老年晚期非小细胞肺癌免疫治疗策略.pdf

老年肿瘤治疗专栏老年晚期非小细胞肺癌免疫治疗策略尹佳鑫宋羽霄章必成(武汉大学人民医院肿瘤中心武汉)摘 要 以免疫检查点抑制剂()为代表的免疫治疗显著改变了非小细胞肺癌()患者的治疗现状并已成为所有分期 的重要治疗手段但有关老年晚期 患者的免疫治疗策略亟待进一步明确 通过评估临床研究中老年晚期 患者的生存数据该文作者认为在体能状态()评分 的老年晚期 患者中使用 单药、双药联合、联合化学治疗等方案能获得与年轻患者相近的生存获益和耐受性但随着年龄继续增长(尤其是 岁)疗效降低且免疫相关毒副反应发生率逐步增加因此高龄晚期 患者应慎重选择 治疗 此外相较于年龄 评分才是导致患者无法接受免疫治疗以及较差生存结局的关键因素 总之老年晚期 患者的免疫治疗极具挑战性该领域仍有大量问题需要探索和解决关键词 免疫检查点抑制剂免疫治疗非小细胞肺癌/老年中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()()()().().()()./当前在全球范围内肺癌的发病率和死亡率位居榜首而肺癌中绝大部分是非小细胞肺癌()约占 以上 常发生于老年人约半数患者确诊时年龄超过 岁 由于年龄较大老年 患者会出现对传统收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金资助项目()希思科 肿瘤免疫治疗研究基金资助项目()武汉市科技局知识创新项目()作者简介 尹佳鑫()男湖北钟祥人在读硕士研究方向:恶性肿瘤的免疫治疗:.通信作者 章必成()男湖北黄冈人主任医师副教授博士生导师博士研究方向:恶性肿瘤的免疫治疗:.治疗手段不敏感、治疗耐受性差和药物不良反应大等情况 近年来以免疫检查点抑制剂()为代表的免疫疗法彻底改变了包括老年人在内的所有分期 患者的治疗方案 在给老年晚期 患者带来更长生存获益的同时也会出现不同程度的免疫相关毒副反应()目前仅少数临床研究纳入老年患者使得该群体的临床代表性明显不足而在真实世界中老年 群体数量庞大因此亟需探究其 治疗策略 笔者对老年晚期 患者的 应用现状进行归纳总结以期为优化其免疫治疗策略提供参考 老年晚期 患者应用 的理论基础免疫检查点是免疫细胞上表达的对免疫系统起抑 制作用的分子主要作用是防止自身免疫、维持耐受但却常被肿瘤细胞利用成为肿瘤逃避机体免疫监视的“帮凶”一方面可以阻断免疫检查点通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸发挥抗肿瘤作用另一方面通过阻断肿瘤向正常细胞传递抑制性信号恢复免疫细胞抗肿瘤功能 研究认为随着年龄增加人群也会出现“免疫衰老”主要表现为表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、细胞衰老等 继发于免疫衰老出现固有免疫和适应性免疫系统的老化可能降低 疗效因此从理论上讲老年人接受 治疗可能疗效相对较差然而一项研究老年肿瘤患者的综合转录组分析显示衰老组的程序性细胞死亡受体()及配体()、抗细胞毒性 淋巴细胞相关抗原()等免疫抑制分子高表达且表达水平与年龄呈正相关 在黑色素瘤小鼠模型中发现高龄小鼠对 抗体反应更优 部分随机临床研究的老年亚组分析以及针对老年晚期 患者的真实世界研究发现老年患者能从 治疗中获得与年轻患者相似的疗效患者的生存结局主要受体能状态()影响 而不是实际年龄 因此 老年 患者应用 治疗从理论和实践上讲可行 老年晚期 患者应用 的临床研究现状在老年肿瘤人群中关于老年 患者应用 的数据最多 老年患者罹患 大多已是晚期 已成为老年晚期 的优选方案 年中国临床肿瘤学会()指南再次将 一线或二线治疗作为晚期无驱动基因突变 患者(包括老年患者)的一级推荐 笔者根据老年晚期 患者的不同 治疗方案分别进行讨论.老年晚期 患者应用 单药方案 目前临床应用较多的 单药主要包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和纳武利尤单抗等/抗体涵盖晚期 的一线和二线治疗一项评估老年晚期 人群(岁)单用帕博利珠单抗治疗的荟萃分析纳入、三项大型随机对照研究()包括 例 岁、评分 分的老年 患者 结果显示对 肿瘤细胞阳性比例分数()的老年患者相比于传统化学治疗(化疗)帕博利珠单抗可延长 个月的中位总生存期()在 的老年患者中帕博利珠单抗显著改善(.个月.个月)表达水平越高帕博利珠单抗的临床获益越显著 然而 和 研究的年龄分层结果显示 岁晚期 患者的生存获益显著低于 岁患者阿替利珠单抗在晚期 一线或二线治疗中均有一定地位 研究结果显示在 高表达人群中相比铂类化疗 岁年龄区间的 患者一线使用阿替利珠单抗有显著 获益风险比().岁患者仍有获益(.)但获益率有所下降 期 研究显示相比多西他赛 岁 患者二线应用阿替利珠单抗能显著延长(.个月.个月)多项全球多中心期 确立了纳武利尤单抗的二线免疫治疗地位 和 研究采用相同的实验设计对比纳武利尤单抗和多西他赛对不同病理分型 患者的疗效 针对鳞状 研究显示 岁患者 的 为.(.)针对非鳞状 研究显示 岁患者 的 为.(.)针对中国人群的 研究显示单用纳武利尤单抗可降低 岁 患者近一半死亡率但 岁者获益并不明确大型真实世界研究和回顾性研究数据支持老年晚期 患者使用 但随着年龄增长生存获益变差 来自美国国家癌症数据库的真实世界研究纳入 岁晚期 患者 例发现接受 治疗患者 明显长于未接受者(.)荷兰大型回顾性研究纳入接受 治疗的晚期 患者 例 岁患者 率与年轻患者相似 一项意大利多中心回顾性研究探索 岁 患者使用 单抗的有效性发现以 岁为分界的老年患者 率未见差异 一项大型荟萃分析纳入 项研究的 例不同肿瘤类型晚期患者结果显示 治疗组(岁、岁)的 改善有统计学意义但 岁患者改善较小 一项更高年龄分层的回顾性研究显示岁晚期 患者接受 治疗后的 仅为.个月而 岁患者 超过.个月 一项多中心队列研究探索接受 治疗的不同年龄段晚期 患者 趋势发现 最大获益人群是医药导报 年 月第 卷第 期岁患者且年龄与 呈负相关综合上述及其他数据(表)笔者认为老年晚期 患者可根据 表达情况选用帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和纳武利尤单抗等作为一线或二线治疗手段但高龄(岁)患者应慎重选择 治疗.老年晚期 患者一线应用 双药方案基于 和 研究纳武利尤单抗联用伊匹木单抗以及双 联合短疗程化疗方案被美国食品药品管理局()批准用于无驱动基因突变且 表达阳性晚期 患者的一线治疗从而拉开晚期 双 治疗时代序幕 研究结果显示相比化疗双 能给 岁年龄区间的晚期 患者带来生存获益(.个月.个月)岁患者也有获益(.个月.个月)但获益率有所下降 此外亚裔人群生存数据与总体人群一致在有些方面甚至表现更好 在 研究中双 联合 周期化疗对 岁患者疗效显著 的 为.(.)但岁患者疗效不佳(.)笔者认为 岁年龄区间的 患者可选用双免疫或双免疫联合短疗程化疗但基于双免疫治疗的 发生率较高不推荐 岁患者使用此方案.老年晚期 患者一线应用 联合化疗方案 作为 代表药物以帕博利珠单抗为代表的进口药物在一线免疫联合化疗领域占据重要地位 多项探索帕博利珠单抗联合化疗的 达到主要研究终点亚组分析显示对多种病理类型的老年晚期 患者均有较好疗效 研究对比安慰剂联合化疗应用帕博利珠单抗联合化疗的 岁非鳞 患者 的 为.(.)无进展生存期()的 为.(.)研究显示帕博利珠单抗联合化疗对老年肺鳞癌患者的生存数据也表现出具有临床意义的改善 此外 研究还根据 分层(岁晚期非鳞和鳞状 患者 均有获益分别为.和.相比于老年晚期非鳞替雷利珠单抗联合化疗对肺鳞癌患者的生存获益更明显 岁患者 为.虽然免疫联合化疗能提升老年晚期 患者生存获益但可能疗效和安全性不如免疫单药 年美国临床肿瘤学会()会议报道了一项日本多中心大样本回顾性队列研究比较 岁晚期 患者使用免疫联合化疗或免疫单药的疗效和安全性 结果显示相比于免疫单药 联合化疗并未改善患者生存率并且 级及以上 发生率有所增加(.)综合以上及其他数据(表)笔者认为 岁:(.):岁:.(.)()铂类肺鳞癌信迪利单抗联合吉西他滨和铂类安慰剂联合吉西他滨和 岁:(.):岁:.(.)()铂类 非鳞 替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类培美曲塞和铂类 岁:(.):岁:.(.)()肺鳞癌替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂紫杉醇和卡铂 岁:(.):岁:.(.)()肺鳞癌伊匹木单抗联合紫杉醇和卡铂安慰剂联合紫杉醇和卡铂 岁:(.):岁:.(.)()岁:(.):岁:.(.)非鳞 阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和白蛋白紫杉醇和卡铂 岁:(.):岁:.(.)()卡铂:岁:.(.)非鳞 阿替利珠单抗联合贝伐单抗、紫杉贝伐单抗联合紫杉醇和 岁:(.):岁:.(.)醇和卡铂 卡铂 岁:(.):岁:.(.)医药导报 年 月第 卷第 期武利尤单抗用于 岁亚洲人群安全性良好 级 的发生率低于化疗组(.)虽然 引起 的发生率比化疗低但随着患者年龄逐渐增长 的发生率也会随之升高老年患者衰老过程中出现持续的炎症反应会增加 发生率甚至导致某些患者不得不停止有效的 治疗 期 研究发现 总人群、岁和 岁 患者任意级别 发生率分别为.、.和 级 分别为.、.和 呈逐渐增高趋势 一项法国前瞻性研究评估真实世界中接受 治疗的实体瘤患者的 发生率以年龄划分为年轻(岁)和老年患者(岁)结果显示老年患者中 级 的发生率高于年轻患者(.)并且老年患者更易反复出现(.)两项国际队列研究表明随着年龄增长因 而停用 的频率变高 岁患者因 而停用 的频率是 岁患者的 倍多(.)研究发现不同年龄段 患者发生 的具体类型不同老年 患者发生的低级别(级)以皮肤毒性为主而高级别(级)主要累及心脏和肺一旦并发严重免疫性心肌炎和免疫性肺炎易继发多器官功能衰竭 带来极高的死亡风险 当怀疑老年 患者并发高级别 时应立即停用 并尽快口服或静脉注射糖皮质激素(如甲强龙等)进行治疗意大利胸腔肿瘤学会()国际专家小组会议讨论结果认为现有数据支持老年晚期 患者单用 疗效优异且毒性尚能耐受 相比单药 免疫联合治疗导致 的风险更高 出于对 的担忧岁晚期 患者应用免疫治疗可能缺乏生存获益 因此笔者认为老年晚期 患者可以选用 治疗但 岁高龄患者应谨慎选择免疫治疗尤其是双免疫或免疫联合化疗 年龄和 对老年 患者应用 的影响 多发生于老年患者老年患者往往脏器功能退化、评分较差那么对于老年 患者来说影响 疗效的究竟是年龄还是 评分?笔者将针对这两类特殊人群展开论述已有临床研究开始探索特殊人群应用 的疗效 研究根据 和年龄 岁分组探讨两类特殊人群应用纳武利尤单抗的疗效 岁分组患者的中位 为.个月但 分组的中位 仅 个月 研究共纳入 患者 例其中 例 分、例岁、例 岁结果显示总体、岁和 岁患者的中位 大致相同(分别为.、.和.个月)但 分人群的中位 仅为.个月 针对 在不同年龄层(岁 患者 和 分组中位 分别为.个月和.个月 分组的 停用率、糖皮质激素使用率和治疗期间住院率相对更高因此高龄可能与较差预后无直接关联 评分或是影响预后的关键因素 分患者不仅不能受益于 治疗反而可能由于 出现导致 显著降低 年 发布的免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识指出老年肿瘤患者(岁)接受 的有效性和安全性与年轻患者相当但超过 岁老年患者需要谨慎评估老年患者致死性 发生率较高建议给予 治疗前对其主要脏器功能、合并症、认知功能、营养状态、心理状态、社会支持及伴随用药等进行综合评估 笔者认为无论年龄大小只要患者 评分较好(分)都应纳入考虑并且考虑到化疗的毒性 甚至是适用于老年患者的唯一治疗方案 分的患者或是 治疗的潜在获益人群但暂无高级别循证医学证据支持建议结合患者治疗目标后谨慎使用对 分的患者不推荐给予 治疗可考虑使用支持治疗除了年龄和 还有许多其他因素可能影响老年晚期 患者对 治疗的反应 血液 的动态表达对接受 治疗的晚期 患者的临床获益具有预测价值 一项汇总分析发现衍生粒淋比()中性粒细胞数/(白细胞数中性粒细胞数)和乳酸脱氢酶()正常值上限是 患者生存的独立预后因素作者进一步提出肺免疫预后指数()评分并证实 评分与晚期 接受 治疗的生存预后和疾病控制呈正相关 驱动基因突变可能 与 疗效之间存在相关性来自 登记的结果表明相比于 突变或 突变具有 基因突变和 基因突变的患者从 中生存获益更大 此外当 患者出现肝转移或恶性胸腔积液时对 治疗反应不佳 总结与展望以 为代表的免疫治疗在临床上取得显著成效对包括 在内的多种肿瘤都具有良好的治疗效果综合多项、荟萃分析、回顾性及真实世界研究结果笔者认为对一般情况较好(分)的老年晚期 患者可以使用 单药、双 以及 联合化疗等方案疗效优异且 的发生率比化疗低但随着年龄进一步增加 岁高龄 患者应用 疗效变差且 的发生率升高因此高龄 患者应慎重选择 治疗更为重要的是相较于年龄 评分或是影响预后的关键因素 鉴于我国正步入老龄化社会老年肿瘤群体极大增加未来需要开展评估老年晚期 患者免疫治疗疗效及安全性的真实世界研究和前瞻性临床研究以期积累更多循证医学证据突破老年晚期 的治疗现状制定适合老年晚期 患者的最佳免疫治疗策略参考文献 .():.:.():.:.():.:.():.:?.:.():.():.():.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.非小细胞肺癌诊疗指南 .北京:人民卫生出版社:.:.:.():.():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.:.医药导报 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.:().():.():.():.():.():.():.():.:().():.:().():.():.():.:.():.().:.():.():.():.():.:.:.()().:.:.():.:.():.():.():.:().():.().():.:.():.中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会.免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识.临床肿瘤学杂志():.:.:.():.:.():.():.():.医药导报 年 月第 卷第 期