第八章 常用的流行病学研究方法.pdf

第八章 常用(ch*ng ybng)的流行病学 研究方法常用(ch6ng ybng)流行病学方法分类:系 联 强系 联 弱2流行病学的主要用途:病因学研究疾病预防(yCifang)控制对策疾病监测研究疾病的自然史一、现况调查现况调查目的现况调查(preval ence study),又称为(ch巨ng w&i)横断面调查(cross-sectional study),是指在窠一时点或 较短时间内，按照研究设计的要求，在一 定人群中通过普查或抽样调查的方法，收 集有关疾病和健康状况的资料，从而描述设计（shVj】）模式图:现患病例调查对象 全体（总 体）随机抽样调查对象非患者5现况调查的主要目的在于：1.描述疾病或健康状况的三间分布情况通 过对一定地区的人群进行调查，可以获得某种疾 病和健康状况在时间、地区、人群中的分布，发 现疾病的高危人群和相关的病因线索，为疾病的 防治提供依据。2.描述某些危险因素(yin su)特征与疾病 的关系如高血压、高血脂、超体重与冠心病的关 系。3.评价疾病防治措施 通过比较防治措施前 后的效果，可以判断某种防治的措施是否有效。4.对某些疾病进行“三早”预防措施即早发现、早诊断、早治疗。6精品资料（二）现况研究的基本步骤1.确定调查的目的（mCicn）、内容、范围、对象、时间，并拟订调查表。2.确定所调查疾病的诊断标准通常诊 断标准采用国家标准。3.确定调查方式与检验方法4.确定抽样方法与样本含量5.组织培训并编印有关调查材料7精品资料(三)调查所需样本量的估计一般(yibGn)流行病学调查约需1000 例以上，血清指标及其定量指标的流行病 学调查约需300600例，实际上，抽样 方法不同，估计样本量的方法应不同。对 于单纯随机抽样的样本含量估计，可采用 以下方法。H.对均数作抽样调查此所需样本量的 估计 以ua代表正态分布中从左至右的累 计概率为a/2时的u值；以5代表允许误差,精品资料2.对率作抽样调查时的样本量的估计 当可 能出现(chtixnn)的样本量(P)接近0.5 时，贝U 7/=(2若P接近。或1时.则,2n=57.3%sinT(b/，P(l-P)X2检验(a+c)(b+d)(a+b)(c+d)(ad bey x n/=（四）资料（Nil洁O）分析1.计数资料（Nil冶O）的关联性分析：常用2.关联程度常用列联系数（r）或关联系 数（E）表达，列联系数和关联系数的取 值范围和判断原则与相关系数相同。ad-be+b)(b+d)(a+b)(c+d)精品资料103.对于计量资料通常采用(cdiyOng)线性相 关系数来分析关联性：（x-x）2Xa-y）211(五)现况调查的质量控制现场调查的质量控制主要是防止 各种偏性的产生，在现况调查中，常见 的偏性主要有以下(yixg)几种：1.选择性偏倚 在现况调查中，选择性偏倚的产生主要是来源于所抽取 的调查对象没有真正的代表所研究的对 象总体。因此，在抽样中，应坚持贯彻随机化的原则，减少选择性偏倚的产生。对漏查的调查对象，尽量采取措施进行122.信息偏倚 现况调查中的信息偏倚，包括以下几种情 况。（1）由于问卷中所调查的项目不清楚而导致所得到的信 息不准确，因此，必须在调查问卷上下工夫。要使调查 的问卷能充分反应真实（Nh巨nshi）的情况，进行预调查 是很关键的环节。此外，通过问卷的说明，向被调查者 交代调查的目的、意义、填写方法和注意事项也非常重 要，可以取得调查对象的配合，提供可靠的信息。（2）调查者的因素，必须对调查者进行统一培训，增强 责任感，统一调查的程序和方法。避免调查员主观的原 H工n jr但性的产生。二、“口口 AZ-t-L因采 定调查A 口疗法外，常涉及到一些生理或生化指标的测指标的准确度和精密度义器的稳定性和可靠性就影响到所测二、病例对照研究病例对照研究(case-control study)属于回顾性的研究(retrospective studies)的方法。其研究的时间顺序是从“果”到“因”。通常是在有了某种现象的 情况下，去探索引起这种现象的原因。病例 对照研究的结果，可以有助于在现况研究中 因果关系的判断，但并不能完全(w旨nqu旨n)推测因果关系。图8.2所示病例对照研究的 设计模式。14研究对 象非暴 露非暴露非暴露图82病例对照（duiz哈o）研究设计模式15一、研究的基本方法与步骤1.提出假设(jidsh)、确定待检验的用 险因素2.病例对照研究一般是在现况研究结果 的Khfc一步的分析疾病与影响因素 之间的关系。通常在现况研究中所得到 的疾病相关因素就是病例对照研究的初 1步假设(jish6),但是，在病例对照研究中，所假设(jidsh6)的因素不宜太多,通常选择主耍因素进行调查和分析。3.选择研究对象在病例对照研究中，研究对象包括病例组和对照组的选择。1.病例的选择对于病例组的病人，首 先需要经过金标准或公认的标准确诊。最 好选择新病例，如3个月以内的病人，旧病 人往往因时间太久，不能准确回顾暴露的 因素或暴露因素与疾病之间的时间先后顺 序。病例的来源可以(k爸yi)是同一个医院 或不同医院中门诊或住院病人，也可以(kVyi)是社区人群中确诊的病例。一般来 说，人群中的病例比医院的病人更具有代 表性，在选择病人时，应注意包括轻重各 型病人。确定病例的来源后，同样应采用 随机抽样的原则抽取调查病例。172.对照的选择 对照组应该是在各 方面都与病例组有很好的可比性。包括性 别、年龄、职业、经济收入、文化层次及 健康状况。最好与病例组有相同(x后ng t6ng)的来源，如同一地区、单位、同一医 院或同一社区。在报道研究结果时，对病 例及对照来源应有明确交代。见表8.1。有 时可以设立两个对照组，一组来源于医院，另一组则来自人群。18表8.1病例(blngll)组和对照组的来源比较病例对照(非病例)在一定范围人群中所有的病例在某人群中随机抽取的所有病例在某人群中各个医院诊断的全部病例 在个别医院中诊断的所有病例在一所或几所医院中诊断的所有病例 以上任何一个方法选择的病例在该人群中随机抽取的样本在该人群抽样的样本中所有非病例或样本 _ 在该人群各个医院中与调查疾病无关的其他病例由取的对照样本在同一医院中与调查该病无关的其他病例的对照 本与病人居住在同一街区或邻居的居民抽样的样本 从兄弟姐妹或病人亲属、邻居、同学中选取对照19(三)配比研究(pair-matched study)配比研 究是一种选择对照的方法，通过配比，使对照组在 一些特征方面与病例相似，在进行配比时，应尽可 能的使可能的混杂因素在两组一致，已经(yi jing)匹配的因素，在以后的分析中，再也不能分析其病 因作用。因此，要防止匹配过头(overmatching)，即将研究的危险因素作为配 对条件而无法分析其危险因素。匹配的方法常见的 有1：1、1：2、或工：4进行配比研究，即一个 2都相同或相似的对照进行配比研究。但注意配比的 因素不宜太多，更不能将危险因素当着配比的条件。F(四)暴露因素的搜集 在调查时，不只是搜集 调查对象的姓名、性别、年龄、住址等一般情况,而更重要的是要收集病例组和对照组危险因素的 暴露情况。如吸烟、饮酒、有毒有害物质接触史 等。最好(zui hdo)能对暴露因素的强度进行分级 或计量，如吸烟量达到每天多少支，饮酒量每天多少克等，以便考祭暴露级别与发病强度的关系，即剂量反应关系。可以设计同时调查多个暴露的 因素。在收集暴露因素时，应该设计相同的调查 调杳时需洋音 避免诱导，尽量采用客观指标记翥过云的暴露番 况。对病例组和对照组应该同等认真对待，避免产生偏性。精资料21一调查资料的整理与统计分析病例对照研究所得结果可归纳为表.2和表8.3。在病例对照研究中，由于病例和对照最多只是所有病例和对照的有代 表的样本，并不知道暴露组和未暴露组观 察数是多少，因此无法直接计算(ji suan)真实的疾病率，无法直接计算su*n)相 对危险度。但可以估计相对危险度，通过the model of data in case-control study(groups design)成组设计病例对照研究的资料（zTI陌o）分析调查结果的资料（zTI陌。）整 理为下表：GroupexposureNo-exposuretotel%Caseaca+cPi=a/(a+c)Controlbdb+dp0=b/(b+d)Totela+bc+da+b+c+d病例（bingli）组暴露的比值为:a/Qa+c)_ _ ac/Qa+c)1 pr c对照组的暴露比值为:b/(b+d)p0 bd 1(b+d)1 p0 d23比值比：0R=病例组的暴露比值_ o/c _ad _ p/Q-pj xfl l Wl W b7db p./(I-p()2)比值比的标准误 可以采用Wool f氏和Miettinen氏两种方法(的ngfd)计算。_Wool f氏法：OR标准误=ORx a b c dMiettinen氏法：OR标准误=3)OR的95%可信区间(confide口cet-erval,C.I)计算:OR 95%C.I=+ORxe1111-1 abedOR 95%C.I=OR4)比值比的显著性检验：采用X2检验进行比较2.忍建源恨蠲曙毅研究的资料分析，调the model of data in case-control study(paired design)controlgroupexposureNo-exposuretotelexposureaca+ccase No-exposurebdb+dTotela+bc+da+b+c+d比值比的计算：OR=aOr(11.96/3OR的95%可信区间：OR 95%C.I=X2检验:(b c)22(|b C 1)2/=b c253.Mantel-Haenszel法在病例对照研究中，当存在混杂因素的影响时，需要 按混杂因素进行的情况进行分层，这时，其OR值的计算和X2检验(jiGny占n)者B应采用Mantel-Haenszel法进行分析。分层资料通常整理成表：study)the model of data in case-control study(stratified case-controlgroupStrata1Strata 2exposureno-exposure totelexposureno-xposure totelaiClmna2C2m2ibidim2ib2d2m22nnn21nin21n22n2(3/)+2。2/2)(%/%)ORmh 二(4/)+(2-2/儿2)_(%4/%)比值(bi zhi)比的计算：Mantel-HaenszelX2 检验：上式中:n.EK(a)=y 华3 士料血T)2 忙为-(%)|-0.05,1)261.选择性偏倚(selection bias)这种偏倚是因在 选择病例组和对照组时，由于没有遵从随机抽样的原 则，使得病例组或对照组不能真正代表其病例或对照 的总体。常见的原因有没有严格掌握诊断标准或诊断 标准不明确、病例组的构成不同质、或病例组与对照 组不具有可比性等，都是导致选择性偏倚的常见原因。2.信息偏倚(information bias)主要是指调查 所得到的信息没有反映真实的情况。如病人所提供暴露史情况不准确，特别是在老病例，因时间太远，只 能靠模砌而记忆提彳共臬露情况；对敏感布题曲调查不 准确等。这种偏倚常常出现对照组的暴露因印象不深3.错误分类偏倚(misclassification bias)是指将一个对象、一个数值或特征错误的分到不属于它的类别中。例如，将早期的病例或不典型的病例归入 对照组，将暴露的级别划错等，这种便倚可能(kmnng)夸大或缩小暴露写疾病的联索。4.混杂偏倚(confoundingbias)由于混杂而干扰暴露因素对疾病影响的效秉观察。当混杂因素在病例组与对照组中分布不均匀的，就会影响暴露与疾溜髓腹勰温雅警吸购食猫叫微必饮 禧3群旱，吸烟雪食管癌的关系不一致。因此，将饮酒可能混杂因在饮酒和不饮酒酒作为混杂因素进行分层，分别分析在饮酒和不饮酒 人群中，吸烟与食管癌的联系强度。（二）病例对照研究中的注意事项1.严格定义研究对象的入选标准与排除标准，严格执 行疾病的诊断标准，尽量（jinl洁ng）选用新诊断的病 例，少用现患病例，减少信息偏倚。2.注意对照组与病例组间的可比性，对照组最好选用 普通人群，减少选择性偏倚。H l 3.在收集资料时，对照组与病例组应同样对待。避免 在收集资料过程中出现信息偏倚。29四、病例对照研究的优缺点与应用病例对照研究的优点在于简便、快速、节省费用,需要调查的对象少；同一项调查可以识别一个以上的危险因素；可以利用病史的记录进行研究；不存在医德问题。病例对照研究适合于：发病率H匕较低和罕见病病因研究;潜伏期较长的疾病；需要在较短时间内得出结果，找出原因的疾病的 研究p对照研究的缺点在于容易发生各种偏倚，不 能直接计算发病率，只能估计相对危险度，无法 得出因果联系的结论，但可以为进一步的研究提 供(Hg6ng)一些线索。第三节队列研究队列研究(cohort study)又称定群 研究，属于经典的前瞻性研究(prospective study)。在时间顺序上是 从“因”到“果”的研究。它是通过对不 同暴露的观察对象进行追踪、观察，收集 其发生疾病的资料，通过分析，比较(bijGo)不同人群疾病的发生情况，从而判 断暴露与疾病发生的联系强度。31(一)前瞻性队列研究(prospective cohort study)通常是指研究开始时，暴露因素已经存在 但还没有疾病的发生。一般是将研究对象按其自然 状况下是否可能接受暴露分为暴露组(exposure group)和非暴露组(no-exposure group)t 追踪、随访并详细记录暴露组和非暴露组健康状况,找出两(二)回顾性队列(duili)研究(retrospective cohort study)又称为回顾性定群研究(historicalprospective study)。其特点是在研究开始时 暴露和疾病都已经发生，研究者先追溯有关历史资 料确定暴露组和对照组，然后通过各种途径查找这些对象发病和死亡情况。比较和分析两组的发病率队列（dul l位）研究设计模式：暴露人群J追踪随访A未发病发病,RR ARA发病非暴露人 群A未发病34研究内容和步骤(一)确定研究人群 根据研究人群是否变动,队列研究的研究人群分为固定队列(fixedcohort)和流动人群(dynamicpopulation)两种类型。血定队列是指在整个 研兖过程中，暴露组和非聚露组人群固定不变，如在职业损害的队列研究申 一暴露对象因健康损害离开了暴露环M管(jin guan)一二境，但仍然愈他们归为暴露组。在职业流行病学中，研究对象 通常都是固定队列。流动人群在整人研究过程中,人群的数量和具体对象都在不断发生变化，研究 者无法确切的随访具体某个对象的暴露情况和患病情况，但可以估计整个群体发病率水平。资料(二)暴露人群的选择队列研究(yanjiii)暴露人群 可以是有某种特殊暴露史的人群，也可以是一般普通的 暴露。前者的暴露常常是要研究(yNnjiii)单一的暴露 因素与健康损害的关系，如在二费时期日东广岛遭受原*r i=t/_t_-x*，-1 t、一1、it _ 4.，r、-?，-i r/t；i，（三）对照组人群病例对照研究的对照组人群大致 分为三种：1）内对照：即研究人群中的无暴露或暴露 最低剂量的同一研究人群；2）外对照：没有暴露或暴 露最低剂量的其他人群，采用外对照人群，要注意各组 的年龄、性别、住地、文化程度及随访时间等特征的可 比性；3）一般社会人群作对照：利用一般社会人群作 对照可以节约经费和时间，但由于社会人群数量（shCilgng）大，发病率稳定，常常导致暴露与疾病的 关系被低估。37（四）暴露资料的收集 暴露的含义是广泛的，并非单 指对健康有害的因素，也可以是健康的保护性因素，如 某地长期饮用某种矿泉水的人群，可能其健康状况比其 他地区要好，这就是一种有益的暴露，一种保护因子。对暴露因素应该尽可能地定量（dlngliang）,定量（dlngl冶ng）的研究可以了解剂量反应关系；增强对疾 病因果关系的可行性；并为制定卫生标准提供依据。在 收集暴露资料时，还需要注意记录暴露的时限，以便资 料的统计分析。38资料的整理和分析(一)资料的整理 随着(sui zhe)计算机应用的 普及，流行病学调查资料的数据管理和统计分析 已经非常方便，常用数据库软件对数据进行管理,如Foxpro,等。但在调查结果的报告时，常整理 成女唳靖检遵积发病率资料整理格式危险因素发病未发病合计发病率exposureabnp=a+ba/%no-exposureCdnn=c+dc/nn合计na+cn0=b+dnt=rij+n0 n/nt39统计分析队列(du】论)研究结果的统计分析主 要包括：1)计算对照组和各暴露组分年龄、性别或 暴露时间的爰病率或死亡率；2)计算标准化发病比(standardincidence ratio,SIR)、标化死亡比(Standard mortal ity ratio,SMR)；3)率差(ate difference,RD)、率比(rate ratio,RR)比较和分析暴露与不暴露发病率或死亡率的差别；4)采用各种统计模型，如Logistic回归模 型、二项分布回归模型、Poisson回归模型 等分析影响发病率或死亡率的因素1.率的计算队列研究常计算的率有累计（I6i ji）发病 率、累计（整ijl）死亡率和发病密度。1）累计（I6i ji）发病率（cumulative incidence rate,CI）或累计（I6i jl）死亡率（cumulative mortality,CM）当队列研究的观察人群比较小，观察时间短，人群变动不大时，可以计算累计（I6i ji）发病率和累计（同ji）死亡率。公式如下n：观察期内也CI(CM)=生发病或死亡人数观察期开始时的研究对象人数 例题，某市有200万人口，其中HBsAg携 带者10万人，经过2年的前瞻性研究，发 现HBsAg携带者中发生（fGsh巨ng）原发 性肝癌250例，而非HBsAg携带者中仅发生（临sh后ng）95例肝癌患者。该例，暴露组（HBsAg携带者）CIl=250/100 000=250/10万非暴露组（非HBsAg携带者）可见，暴露组的发病率远高于非暴露组的 爰病率。发病密度(Incidence Density,ID)又称为人时发病率 或人时死亡率。在队列研究中，当观察随访时间长，观察人数 较大，观察人群不稳定，不断有死亡、失访、新近入的观察对 象时，计算累计发(死)病率的分母不稳定。因此，引入时间 的概念，计算发病密度更为合理。计算发病密度首先需要计算 暴露人时。暴露人时可以是人.年、人.月、人日等单位(danwei)o是观察人数与观察时间的乘积。例如5人接受随 访工.5年，那么51.5=7.5人年。人时的计算方法可以有均 数累加法和寿命表法两种，详见有关书籍。发病密度的计算公 式如下：(8.24)ID=：观察期内所砺九次7/以病数或死亡数 T：所观察的人时数。43LI2.标准化率或标准化比的计算（ji suan）由于疾病 的发生或死亡与年龄有关，在比较暴露组与非暴露组 的发病率或死亡率时，就必需要考虑两组间年龄等因 素的可比性，常常是通过计算（jl su$n）标准化发病率（比）或死亡率（比）后再进行比较，即计算（方1）直接法计算（ji su$n）标准化率关于直接法计算，、0 I-/r.4一,、j 九4、r、/r r a/ttsuan）标准化率（比）。2）间接标准化法间接标准化法是先用标准年龄发病率 或死亡率计算暴露组（或对照组）的期望发病数或死亡 数，然后再用实际观察数除以估算（gii sun）到的期望 数，得到标准化比值比。标准化比值比常称为标化死亡 比或标化发病比（standard morbidity ratio或 standard mortality ratio,SMR）。SMR的计算 无需暴露者年龄，与各年龄组的率无关，因而近年来在流行病学研究中广泛应用。标化死亡比的计算公式为:45SAdR=E石20：是指实际观察到的各年龄组实际死亡数之和，2E：用标准年龄发病率或死亡率计算暴露(bolCi)组(或对照组)的期望发病数或死亡数46表s1 某击校力一入为年恶性肿瘤标准化死亡比方）计算,表年龄细 S标在死亡率人口数）某 校预期死亡数目匕;D(2)。0.14S2516，0-.0JS.SS GP)合计标化死亡（siwr23 SMR=-=2.598.878说明该校恶性肿瘤死亡（si w舒g）率是标准组的2.59 倍。47F3.联系强度的估计 在队列研究中，常用相对危 险度、归因危险度等指标来估计暴露与疾病的联系 强度。1)相对危险度(relative risk)又称率比(rate ratio)或风险率(risk ratio),通常用RR表示，是暴露组的发病率或死亡率(Ie)与 非暴露组的发病率或死亡率(In)之比，用来测定 某一暴露与疾病的因果联系。当RR=1时，表示暴 露因素与疾病无关；RR工时，表明(bQomMg)暴露可能是一种危险因素，RR越大“暴露与疾病 的联系越强；RRV1时，表明(bidomhig)这种暴 露可能是保护因素，RR越小，对该病保护的意义 越大。RR的计算式为：2)归因危险度(attributabl e risk,AR)亦称率差(rate difference,RD)是指 暴露组的发病率或死亡率(Ie)与对照组 的发病率或死亡率(In)之差。反应(fdnying)该病归因于某暴露因素的危险 程度。AR的取值范围在负无穷大到正无穷 大，并有度量单位。计算式为：iiri49归因危险度百分比(percentage of attributabl e risk,AR%)是反映归因 危险度在暴露组发病率中所占的百分比。计算式为:I I(a/n c/n AR%=12-E x 100%Ie a/ne队列研究结果的分析除了计算以上指标 rhibiao),还用卡方分析进行显著性%对危险因素采用Logistic回归模型、二项分布回归模型、Poisson回归模型等 统计模型分析详见有关书籍。队列研究的优缺点和应用（一）优点：1.由于队列研究是对观察对象进行追踪、随访、测量,并记录随访期内研究对象的发病和死亡情况，因此，听得资料可靠，准确；2.并能直接计算发病率或死亡率及相对危险度、归因 危险度等指标；_ I _ 1.3.能初I.在追关系;（二）缺点：1.队列研究所需时间长，工作量大，耗费多；2.如果在追踪随访过程中失访，容易导致失访偏 倚；特别是当失访导致暴露组与非暴露组的主要特 征出现（chiix洁n）差别时，应谨慎结论。52（二）应用：1.前瞻性队列研究适用于发病率高，潜伏期短的 疾病研究；2.当病例对照研究已初步验证病因（blngyin）的 基础上，可以采用队列研究作进一步的病因（bingyin）分析；3.可用于某些疾病治疗的副作用观察研究0，