胃漂浮片的质量控制研究进展.pdf

第 1 期2024 年 2 月现代盐化工研究与开发No.1Feb.,2024胃漂浮片的质量控制研究进展樊 晨1,冯飞艳1,贾 毅2,郭建刚3(1.西安职业技术学院,陕西西安 710077;2.西安科力康医药科技有限公司,陕西西安 710000;3.陕西康惠制药股份有限公司,陕西咸阳 712000)基金项目:西安职业技术学院 2022 年科技项目缓控释制剂的质量评价(2022YB1)作者简介:樊晨,男,陕西咸阳人,讲师,硕士,研究方向:药品生产。摘要:胃漂浮片具备作用时间长、缓慢释放、对胃肠刺激小、生物利用度高等多种优势,从而备受关注。对胃漂浮片的类型、候选药物、处方组成及影响漂浮性能的关键因素、质量评价和研究动态进行了综述,旨在为胃漂浮片的研究及评价提供有益的参考。关键词:胃漂浮片;漂浮性能;处方;评价 胃漂浮片是一种基于流体动力学平衡体系原理设计的特殊剂型,能在较长的时间滞留于胃中而恒定释放药物,又被称为“胃内滞留片”。这种特殊的制剂,能够实现药物在胃内的延迟释放和滞留,增加了药物在胃或十二指肠的吸收,从而提高了生物利用度和药效。近年来,胃漂浮片在消化系统疾病、糖尿病、感染性疾病等多个治疗领域的应用,受到广泛关注并得到深入研究。1 胃漂浮缓释片概述1.1 优势和分类胃漂浮片具备以下优势:延长药物的释放时间,使药物缓慢释放,从而延长作用时间;受胃蠕动影响较小,减少药物对胃黏膜接触和刺激,防止不良反应的发生;使药物滞留在胃中,提高生物利用度;每天一次或较少频率服用,提高患者依从性;持续释放,提供更稳定的药物浓度。按照漂浮机制,主要分为 2 种类型:非泡腾型和泡腾型。非泡腾型胃漂浮缓释片使用亲水性聚合物如:羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和海藻酸盐等,在胃液中水化膨胀,密度降低,实现药物漂浮并缓慢释放。泡腾型胃漂浮片则通过碳酸氢钠、碳酸钙等泡腾剂与胃酸作用产生气体。制剂表层形成凝胶层将气体截留在内部,降低药物的密度,从而实现漂浮。1.2 候选药物通过查阅国内外文献获知,目前市场上胃漂浮片的种类相对较少,而且对于某些药物来说,胃漂浮片的研究和开发还处于起步阶段。表 1 中列举了一些适合开发为胃漂浮片的候选药物,期待突破这些候选药物的生理条件障碍,挖掘出更多潜在的应用价值。表 1 胃漂浮片候选药物类型生理条件障碍药物适应症局部活性雷尼替丁,米索前列醇,伊卡倍特钠阿莫西林,左氧氟沙星,甲硝唑消化性溃疡胃食管反流抗幽门螺杆菌感染在碱性环境中溶解性差氧氟 沙 星、环 丙 沙星、诺氟沙星桂利嗪地西泮、氯氮卓维拉帕米罗格列酮西沙必利抗感染血管扩张镇静催眠、抗焦虑高血压、心绞痛、心律失常糖尿病促进胃肠动力在碱性环境中不稳定维拉帕米卡托普利高血压、心绞痛、心律失常高血压、心力衰竭在上消化道吸收窗窄普瑞巴林阿昔洛韦、呋喃妥因呋塞米核黄素茶碱、普仑司特氯沙坦、普萘洛尔神经病抗感染利尿维生素 B12 缺乏支气管哮喘高血压在下消化道吸收不良阿替洛尔拉呋替丁高血压、心肌梗死、心律失常消化性溃疡、胃炎半衰期短二甲双胍左旋多巴加巴喷丁克拉霉素美托洛尔拉米夫定糖尿病帕金森症疱疹感染后神经痛抗感染高血压、心绞痛、心律失常HIV 感染、乙肝64第 1 期2024 年 2 月现代盐化工Modern Salt and Chemical IndustryNo.1Feb.,20242 处方工艺在研发和制备胃漂浮片过程中,合理的处方工艺至关重要。常用的骨架材料包括 HPMC、HPC、EC、MC等。辅料的选择也同样重要,如加入聚维酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、卡波姆等具有亲水性高分子化合物可以增加水分的渗入速度,平衡骨架材料的缓释能力。为了提高漂浮性能,可以在处方加入碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠等能在胃酸中产生气体的盐;也可加入高级醇、脂肪酸等密度较低的轻质辅料作为助漂剂。得益于上述辅料和制备工艺的不断完善,胃滞留给药系统在化学药中应用广泛。下面就已报道的常见胃漂浮化学药处方及制备工艺进行总结。翟小春等1采用 380 mg HPMC、65 mg PVP、180 mg微晶纤维素(MCC)和 90 mg NaHCO3的处方工艺,通过粉末直接压片制备了普瑞巴林胃漂浮缓释片,测定起漂时间小于 1 min,持续漂浮时间大于 24 h,达到了缓释长效的目的。祁静波等2获得了 HPMC K15M 260 mg 和 NaHCO3 60 mg 的最佳处方工艺,采用粉末直接压片制备了头孢氨苄胃漂浮缓释片,起漂时间为(12.10.5)min,药物释放时间保持 12 h,药物释放平稳。该研究论证了 NaHCO3的用量对片剂漂浮延迟时间和漂浮时间影响显著。陈培鸿等3通过将主要骨架材料(HPMC K15MCR)与 pH 敏 感 型 骨 架 材 料(Eudragit E PO 与 Eudragit E 100)、温敏型骨架材料(P407)及水不溶蚀型骨架材料(EC 20 与 EC 100)复合使用,采用基于半固态挤出的 3D 打印技术,制备了克拉霉素(CAM)胃漂浮缓释片。处方工艺合理,验证了 3D 打印技术在制备胃漂浮片的可行性及先进性。虽然胃漂浮制剂在化学药中的应用较多,但近年来随着中药制剂的不断开发,中药胃漂浮片的研究得到了长足的发展。它们的制备工艺和所用辅料与化学药基本相同。王宝才等4以溃平宁提取物为模型药物,确定HPMCK4M、HPMCK100M、PEG6000、MCC、十八醇为 50 50 17 10.12 5 22 的处方配比,压片获得良好的漂浮性能和缓释效果。杜平等5确定了芍药甘草胃漂浮片的处方工艺为:芍药甘草浸膏38%、壳聚糖25%、魔芋葡甘聚糖 10%、HPMC 10%、卡波姆 4%、海藻酸钠 4%、NaHCO3 6%、MCC 3%。按此处方所制的芍药甘草胃滞留片起漂时间小于 1 min,持漂时间大于12 h,持续释药时间大于 8 h。在制备中药复方缓释制剂时,以壳聚糖为主要辅料进行工艺研究具有一定的可行性,发现了药物与辅料的混合是影响片剂成型的关键因素之一。余巧等6采用粉末压片法,以 HPMCK4M、鲸蜡醇、NaHCO3、乳糖、PVPK30、硬脂酸镁为辅料制备了香连胃漂浮片。通过正交试验,确定了最优处方:60.0 g 香连复方提取物、30.0 g HPMCK4M、8.0 g NaHCO3、鲸蜡醇 8.0 g、乳糖 8.0 g、PVPK30 4.8 g、硬脂酸镁 1.2 g。该处方制备的香连胃漂浮片工艺简单,起漂时间短,持续漂浮时间长,具备缓释性能。同时,该试验证明了不同黏度的 HPMC 与药物释放度有关。3 质量评价为预测胃漂浮片在体内的漂浮状况,并全面了解其性能、质量和药效,需要对其漂浮行为、溶胀和溶蚀、药物释放等进行考察与研究,为制剂的研究和优化提供有益的参考。3.1 体外漂浮行为将胃漂浮片放入溶出介质中,记录片剂从加入上升至溶液表面达到漂浮状态所需的时间即为起漂时滞(FLT),片剂在介质中保持漂浮状态的时间称为总漂浮时长(TFT)。以起漂时滞、总漂浮时长为评价指标,研究者通过目视和拍照等方法观察胃漂浮片的漂浮行为。王永庆等7将制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片置于 900 mL(pH=2.0)盐酸的溶出杯中,观测了 HPMC 用量对于 FLT 和 TFT 的影响。付英杰等8测定了制备的弥罗松酚处方片,将待测样品放入 900 mL 的 0.1 mol/L HCl 中,观察和记录了起漂情况和最大持漂时间,分别考察 HPMC 和 Eudragit 这两种胃漂浮材料和用量等对漂浮性能的影响,最终确定了以 HPMC 和 Eudragit 联合应用作为弥罗松酚胃漂浮片的骨架材料。3.2 溶胀和溶蚀在一定程度来讲,胃漂浮片的活性取决于其膨胀能力。具体测定方法是将待测制剂放入模拟胃液中,观测不同时间点的重量变化和尺寸变化。黄雅菲等9将制备的甲硝唑胃漂浮缓释片与释放介质(0.1 mol/LHCI 溶液)接触后,观测到在 4 h 内其膨胀率达到最大,证明片剂水化形成凝胶与凝胶层溶蚀、药物释放达到平衡态。史雯星等10将普瑞巴林缓释片投入 HCl 溶液中,在 24 h 后测量片剂的最小截面处最长线性距离,证明最优处方最小截面最长线性15 mm(大于人体幽门的平均直径 13 mm),符合膨胀合格尺寸。74第 1 期2024 年 2 月现代盐化工研究与开发No.1Feb.,20243.3 药物释放体外释放度试验是一种常用的评价药物质量的方法,在一定程度上预测药物的体内释放行为。通常,试验者采用篮法、浆法等对预期间隔时间的溶出介质进行测定。黄雅菲等9采用第法篮法,考察甲硝唑胃漂浮缓释片的体外释放度,以 HCI 溶液为释放介质,以(370.5)、(751)r/min 为释放条件,在276 nm 处测定吸光度,通过外标一点对照法计算不同时间点的累积释放度。黄泽铖等11采用浆法测定木香内酯胃漂浮片,以 HCl(加 1%聚山梨酯 80)为释放介质,在预定时间内取溶出介质,通过 HPLC 法检测药物累积释放度。Gang 等12使用 USP 溶出仪(型)测定盐酸阿夫唑嗪胃漂浮片,溶出介质为 900 mL 的 HCl(pH=1.2)溶液,温度为(370.5),转速 100 r/min,取不同时间段的溶液,于 244 nm 处测定吸光度,计算释放度。3.4 体内评价为了证实胃漂浮片的体内滞留情况,前期通常需要在动物模型中进行体内研究。闪烁扫描、X 射线成像、核磁共振成像(MRI)等可视化技术的应用,对证实胃漂浮片的体内滞留情况很有帮助。Badve 等13制备了一种堆积密度小于 1 g/mL,孔隙率为 34%的空心果胶酸钙珠,通过 闪烁扫描表明,浮珠在胃中的滞留时间长达 5 h。X 射线成像技术是通过在胃漂浮片中添加不透性材料,在 X 射线成像图像中出现暗影,用以观察胃中情况14。Steingoeter 等15借助 MRI 技术,成功分析了志愿者胃内片剂位置和滞留时间。4 讨论4.1 胃漂浮片性能的影响因素胃漂浮缓释片的成功与其在胃中保持较长的滞留时间和漂浮性能密切相关。因此,研究制剂成型的各个因素以及生理条件,使其在胃内滞留时间延长,从而达到预期的漂浮效果。胃漂浮片设计的成功与否,在于辅料和聚合物的选择。亲水凝胶骨架材料在药物中的应用非常广泛,主要是作为药物传递载体。HPMC 是应用最广泛的亲水凝胶骨架材料,其遇水迅速水化形成凝胶,黏度和含量越大,形成的凝胶层越致密,药物释放就越缓慢,因此考察不同类型的 HPMC 和其用量往往是常见的处方筛选条件。但是,单用亲水凝胶辅料,有时并不能达到适宜的漂浮性能。这就需要充分利用不同辅料的特点,改善漂浮状态。比如在处方中加入十八醇、海藻酸钠等助漂剂,加入 PEG 等改善释放度,加入 MCC 等改善流动性,加入 Na2CO3等起泡剂;也可以考虑助漂剂和起泡剂联合使用,降低片剂的密度,缩短起漂时滞和延长总漂浮时长。制备胃漂浮片的过程与普通片剂类似,但需要特别考虑片剂在胃中的滞留效果。(1)片剂的尺寸应大于幽门括约肌的直径,以确保其在进入胃中后能够停留在胃内。(2)根据药物和辅料的黏附性和流动性,选择合适的制备工艺,例如直接压片法或湿法制粒压片法。(3)还需要考虑压力对片剂外观、漂浮性和药物释放度的影响。压力大小与片剂的密度直接相关,从而影响孔隙率和孔道率。在剂型设计过程中,需要充分考虑膳食性质、热量含量、摄入频率、姿势、睡眠和身体活动等外部因素对药物在胃中滞留时间的影响。进食后和禁食状态下,胃肠运动的差异也会对滞留时间产生影响。4.2 技术突破分析在研究过程中,需要克服增加辅料用量来提升漂浮性能所带来的问题。因为辅料比例的增加可能会降低药物有效成分的含量,从而影响药效。因此,研究者需要尽快寻找更适宜的辅料,提高制剂的漂浮性能,同时最大限度地保持药物的有效成分含量。考虑到中药和西药制备的差异性,在设计过程中,需要重点关注中药辅料。中药辅料在配方中起到辅助药物成型和增强药效的作用。引入“药辅合一”的设计理念,可以提高药物成型性、治疗效果及降低制剂成本。因此,寻找更适宜的辅料并将其应用于更多潜在的待开发药物中,是胃漂浮片研究领域的重要方向之一。5 结语相信随着新辅料、新技术和新工艺的发展,有更多的候选药物将被二次开发为胃漂浮片。当然,我们还需要探索各种胃滞留给药系统技术,实现技术突破,以便达到更好的药物质量。这一努力有望为未来的药物研发和临床应用提供更多选择,并为患者提供更高效、更安全的治疗方案。参考文献:1 翟小春,辜勇军.普瑞巴林胃漂浮缓释片的处方工艺研究J.中国药剂学杂志,2017,15(3):67 74.2 祁静波,王敏,谢鹏,等.头孢氨苄胃漂浮缓释片的制备与质量评价J.西北药学杂志,2020,35(1):95 99.3 陈培鸿,刘志挺,黄思玉,等.3D 打印克拉霉素胃漂浮缓释片的质量评价J.中国现代应用药学,2022,39(18):2322 2327.4 王宝才,刘效栓,李喜香.溃平宁胃内漂浮片的制备工艺84第 1 期2024 年 2 月现代盐化工Modern Salt and Chemical IndustryNo.1Feb.,2024研究J.西部中医药,2015,28(5):40 43.5 杜平,刘文,卿勇军,等.基于“药辅合一”的中药复方缓释制剂研究 以芍药甘草胃漂浮片为例J.中药材,2018,41(10):2403 2407.6 余巧,李大炜,徐英辉,等.香连胃漂浮片的制备及体外释放研究J.湖南中医药大学学报,2020,40(5):561 565.7 王永庆,盛利娟,李成蹊,等.尼可地尔胃漂浮型缓释片的研制J.广州化工,2023,51(9):50 52+80.8 付英杰,王建安,侯林,等.弥罗松酚胃漂浮片的制备J.中成药,2014,36(8):1644 1648.9 黄雅菲,房树华.甲硝唑胃漂浮缓释片的处方开发与质量评价J.沈阳药科大学学报,2022,39(9):1047 1052.10 史雯星,尹莉芳,祝玲,等.普瑞巴林胃滞留缓释片的制备及体外释药机理研究J.海峡药学,2018,30(10):9 13.11 黄泽铖,徐纯艺,杨苛,等.木香内酯胃漂浮片的处方优化及体外释放研究J.中药与临床,2022,13(1):6 10.12 GANG M Y M Y L G.Development and evaluation of compression coating gastro-floating tablet of alfuzosin hydrochloride for zero-order controlled release J.AAPS Pharm Sci Tech,2018,19(7):3277 3286.13 BADVE S,SHER P,KORDE A,et al.Development of hollow porous calcium pectinate beads for floating-pulsatile drug delivery.J Eur J Pharm Biopharm,2007(65):85 93.14 GANGURE HH,CHORDIYA MA,TAMIZHARASI S,et al.Formulation and evaluation of sustained release bioadhesive tablets of ofloxacin using 32 factorial designJ.Int J Pharm Investig,2011(1):148 156.15 STEINGOETER A,WEISHAUPT D,KUNZ P,et al.Magnetic resonance imaging for the in vivo evaluation of gastricretentive tabletsJ.Pharm Res,2003(20):2001 2007.(上接第 19 页)锆石微区的稀土元素分析和微区定年技术结合起来可以提供更详细的信息,从而更好地限定锆石的形成环境。通过锆石微区的稀土元素分析,可以了解变质过程中锆石与流体或熔体的相互作用,以及锆石中包裹体的特征,从而推断出锆石的形成条件。此外,锆石微区的定年技术可以提供锆石形成的时间信息,结合稀土元素分析可以更准确地确定岩石的演化历史。通过将锆石的形成时期与变质条件联系起来,可以更好地了解变质过程中的 p-T-t 路径,对于研究造山带中超高压变质岩的形成过程非常有帮助。4 锆石中 Lu-Hf 同位素的应用锆石中 Lu-Hf 同位素的应用主要基于锆石中的镥(Lu)和铪(Hf)是难熔的中等 强不相容性亲石元素,类似于 Sm-Nd 体系。锆石中含有高比例的 Hf,而其 w(Lu)/w(Hf)值却极低,这意味着锆石形成后的 Hf 同位素组成影响甚微。锆石具有稳定的化学性质和高的Hf 同位素封闭温度,适合用于岩石成因研究。锆石中的 Lu-Hf 同位素可以用于确定岩石的形成年龄。通过测量锆石中的 Hf 同位素比例,可以计算出岩石形成的时间。这对于研究地质历史和构建地质事件的时间框架非常有帮助。例如研究者可以利用锆石中的 Lu-Hf 同位素来确定火山喷发事件的时间,从而了解火山活动的频率和演化过程。Lu-Hf 同位素的应用可以用于研究岩浆演化过程和地壳再造。通过分析不同时间和空间岩石样品的锆石中 Lu-Hf 同位素比例的变化,研究者可以追踪岩浆的来源和演化路径。这对于理解火山和岩浆活动的机制以及地壳的演化非常重要。此外,Lu-Hf 同位素也可以用于研究地壳再造过程,例如大陆碰撞和地壳物质的再循环。此外,锆石中 Lu-Hf 同位素的应用还可以用于研究沉积岩的母岩成因和地壳演化。通过分析沉积岩中的锆石,可以了解其母岩的成因和来源。同时,通过比较锆石中的Lu-Hf 同位素与沉积岩中的 Hf 同位素,可以揭示地壳的演化历史和地质变化。这对于研究地球的地质历史和古环境变化非常重要4。参考文献:1 杨敏,刘良.北秦岭二郎坪杂岩变沉积岩碎屑锆石年代学及其构造地质意义J.岩石学报,2015,32(5):14521466.2 柳永清,王宗秀.徐淮地区新元古代初期镁铁质岩浆事件的锆石 U-Pb 定年J.科学通报,2005,50(22):25142521.3 春荣,孙勇,王倩.华北克拉通地壳生长和演化:来自现代河流碎屑锆石 Hf 同位素组成的启示J.岩石学报,2012,28(11):3520 3530.4 吴元保,郑永飞.锆石成因类型及其年龄值的地质意义J.科学通报,2004,49(18):16.94