止血黏合剂研究进展及设计考量.pdf

Chinese Journal of Medical Instrumentation文章编号：16 7 1-7 10 4(2 0 2 4)0 1-0 0 57-0 82024年48 卷第1期中国医疗器械朵志综合评述止血黏合剂研究进展及设计考量【作【摘【关键词】组织黏附：生物材料；仿生类黏合剂【中图分类号】1R318.08【文献标志码】AResearch Progress and Design Strategyof Hemostatic Adhesives【A u t h o r s ZH A O Ch e n y u,W A NG H a n,H A N Q i a n q i a nNational Institutes for Food and Drug Control,Beijing,102629Abstract I Adhesives have emerged as an effective method for wound closure,hemostasis and tissue engineering inrecent years,which not only are suitable for the adhesion of wet tissues,but also can adapt to theperistalsis and mechanical stretching of tissues and organs,especially for arteries and organize bleeding.With the further development of technology,existing adhesives can be modified through differentstrategies,and new materials are explored,giving new properties and uses to adhesives,such as drugdelivery,temperature sensitivity,light sensitivity and so on.Nevertheless,there are many questions about the design and practical clinical application of adhesives in the future.The recent research progress oftraditional adhesives and their application in hemostasis is reviewed,and the design and developmentideas of future adhesives are discussed in the study.Key words tissue adhesive,biomaterial,bioadhesive0引信手术中的紧急止血以及术后的伤口闭合都要采用合适的治疗方法，以避免引起伤口感染、术后出血等一系列并发症。而且，某些先天性或获得性的相关疾病以及药物诱导的作用可以使某些患者人群处于高出血风险中 2 。临床治疗大多采用缝合线、订书针闭合伤口，存在二次感染风险高、不易操作、影响美观等缺点。与传统缝合线相比，黏合剂具有良好的生物相容性，可保持创面湿润，易使用，并适合微创手术和不规则伤口 3 。理想的止血黏合剂应该包括这些特性：具有生物相容性，对组织有足够的黏附强度，足收稿日期：2 0 2 3-0 3-13基金项目：国家重点研发计划（2 0 2 2 YFC2401802）作者简介：赵琛玉，E-mail:a_通信作者：韩倩倩，E-mail:者】赵琛玉，王涵，韩倩倩中国食品药品检定研究院，北京市，10 2 6 2 9要】近年来，黏合剂在伤口闭合、止血和组织工程的应用中发展迅速，其不仅适用于湿组织的黏附，还可以适应组织器官的动和机械拉伸，因而有防脱落性能，这对于动脉和器官出血来说尤为重要。随着技术的进一步发展，现有黏合剂可以通过不同策略对其改性，并且探索新材料，为黏合剂赋予了新的性能和用途，如药物递送、温敏性、光敏性等。尽管如此，对于未来黏合剂的设计及实际临床应用有许多值得商椎的地方。该文综述了传统黏合剂及其在止血应用中的最新研究进展，并讨论了未来黏合剂的设计和发展思路。doi:10.3969/j.issn.1671-7104.230152够的爆破压力以抵抗血压及肌肉运动，以在外力的情况下保持稳定 4。尽管现在研究人员已经在生物黏合领域取得了一些突破，但对于生物安全性和黏附力的平衡还有许多问题待解决。1止血机理凝血机理是依序激活凝血因子，最后激活凝血酶，形成不溶性交联的纤维蛋白，这种机理称为“瀑布学说”（见图1）。根据止血材料的不同，止血机理可分为三类。第一类是材料中含有凝血酶或凝血因子等，帮助伤口快速止血，如纤维蛋白等 5，第二类是通过化学或物理作用募集伤口周围的凝血物质从而实现快速止血，如沸石、高岭土、壳聚糖等，第三类是通过对伤口的封闭作用达到止血效果，甚至有些黏合剂可进行物理封闭而不触及凝血级联反应，如-氰基丙烯酸酯类材料等 7。57Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志综合评述等离子激肽释放酶激肽释放酶FXIHKFXIla凝血的内在途径（接触系统）FXIFXIaFIXFIXaFVIIIFVIIaFVFVa凝血酶原凝血酶凝血的常见途径FXIII图1瀑布学说Fig.1 Coagulation cascade system/s)21传统止血黏合剂的分类黏合剂种类繁多，按照主要成分、性质和来源可分为合成高分子类和天然高分子类。2.1合成高分子黏合剂2.1.1氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯是当前临床应用最广泛的合成黏合剂，具有黏接强度高、凝结时间短等优点9。美国食品与药品管理局（Food andDrugAdministration,FDA）于1998 年批准了第一种氰基丙烯酸酯黏合剂(Dermabond)，其后又批准了Indermi10)。然而，存在对湿组织黏附性差、固化放热对伤口产生刺激、难以剥离、降解产物有毒等问题。2.1.2聚乙二醇聚乙二醇（PEG）通常以活性基团封端，使其可与组织表面发生交联，从而产生黏合作用，商用产品有Coseal和Duraseal。目前有聚乙二醇贴片作为止血剂进行临床试验，其具有双重止血机理，启动凝血级联反应并通过PEG单体交联促进血小板黏附 12 。然而PEG存在价格昂贵、活性端基易失活、固化后机械性能差等问题。2.1.3聚氨酯聚氨酯主链可通过调节赋予产品不同特性，如机械性能、生物相容性和可降解性等。对其进行化学或物理改性，可增强抗血栓形成能力和改善细胞迁移等 5.13 。TissuGlu是FDA首款批准的聚氮酯基黏合剂。然而，其固化时间长、机械性能差、稳定性差，且醚基聚氨酯降解后的产物具有毒性。2.2天然高分子类黏合剂2.2.1蛋白类蛋白类多为组织成分，具有良好的生物相容性。纤维蛋白是人体血液的成分，其止血机理如图2 所凝血的外在示，是目前临床上应用最广泛的组织黏合剂，于1998途径年被FDA批准（Tisseel）【14。明胶具有良好的亲水组织因子性，并可以收集和激活血小板，浓缩血清蛋白，激活FvilaFvIl纤维蛋白降解巨噬细胞 15，目前上市产品有Gelfoam、Su r g i f o a muPA,tPAFloSeal和明胶-间苯二酚-甲醛-戊二醛胶水4。白蛋白是血浆中最丰富的血浆蛋白，黏附强度高、机械FXFXa纤维蛋白原CaFIIFIla纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白交联纤二纤维蛋白维蛋白凝块降解产物FXIIla58性能好、凝固时间短，还具有维持渗透压、调节血浆体积的功能 0 ，目前上市产品有BioGlueVR(9。凝血酶凝血因子XII凝血因子xIla可溶性不稳定纤维纤维蛋蛋白原白单体Ca2图2 纤维蛋白止血原理Fig.2 Principle of fibrinogen and thrombin interaction toyield a mature fibrin glueclot2.2.2多糖类多糖类具有亲水性，且有良好的生物相容性和可降解性。壳聚糖是自然界中唯一的天然阳离子多糖，其质子胺基团可以吸引带负电荷的血细胞，诱导红细胞和血小板聚集 7。海藻酸钠为阴离子线性多糖，可快速成胶，封闭组织从而起到止血作用8 。透明质酸为酸性黏多糖，可促进血小板黏附 19，然而受限于力学性能较差、降解导致的储存期短等问题，常与其他材料聚合形成交联结构来改善其固有性质 2 0 。3止血黏合剂研究进展3.1仿生类黏合剂3.1.1仿始贝黏合剂贻贝是一种可黏附在固体表面的软体动物 2 1。大量研究表明，贻贝分泌大量含有邻苯二酚结构的多巴胺（3,4-二羟基苯丙氨酸）足丝蛋白，通过化学反应和化学键产生交联，与金属离子钒和铁形成配位键，构建一种基于蛋白质的黏合剂 2 2】（见图3)。贻贝蛋白具备的高强度韧性、强力水下黏附性以及生物相容性和降解性是目前商用黏合剂缺乏的，引起了研究者的广泛兴趣。曾有公司提取黏附蛋白复合物，研发了Cell-Tak黏合剂，但由于成本高、产率低而限制了其广泛应用 2 3 。也有研究尝试基因工程表达方案，以生产黏附蛋白，但由于催化效率低、修饰位点无选择性等问题，导致所得产物黏附性差 2 4。目前，研究者们通过探索贻贝黏附机理，开发了一系交联纤维纤维蛋白蛋白聚合物聚合物凝块Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志综合评述增加黏附性，用Mfp3Sp蛋白功能化工程化表面层蛋列多巴胺或多巴胺衍生物的仿生类黏合剂。LEE等 2 5首次报道了一种基于贻贝黏附原理的聚合物涂层，通过将多巴胺水溶液浸涂物体表面，形成聚多巴胺涂层，黏附在物体表面，大大简化了材料表面改性步骤。QIAO等 2 0 构建了贻贝启发的交联水凝胶，由壳聚糖、丝素蛋白和单宁酸交联而成，其在动脉和内脏出血模型中表现出优异的止血效率，在临床大出血和急性伤口中具有显著优势。瞬时黏附氢键建金属离子配位键元一元HOOHHOOH氧化二HHOOH图3 邻苯二酚基团在湿黏附中的作用 2 7 Fig.3 Multiple roles of catechol groups in wet adhesione3.1.2仿藤壶黏合剂藤壶是甲壳类水生生物，可分泌一种藤壶胶蛋白质黏合剂，从而黏附在水下任何基质上。过去几年里，研究人员已经鉴定了几种藤壶胶并克隆了4种蛋白质基因序列（cp100k、c p 52 k、c p 2 0 k、c p 19k）2 8 。对于藤壶胶黏附机理，有研究认为是因为其具有特定淀粉样蛋白纳米结构 2 9。YUK等 3 0 研究了一种仿藤壶胶的止血剂，通过在黏附蛋白中嵌人富含脂质的基质，实现了强大的止血功能，且进一步研究发现其止血机理不依赖于传统的凝血机理，利于服用了抗凝药物或凝血障碍的患者。GAO等 3 报道了一种贻贝-藤壶双仿生的水凝胶，单宁酸、壳聚糖和丝素蛋白为主要结构，在其中引入了银纳米颗粒和脱细胞化基质，在兔/猪出血模型中展示了优异的红细胞捕获能力。3.1.3仿黏合剂受到威胁时会分泌一种多组分黏合剂，将自己紧紧黏附在表面，保护自己免受捕食者伤害。这种黏液主要成分是水，黏附性是由其中带正电荷的蛋白质和带负电荷的多糖产生的，蛋白质提供了一59个高度交联网络，而多糖与正离子结合形成一个可扩展网络，在变形过程中，牺牲键吸收断裂能量，保护多糖网络不被破坏，使黏液具有抗断裂性和高变形性 3 2 。此外，牺性的纽带可以相对快速地重组，从而实现自我愈合。LI等 3 受分泌的防御性黏液启发，制备了一种新型黏合剂。由黏附性表面和水凝胶基质两部分组成，使其具有黏附性的同时，能兼顾体内的动态运动。研究人员使用此黏合剂成功黏附形成修补了一颗猪心，同时能阻止大鼠肝脏继续出血。硫醇还原阳离子-元NHOHHOMfHO(a)瞬时黏附(b)黏附形成(a)Instantaneous(b)Coacervationadhesionformation湿黏附多巴-奎酮偶联OOHOOHHOOH(c)湿黏附(c)Wet adhesive curing3.1.4工程化枯草芽孢杆菌黏合剂目前基于藤壶、贻贝的仿生黏合剂表现出优良的性能特征。然而，这些人工黏合剂并未充分发挥天然黏合剂的优势，尤其是在自再生和环境响应能力方面。ZHANG等 3 41利用基因工程和材料科学工具开发了一种由枯草芽孢杆菌生物膜制成的活性胶。结合了藤壶、贻贝和沙堡蠕虫的黏附机理，用贻贝足蛋白（Mefp5）功能化工程化淀粉样蛋白（Tas A）以迈克尔加成NHRRNH,00HOOH白（BslA）以诱导凝聚并提高黏附性，用胞外多糖（EPSs）提高砂壳蚓的水下强黏附。通过将TasA-Mefp5、Bs lA-M f p 3 Sp 和EPSs混合制备成活体胶，实现水下黏附。黏附性能可以通过可诱导的酶改性来调节，并通过金属离子辅助固化来改善。这种活性胶具有很强的黏附性、再生能力和环境耐受性。后续可通过改善黏合剂组成和优化蛋白质表达，或使用定向进化的方法，进一步提高活性胶的黏合强度。3.2药物或细胞输送黏合剂黏合剂也可作为药物储存载体实现药物按需释放和提高深层的组织穿透能力，将药物或生长因子输送到目标组织，包括止痛、消炎和肿瘤药物等，可以将其定位于发挥药效的组织器官靶点，从而避免副作用和药物的耐药性 3 。水凝胶是目前肿瘤治疗中具有良好生物相容性和生物降解性的药物载体的理想候选者。与经皮和静脉注射方法相比，准确定位注射给药水凝胶具有更好的体内生物安全性 3 。XIONG等 3 7 设计了一种基于D-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的用于抗肿瘤治疗的水凝胶，其胶束结构可以将疏水性抗肿瘤药物包裹在内，作为药物载体注射人体内。KARCHER等 3 8 首次报道了一种光诱导的药物递送水凝胶，可在生理条件下通过绿光诱导结构未修饰的抗生素、抗癌和抗炎药物释放，还可抑制细菌生长，以此来减少药物泄漏。止血黏合剂中不仅可封装止血剂，还可封装药物和功能成分，使黏合剂不仅能在伤口愈合过程的早期阶Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志综合评述段止血，而且有助于加速伤口愈合。温敏性水凝胶对于温度变化敏感且响应迅速，允许原位成胶，可用于药物输送，并且可在2 5 3 7 进行液体和凝胶的转变，称为溶胶-凝胶转变 3 9，如图4所示，其中LCST定义为下临界溶液温度。温敏性水凝胶不需要其他化学引发剂或酶促反应，以温度作为唯一刺激，是一种更温和、更简单、更经济的方法 40 。近年来，温敏性水凝胶因其良好的生物降解性、低毒性、高载量、位点特异性和可持续药物释放而成为有前途的药物载体。其药物释放机理包括扩散控制、溶胀控制和侵蚀控制 41。ZHU等 42 开发了一种基于壳聚糖的可注射温敏性水凝胶，在4条件下吸人注射器中，然后在室温下注射，可在几分钟内形成固体，具有高自愈性、良好的血液相容性和良好的控制药物释放能力，还能促进组织修复。TANG等 43 研究了一种温敏性壳聚糖水凝胶，可缓慢释放外泌体，诱导多能干细胞衍生的间充质干细胞分泌，有效促进受损角膜上皮和基质层的修复。胶束图4水溶液的胶束化和凝胶形成示意1Fig.4 Schematic representation of themicellization and gelformation of aqueous solution/4l3.3光敏性黏合剂光是一种干净的刺激，具有较高的时空分辨率，良好的波长和强度的可调控性，对于光照位置和时间可在临床应用中精准控制，因此光敏性在黏合剂中已广泛应用 4。自由基聚合 45 和硫醇-烯反应 46 是制备光敏性水凝胶常见的反应，光诱导修饰、光异构化和辐射热作用等机理也被用于调节光敏性。HONG等 47 研究了一种由胶原蛋白、糖胺聚糖组成的黏合剂，可在几秒内聚合黏附，再紫外光激活后，可紧紧结合在湿组织表面，并在猪心脏模型中6 s内止血，表现出其应用于紧急止血的潜力（见图5）。GUO等 48 受蛇毒凝血活性启发，研究了一种含甲基丙烯酰胺和止血酶的止血胶，由可见光触发交联，可使血小板活化和聚集，并将纤维蛋白原转化为纤维蛋白来实现快速止血与组织封闭。在实际应用中辐照光的波长极其重要，因为紫外光照射可引起细胞损伤或氧化应激，近红外激光易灼伤邻近组织，可选择将激活波长移到较长区域来避免，并考虑减少自由基产生的光反应。60O,NHOOHN-GeIMA/HA-NBONH水凝胶OHNO,HA-NB第一网络甲基丙烯酸酐的紫外线交联组织图5水凝胶化学结构及光触发水凝胶形成示意47 Fig.5 Constituent chemical structures and a schematic diagramillustrating the formation of the photo-triggeredimine-crosslinkedmatrix hydrogeja3.4可降解性黏合剂黏合剂可能会产生误用的情况，需要立即处理以便患者继续接受手术治疗，若黏合剂降解性具有可控性，就可以允许其对错误应用及时纠正。或者黏合剂可以在伤口愈合后或定点给药后开始降解，从而实现治疗的个性化。光反应 50 、化学反应、物理作用 51、溶剂和温度 52 等因素触发降解，是目前设计可降解黏合剂的主要策略。天然来源的黏合剂，如纤TLCST维蛋白、明胶、多糖和透明质酸等可通过特定的酶TLCST降解，如胶原酶、明胶酶和透明质酸酶。CHEN等 53 研究了一种可触发剥离的黏合剂，采用聚乙烯醇和水凝胶聚丙烯酸形成互穿网络，通过物理和共价交联在湿组织上产生快速且坚韧的黏合性。可通过碳酸氢钠对该黏合剂内部的物理交联进行去交联，用生物还原剂谷胱甘肽在共价交联网络中引人可裂解的二硫键，从而实现可触发剥离（见图6)。HUANG等 54 研究了一种n-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、丙烯酰胺、甲基丙烯酸明胶和漆酚通过紫外共聚的黏合剂。其结构中的polyNIPAM段具有温度触发相变的能力，2 5的水处理后，其形成的物理交联断裂，黏附基团水化，导致界面键减少，实现了黏附分离且无残留。4止血黏合剂的设计和考量4.1力学兼容性不同组织之间的力学性能存在较大差异，弹性模量为0.5kPa1GPa，其中脑对弹性模量的需求最低（见图7）。目前黏合剂的机械性能难以调节或者可调节幅度小，很难满足不同组织器官的需求，特别是对于运动频率相对较高的软组织，如肺部扩张、心脏跳动、肠道蠕动等 5。面对心血管疾病引起的组织损伤，黏合剂要承受更高的压力（主动脉，约HNHNHNH,GeIMA混合，紫外光ONONHNH,第二网络动态共价键-Schiffs碱基组织紫外光Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志综合评述120mmHg，1m m H g=13 3.3 2 Pa)，并随着时间的推移保持其机械性能，同时不干扰组织功能，即强调了黏合剂抗疲劳性 5。应用于胃肠道的黏合剂还需考虑组织中的微生物，如铜绿假单胞菌可导致胶原降解活性增强，从而引起泄漏 57 。纤维蛋白胶和蛋水组织生物胶黏剂组织O湿组织表面瞬时及强力湿黏附的形成女生物胶黏附聚合物网络(a)Schematic llustration of design of the bioadhesiveand dry cross-linking and triggerable detachment mechanisms白质基质胶更易受此影响，通过口服或静脉给药抗生素可以帮助预防由这些微生物作用引起的吻合口瘘 8 。目前的止血生物胶黏剂大多是非选择性地黏附于双侧，研究开发对目标组织的单侧生物黏附，以避免不必要的黏附。生物黏附已黏附的生物黏合剂施加轻柔的压力5s瞬时及强力湿黏附生物胶黏剂水界面组织千交联过程共价交联功能团(a)生物黏附和可触发分离机制示意分离个加人引发剂5min可触发的温和剥离生物胶黏剂生物胶黏剂组织组织?强力黏附的形成引发去交联4引发温和分离三可裂解的物理交联生物胶黏剂组织温和分离可裂解的共价交联mOHNaom-OHHHNH组织De-crosslinking physical crosslinks(b)物理交联去除示意(b)Schematic llustrations for the de-cross-linkingprocess of cleavable physical cross-linksFig.6 Design and mechanisms of the instant,tough,and triggerably detachable bioadhesivelsa肌肉心脏肾肺脑1Fig.7 Elastic modulus of dfferent types of tssuess94.2微环境适应性相比于健康状态，疾病会改变机体的免疫状态。mOHSHHmHONH2ONatNaoSodium0NH2钠碳酸氢盐组织图6 可触发拆卸瞬时坚韧生物黏合剂的设计和机理 5骨头关节皮肤10102103弹性模量/kPa图7 不同生物组织的弹性模量 5OHOHONatL-还原型谷胱甘肽组织De-crosslinking physical crosslinks(c)共价交联去除示意(c)Schematic illustrations for the de-cross-linkingprocess of cleavable covalent cross-links异物植入会在体内引起一系列反应，且涉及许多因素相互作用，病理状态下，有些过程并不会按照预期设想发挥作用，甚至可能存在顺序颠倒的情况 0。炎症状态下，组织积累大量免疫细胞，局部活性氧浓度增加。活性氧作为强氧化剂，可破坏聚合物的主106链或易氧化的化学键来降解黏合剂。创伤和手术导致的缺血和失血可导致组织缺氧，通过厌氧产生质子降低组织pH值 6 1。肿瘤由于血管生成缺陷、缺氧、营养供应不足和乳酸堆积等原因，往往具有高度酸性的微环境 2 。酸性pH值会导致胶黏剂加速降解和61SHHSNH组织Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械杂志综合评述过度膨胀，降低其机械性能。此外，pH值的改变也能通过调节化学动力学来影响组织黏附的形成 6 。因此，在实际临床应用时，应该对目标组织的微环境有深刻了解，深人研究疾病对微环境的影响，才能发挥材料的最大优势，这也是设计和选择黏合剂需要考虑的重要因素。4.3生物相容性黏合剂与机体接触时引起的异物反应是阻碍黏合剂临床应用的一大挑战，因此生物相容性也是一项重要的考量指标。因为宿主会将大多数黏合剂识别为“异物”，而在伤口愈合过程中触发的免疫级联信号，会将黏合剂纤维化和胶原包裹，并引发炎症，这一过程称为异物反应，是机体的天然保护机理，它在很大程度上影响着黏合剂的功能 6 4。改善异物反应的常规策略有：改变物理特性、抗炎药物和生物分子的递送、生物活性策略 6 4。巨噬细胞在组织愈合过程中起着重要作用，因此生物材料改性通常以它们作为主要目标。黏合剂的降解速率和表面特性（如孔隙率）均会对巨噬细胞募集产生影响 6)。黏合剂也可在其中添加生物活性因子来调节其引起的免疫反应，增强单核细胞募集，促进M2极化，或依次刺激M1和M2活化(6 。黏合剂的临床前评价还要考虑炎症反应受患者特异性因素的影响，且这些因素可能无法通过动物模型充分表征 6 。5结论黏合剂由于其独特的性能，在生物医药领域得到广泛应用。尽管黏合剂在材料合成、性能提升方面取得了很大的进步，但是黏合剂仍然缺乏足够的黏附强度来取代目前临床所使用的缝合线和订书针，导致其只能用于伤口闭合的辅助工具。或许根据组织特异性、局部微环境和病理状态来设计黏合剂可以给患者提供更好的治疗方案，但这种精准应用对操作人员的技术提出了更高的要求，就失去了在紧急情况下的实用性和普适性。复杂先进的材料不适合广泛应用，而简单实用的材料更易存储、获取和使用。未来的研究将进一步探索保质期长、生物相容性好的材料来满足生活及临床需求，并与现有临床手术操作相适应。参考文献1 MCDERMOTT K W,LIANG L.Overview of MajorAmbulatory Surgeries 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