 具有组织渗透深、副作用小、疗效高的医学综述 年 月第 卷第 期 优点在癌症无创治疗中具有显著的应用潜力 随着精准纳米医学的快速发展声敏剂作为决定 效率的关键因素被不断探索 基于声敏剂的分类、的机制目前认为 联合其他纳米无创治疗策略有助于提高黑色素瘤的治疗效果 但由于声敏剂的长期生物安全性、物理化学性质和 效应之间的关系尚不明确以及 治疗期间使用的超声波照射参数设置尚无统一标准至今尚未开发出一种用于临床的高效的声敏剂 因此在 治疗黑色素瘤临床转化之前还需要进行更多研究以解决其关键问题参考文献 王永芳谭谦.皮肤恶性黑色素瘤诊断和外科治疗的研究进展.东南大学学报(医学版)():.齐云峰王雨琦李铭新等.皮肤黑色素瘤的肿瘤免疫微环境研究.吉林师范大学学报(自然科学版)():.沈松刘雪雪吴琳等.一种靶向纳米胶束及其制备方法与应用.中国.:.()():.():.():.:.():.():.():.:.():.().():./:.:.:.():.()():.():.:.:.():.周鑫.黑磷纳米片强化的内固定新型涂层的抗菌与促骨折愈合作用及机制的研究.上海:海军军医学大学.彭林娜.透明质酸和聚多巴胺包裹的载药介孔二氧化钛纳米系统用于肿瘤的多功能联合治疗 .重庆:重庆医科大学.张晓月赵卿张慧琳等.光动力联合疗法在口腔癌中的应用进展.临床口腔医学杂志():.():.:.:./:.:.:.():.(下转第 页)医学综述 年 月第 卷第 期 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