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2022参与炎症与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的免疫细胞（全文）动脉粥样硬化是心血管疾病发病基础，动脉粥样硬化斑块破裂可导致 急性心肌梗死的发生。炎症在动脉粥样硬化形成、斑块破裂发挥了重要的 作用。此外，已发生心血管疾病的患者即便严格控制了血压、血脂和血糖 的情况下仍可再次发生心肌梗死，中风和心血管死亡。这种现象称之为心 血管残留风险，定义为即使经过较佳治疗也仍然存在的风险。对残留风险 的生物学基础研究发现，亚临床血管炎症的存在是残留风险升高的标志， 血管炎症指标的降低预示了这些患者预后的改善。以往的研究提示，动脉 粥样硬化是一种通过获得性和先天免疫介导的复杂慢性炎症性疾病，导致 动脉粥样硬化硬化斑块易损或不稳定是通过靶向特定炎症介质信号通路 所引起。而炎症的发生、动脉粥样硬化的发展，动脉粥样硬化斑块的破裂 导致血管事件均需免疫细胞的参与。了解机体免疫细胞可以寻找早期诊断 动脉粥样硬化的标志物和开发出靶向抗动脉粥样硬化的药物。1单核细胞在体内稳态期间，单核细胞存在于血液、骨髓和脾脏中。单核细胞可 分为两大类:经典单核细胞（小鼠的Ly6Chigh和人类的CD14+CD16 -） 和非经典单核细胞（小鼠为Ly6Clow，人类为CD14lowCD16+ ）。在动 脉粥样硬化中，趋化因子受体CCR2、CCR5和CX3CR1参与后，经典单 核细胞被招募到动脉粥样硬化斑块中1。在斑块中，单核细胞分化为树突 状细胞和巨噬细胞，显示出高度的功能和表型异质性2。在小鼠3和人 类4中，血单核细胞池的增加与动脉粥样硬化的严重程度增加有关。对小 鼠进行的临床前研究表明，脾脏Ly6Chigh单核细胞有助于动脉粥样硬化 的形成和斑块的不稳定性5。然而，单核细胞募集也在动脉粥样硬化的消 退中起着重要作用6，而来自Ly6Chig单核细胞的“巡逻Ly6Clow单核 细胞对内皮细胞的维持至关重要7。高胆固醇血症、应激、炎症和动脉粥 样硬化的其他危险因素可诱发紧急造血，包括脾脏的髓外造血8，并通过 使骨髓中的造血干细胞向单核细胞倾斜而导致动脉粥样硬化疾病的进展 9。2 巨噬细胞巨噬细胞在小鼠动脉中发现两种不同的常驻巨噬细胞群，一种在内膜， 另一种在外膜10。这两种巨噬细胞群都来源于胚胎前体，它们的存活取 决于是否存在集落刺激因子1。在出生后的一段时间内，外膜巨噬细胞由 骨髓来源的单核细胞补充，并在成年后通过局部增殖维持11。在动脉粥 样硬化形成过程中，单核细胞在动脉粥样硬化早期重建动脉内膜内的巨噬 细胞数量10，然而，病变巨噬细胞的局部增殖有助于晚期病变中巨噬细 胞的积聚12。在健康和疾病中，表达淋巴管内皮透明质酸受体（LYVE1） 的外膜巨噬细胞主要通过调节内侧血管平滑肌细胞（VSMCs ）中的胶原生 成来防止不利的动脉重塑13。动脉内膜驻留的巨噬细胞具有促动脉粥样 硬化功能，消融这些巨噬细胞可防止损伤形成10。表达固有免疫受体C 型凝集素CLEC4A2的LYVE1+血管巨噬细胞亚群具有抗动脉粥样硬化功 能，而消融该巨噬细胞群可增加损伤形成14。动脉巨噬细胞具有独特的功能和个体发生特征，这种可塑性反映了动 脉粥样硬化斑块的异质环境，这一点越来越受到重视。遗传谱系追踪和单 核细胞命运定位研究已开始探索单核细胞对动脉粥样硬化中特定巨噬细 胞亚群的贡献15，并有助于了解局部祖细胞和常驻巨噬细胞的增殖如何 促进斑块进展16。在对人类17和小鼠18动脉粥样硬化斑块的单细胞 研究中，发现了三种具有不同炎症特性的主要巨噬细胞群，这表明斑块中 的巨噬细胞异质性不能简单地用M1-M2巨噬细胞极化范式来解释19，在小鼠和人类中发现的促炎症巨噬细胞群表达高水平的白介素1 （IL-1。） 17，这是动脉粥样硬化中公认的免疫靶点，进一步强调了这种细胞因子 与动脉粥样硬化进展的相关性。已确定的巨噬细胞亚群的另一个群体具有 更具常驻性的表型，并且富含与抗原呈递和内吞有关的蛋白转录20。3泡沫细胞泡沫细胞是动脉粥样硬化的标志。这些细胞来源于巨噬细胞、树突状 细胞和血管平滑肌细胞21。泡沫细胞通过摄取斑块内脂质推动坏死核心 的形成，从而导致内质网应激增加和细胞死亡21。对小鼠动脉粥样硬化 病变的单细胞研究表明，斑块TREM2高巨噬细胞，这也是脂肪组织中的 一个亚群，表达与脂质处理相关的基因，并具有与泡沫巨噬细胞表型一致 的特征18。人类和小鼠动脉粥样硬化病变中的TREM2 高巨噬细胞不表 达编码炎症因子的基因，表明这些亚群在斑块中具有稳态脂质处理作用 22。该巨噬细胞亚群的特征与证据一致，表明胆固醇生物合成前体桥甾 醇的细胞内积累通过激活肝脏X受体靶基因的转录和抑制炎症来维持巨噬 细胞的稳态22。这一发现在心血管疾病和肥胖的病理生理学之间有着重 要的相似之处，突出了目前两种最常见的代谢性疾病之间的共同途径 2 3-24。同时，这些发现对脂质驱动炎症的概念提出了质疑。有必要进 行进一步研究，以纠正该疾病的炎症和脂质驱动因素。斑块巨噬细胞生物 学需要考虑的另一个方面是这些细胞通过产生基质金属蛋白酶和组织因 子在斑块破裂和血栓形成中的作用25，以及斑块内胞吐的协调，这是解 决动脉粥样硬化炎症的关键机制26。4树突细胞树突细胞是驱动动脉粥样硬化斑块炎症的另一种重要细胞类型，它连 接固有和适应性免疫反应。树突状细胞可分为三个主要亚群：浆细胞样树 突状上皮细胞、1型常规树突状内皮细胞（cDC1s）和2型常规树突细胞 （cCD2s）。浆细胞样树突状细胞通常位于血液和淋巴组织中。在遇到病 原体后，这些细胞产生大量的I型干扰素（IFN）。相比之下，传统的树突 状细胞存在于淋巴和非淋巴部位。cDC1s参与抗原的交叉呈现并驱动细胞 毒性免疫反应，而cDC2s参与T细胞初凝27。在人类中，牙菌斑树突状细胞数量与牙菌斑的脆弱性呈正相关28。如前所述，在小鼠模型中，树突状上皮细胞被发现具有促动脉粥样硬化和 抗动脉粥样硬化的功能29。树突状内皮细胞引起包括T细胞和B细胞在 内的适应性免疫反应29。在小鼠动脉粥样硬化消退过程中，树突状细胞 可以在趋化因子配体CCL19和CCL21及其受体CCR7介导的过程中离开 病灶并迁移到淋巴组织30。表达CCL17的树突状上皮细胞在小鼠中具有 促动脉粥样硬化作用31。CD103+cDC1s 可以促进动脉粥样硬化保护调 节性T（ Treg）细胞反应32。CD11c+树突状细胞中髓样分化因子88（MyD88 ）信号的丢失导致Treg细胞的丢失和胶束中动脉粥样硬化的增 加33。相比之下，据报道，浆细胞样树突状上皮细胞在小鼠中既有促动 脉粥样硬化作用，也有抗动脉粥样硬化作用，这可能是由于该亚类中细胞 的细微异质性34-35。5中性粒细胞中性粒细胞参与动脉粥样硬化的所有阶段36-71。在小鼠中，中性 粒细胞耗竭可减少动脉粥样硬化，而循环中性粒细胞水平的增加会加剧斑 块的形成，这表明这种细胞类型在病变发展中起着作用37。中性粒细胞 通过分泌活性氧物种促进血管炎症，这导致内皮细胞屏障的通透性增加 38。中性粒细胞通过分泌趋化分子来吸引单核细胞，并可以通过挤压核 物质（如中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来激活巨噬细胞39。NETs含有 组蛋白H4，与VSMC结合并诱导细胞溶解，导致斑块不稳定40。此外，NETs诱导斑块侵蚀和血小板聚集，导致血栓形成41。总体而言，中性粒 细胞具有促动脉粥样硬化作用。然而，在血栓性事件中，中性粒细胞通过 促进内皮修复和血管生成而具有修复功能42。6 T细胞T细胞对动脉粥样硬化的发生和发展至关重要，如前所述43-44。一 项大规模细胞术研究显示，人颈动脉斑块中T细胞的数量超过巨噬细胞 45，而小鼠斑块中T淋巴细胞的总比例较低。人类动脉粥样硬化斑块中 的T细胞比外周血T细胞表现出更多的激活相关和衰竭相关基因表达。由 于慢性抗原刺激，抑制分子PD1的高表达可能导致T细胞效应器功能低 下和斑块内免疫反应的失调36。一旦激活，T细胞直接介导动脉壁的效 应器功能或帮助B细胞产生抗体。CD4+T细胞是小鼠动脉粥样硬化斑块 中最丰富的T细胞，并且主要极化为促炎症表型(T辅助细胞1 (TH1 ) 细胞)44。CD4+T细胞已被证明根据所涉及的亚群，既能保护动脉粥样 硬化，又能促进动脉粥样硬化。TH1细胞一直被证明具有促动脉粥样硬化 作用，而Treg细胞被认为通过IL-10和TGF 0分泌具有保护动脉粥样硬化 的作用43。TH2细胞和TH17细胞在动脉粥样硬化中的作用存在争议 43。使用单细胞RNA测序对动脉粥样硬化小鼠模型中的CD4+T细胞进 行表型分型，结果显示CD4+T 细胞群46与载脂蛋白B (ApoB )-反应 性CD4+细胞具有转录相似性47。在动脉粥样硬化进展过程中，载脂蛋 白B-反应性CD4+T细胞经历了从Treg细胞向促炎表型的转变，这可能 会导致疾病进一步恶化47。动脉粥样硬化病变中的CD8+T细胞也被发 现具有双重功能，其促动脉粥样硬化作用由IFNy产生和巨噬细胞激活介导， 而保护动脉粥样硬化作用则通过B细胞调节43。小鼠中的CD8+T细胞 被确定为斑块炎症和凋亡的驱动因素，促进不稳定的斑块表型和斑块侵蚀 48-49。在晚期人类动脉粥样硬化斑块中，CD8+T细胞数量超过CD4+T 细胞48，血液中CD8 + T细胞数量的增加与心血管疾病的存在有关 50-51。不变自然杀伤T（iNKT）细胞是T细胞的一个独特亚群，表达独特的 不变T细胞受体和自然杀伤细胞表面分子，如CD161 （在小鼠中也称为 NK1.1）和杀伤细胞免疫球蛋白样受体（类似于小鼠中的Ly49家族）52。 鉴于脂质在动脉粥样硬化中的中心作用，iNKT细胞是一种相关的细胞类 型，因为它们对CD1d在抗原呈递细胞上呈现的脂质抗原作出反应。在小 鼠中，iNKT细胞被认为是促动脉粥样硬化的，因为它们产生促炎细胞因 子，如IFNy52。在人类中，易破裂斑块的iNKT细胞数量高于稳定斑块 53，但该观察的确切机制尚不清楚。7 B细胞B细胞亚群对动脉粥样硬化有不同的作用54。B细胞是体液免疫的 中心，并介导针对氧化特异性表位的抗体的产生，以帮助抑制炎症。B细 胞分为两个谱系：B1细胞，主要产生于胎肝，B2细胞，起源于骨髓。B1 细胞进一步细分为B1a和B1b亚群。B2细胞可以分化为过渡（T1和T2 边缘区祖细胞）B细胞、边缘区B细胞、滤泡B细胞和分泌抗体的浆细胞 54。在动脉粥样硬化中，B细胞并不总是出现在斑块中，更常见于外膜 或淋巴结样结构中，称为第三淋巴器官，由于慢性炎症形成于外膜44。 B1细胞在小鼠中被描述为具有动脉粥样硬化保护作用，因为其产生的IgM 抗体会阻止病变中巨噬细胞摄取oxLDL 55。相比之下，B2细胞总体上 被证明是促动脉粥样硬化的，通过生发中、B细胞反应形成的抗体反应进 一步推动适应性免疫54。在喂食高胆固醇饮食的小鼠中，具有动脉粥样 硬化保护功能的B2细胞亚群出现在次级淋巴器官，如淋巴结（T2边缘区 祖细胞B细胞）56和脾（边缘区B细胞）57。这些亚群通过PDL1介 导的T滤泡辅助细胞抑制57或IL-10发挥作用，尽管IL-10在不同的小 鼠模型中的作用不同（IL-10在Apoe中起作用-/-胶束56，但不在Ldlr 中-/-嵌合胶束）58，并依赖于微生物组59和B细胞亚群的放射抗性60。小结19世纪开始，从最早的单纯脂质储积、内皮损伤、内皮功能障碍、平 滑肌增殖到慢性炎症假说，各种机制互相补充，共同构成了目前我们对动 脉粥样硬化发病机制的认识。从目前研究的证据显示，免疫细胞从始至终 参与炎症的发生、动脉粥样硬化进展。血单核细胞池的增加与动脉粥样硬 化的严重程度增加有关，巨噬细胞具有促动脉粥样硬化功能，消融这些巨 噬细胞可防止损伤形成。泡沫细胞是动脉粥样硬化的标志，泡沫细胞通过 摄取斑块内脂质推动坏死核心的形成，从而导致内质网应激增加和细胞死 亡。树突细胞是驱动动脉粥样硬化斑块炎症的另一种重要细胞类型，它连 接固有和适应性免疫反应。中性粒细胞通过分泌活性氧物种促进血管炎症， 这导致内皮细胞屏障的通透性增加。T细胞对动脉粥样硬化的发生和发展 至关重要，易破裂斑块的iNKT细胞数量高于稳定斑块。B细胞亚群对动 脉粥样硬化有不同的作用，B细胞是体液免疫的中心，并介导针对氧化特 异性表位的抗体的产生，以帮助抑制炎症。