复发性流产TH1_TH2、TH17_Treg细胞失衡与阴阳失衡的关系探究.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，理论探讨 ：基金项目：国家重大疑难疾病中西临床协作项目；全国老中医药专家传承工作室建设项目；陕西中医药大学创新团队项目；陕西省科技厅自然科学基础研究计划一般项目青年项目（）作者单位：陕西中医药大学，陕西 咸阳 ；陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 通信作者：陈梅，：复发性流产 、细胞失衡与阴阳失衡的关系探究杨小梅陈梅李楠【摘要】现代医学认为免疫系统维持机体生理状态稳定，任一环节异常即发生免疫疾病。中医学认为机体免疫稳定是阴阳共同作用、维持平衡的结果，“阴平阳秘”是衡量机体处于稳定状态的关键，阴阳失衡导致疾病发生。“阴阳充盛、气血调和维持机体阴阳平衡”是妊娠的重要生理基础，故阴阳失衡是复发性流产发生的重要因素。、细胞失衡是复发性流产在生殖免疫学中的重要机制，免疫疾病的发生从一定程度上属于阴阳失衡的表现。文中从阴阳对立制约、互根互用、消长平衡、相互转化四个方面就机体阴阳失衡与复发性流产 、（调节性 细胞）免疫失衡的关系进行探讨。【关键词】复发性流产阴阳失衡；【中图分类号】【文献标识码】，（，；，）【】，（），“”，“”，：，【】；在我国，目前将连续发生 次或 次以上，妊娠 周之前、体质量不足 的胎儿丢失定义为复发性流产。由于近年来高龄孕产妇增多，专家提出连续发生 次自然流产或生化妊娠即应重视并予以评估 。复发性流产在妊娠女性中的发病率为 且病因复杂，其中 以上的患者流产原因不明 。生殖免疫学认为，胎儿是一种半同种异体移植物，依赖母胎界面的免疫调控网络而在母体内生长发育不受排斥。辅助性 细胞（）辅助性 细胞 （）、辅助性 细胞 （）调节性 细胞（）平衡是维持机体免疫系统稳定的重要的机制之一。研究发现复发性流产女性在妊娠期 、优势，而正常妊娠女性 、优势，因此 、优势也被认为是怀孕期间母体对胎儿的耐受性 。随着复发性流产在生殖免疫学中不断研究进展，专家提出用 、失衡解释复发性流产的发生 。阴阳理论从春秋战国时期开始，被应用到医学中解释疾病的病因、机体的世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，生理和病理。基于中医学“谨察阴阳所在而调之，以平为期”的思想，文中就复发性流产患者 、细胞因子水平变化与阴阳失衡之间的关系进行探讨。复发性流产的中医病因复发性流产是妊娠常见病，属于中医学“滑胎、数堕胎”范畴。复发性流产的病机核心在于冲任虚损、胎元不固，而冲任虚损的原因不外乎气血、寒热、虚实几类异常。首先，沈氏女科辑要 中谈到妊娠病源有三大纲，“其一是阴亏，妊娠阴血有限，聚以养胎，阴分必亏 。”妊娠后阴血下聚于胞宫以养胎，易出现阴血偏虚，冲任失养可致屡孕屡堕为滑胎。其次，从经络理论来说，“任脉总司一身精、血、津、液，为阴脉之海”并且“任主胞胎”。若任脉功能障碍，总司一身精、血、津、液失职，阴血不足或肾之阴精亏虚等不利于妊娠的稳定遂至滑胎。再者，王清任 医林改错 中谓“孕妇体壮气足，饮食不减，并无伤损，三个月前后，无故小产，常有连伤数堕者，不知子宫内，先有瘀血占其地”，阐述了瘀血导致流产的病机；瘀滞胞宫，冲任损伤，气血不调，胎元失养而致滑胎。此外，景岳全书妇人规 中记载“凡热者，血易动，血动者，胎不安”，以及 傅青主女科 曰“泄其火之有余”，表明血热也是损伤冲任，导致胎元不固的一个重要病因。因此，复发性流产的中医病因主要责之于肾虚、气血虚、血热、血瘀四者。阴阳失衡与复发性流产阴阳理论蕴含于机体脏腑组织、气血津液、寒热虚实状态之中，若脏腑组织功能失职，气血津液亏虚，寒热偏盛导致机体气血运行障碍则反映出机体阴阳状态的失衡。因此，可以说阴阳失衡是复发性流产发生的重要因素。阴阳失衡与肾虚型复发性流产肾主生殖，为元阴元阳之根，五脏阴阳之本，主一身之阴阳。若机体阴阳失衡，必然源自肾中阴阳失职，临床常表现为肾阳气不足与肾阴精不足两点。妊娠患者肾之阴精不足则主生殖功能失职；肾阴精亏虚不能上济心阳，心阳亢盛不能下资肾水，则阴阳互根互用失职，加重机体阴阳失衡。肾之阳气不足，系胎无力则胎元不固。肾中阴阳是机体阴阳的根源所在，肾阴、肾阳不足则机体阴阳失衡，母不宁而胎难安。阴阳失衡与气血虚型复发性流产气主温煦、固摄而清轻向上属阳，血主濡之而质稠向下属阴。巢元方 诸病源候论 中云：“阳施阴化，故得有胎，则血气不足，故不能养胎，所以致数堕 。”机体阳气不足则无力温血、行血；阴血不足则血行更加迟缓、失于布散濡养导致气血愈虚、阴阳俱虚的恶性循环，冲任失养，胎失所系则滑胎。阴阳失衡与血热型复发性流产 素问调经论篇 中曰：“阴虚则内热，阳盛则外热”，揭示阴阳之间的动态平衡失调导致热证发生。平素饮食偏嗜辛辣燥热之品，易致胃肠积热，可表现为机体阳热亢盛之象；机体外受风热之邪的致病条件是“机体阳气虚弱，正气不足无以抵御外邪”，阳气不足、邪气偏亢则机体阴阳失衡而发病；妊娠母体易出现阴血不足，母体常常阴虚阳亢。因此，血热型堕胎、小产阴阳失衡的关键在阴阳失衡、阳热偏亢。阴阳失衡与血瘀型复发性流产 普济方 中谓“阴阳虚损，血气涩滞”也 。机体阴平阳秘则气血平和。“阳虚则寒、阴盛则寒”，寒主收引凝滞，不能温煦血脉”血行不畅则血瘀，血瘀导致机体气血不畅；王怀隐 太平圣惠方曾提到子宫虚冷也是数堕胎的原因。若机体阴阳失衡，根据“阳盛则热、阴虚则热”，实热则破血妄行，离经之血即为瘀血，虚热煎灼阴血、血行迟缓形成瘀血阻滞冲任，冲任虚损、胎元失养最终导致流产。故有“阳虚血必凝，阴虚血必滞”一说。、失衡与复发性流产通过母胎界面 细胞介导的免疫反应调节维持妊娠称为免疫耐受状态 。复发性流产的发生是母胎免疫耐受机制未能建立或被破坏进而导致母体对胚胎抗原产生免疫排斥的结果 。怀孕时，滋养细胞抗原激活母体的免疫效应因子参与适应性免疫调节。、均由幼稚 细胞分化而来。细胞失衡与复发性流产 细胞分泌白细胞介素 （，）、白细胞介素 （，）、伽马干扰素（，）等细胞因子启动细胞毒性、介导细胞免疫反应导致机体产生炎症反应和组织损伤。细胞分泌白细胞介素 （，）、白细胞介素 （，）、粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子（）世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，等产生强大的抗体参与体液免疫、抑制炎症发生，并参与自身免疫性疾病发病过程 。妊娠过程中 与 细胞相互作用、相互调节发生生理性失衡。植入期 优势，细胞及其分泌的细胞因子可通过改变滋养细胞对层粘连蛋白的黏附和抑制滋养细胞迁移，调节滋养细胞入侵保护胎盘、胎儿单位；植入期结束，子宫树突状细胞积极参与幼稚 细胞分化为 ，滋养细胞中的父系抗原激活母胎界面 细胞，细胞浸润基底蜕膜并分泌细胞因子诱导 优势；分娩前，产妇体内 优势 。根据 等 研究，在植入期 ，植入期结束会迅速转变为 ，且复发性流产患者蜕膜的 比值明显高于正常妊娠者。细胞失衡与复发性流产 的诱导开始于受孕时精液中父系抗原的暴露，的消耗增加妊娠丢失的风险。目前认为 抑制不利于妊娠进展，针对性调节胎儿和全身炎症的 细胞可防止胎儿丢失 ，。有研究发现反复自然流产女性月经期循环中的 细胞功能下降，不孕症女性子宫内膜 表型 水平下降，妊娠前 个月 数量少的女性生育能力较低。细胞是一种代表稳态环境耐受性的休眠细胞，平衡状态下数量稀少且不活跃，若被 细胞产生的细胞因子刺激，细胞被激活并产生白细胞介素 （，）促进炎症反应 。根据 等 的研究，正常妊娠中 平衡向转向 优势且 细胞比例明显减少。研究发现，母胎界面发挥免疫抑制作用的 细胞在不良妊娠早期比率降低，具有抗炎效应的 细胞比率上升，免疫处于异常活化状态，影响胚胎的着床和发育导致妊娠失败 。阴阳失衡与复发性流产 、失衡中医学认为肾虚、气血虚、血热、血瘀导致机体阴阳失衡发生复发性流产。生殖免疫学认为 、失衡导致复发性流产。与 、与 细胞之间相互消长、优势转化、功能相反、相互为用，共同维持机体免疫平衡，符合阴阳双方对立制约、互根互用、消长平衡、相互转化的特性。复发性流产 、细胞之间的对立制约 可以合成 抑制 细胞功能，合成 抑制 细胞的功能 。细胞分泌的细胞因子在免疫过程中介导炎症发生，而 细胞分泌的细胞因子能够抑制炎症反应。细胞分泌的 、白细胞介素 （，）、白细胞介素 （，）等细胞因子可招募中性粒细胞，促进炎症反应。而 细胞分泌抗炎细胞因子 和转化生长因子 （，），抑制多种免疫细胞的活性，从而抑制免疫应答 。两种平衡中的两对细胞在母胎界面的免疫反应中彼此功能相反、相互抑制，这充分体现阴阳对立、制约思想。复发性流产 、细胞之间的互根互用胚胎由于携带一半父系基因，是一种半同种异体移植物。当胚胎植入和分娩时，母胎界面感受到胚胎这一半同种异体移植物而触发免疫反应，幼稚 淋巴细胞可分化为促进炎症形成的 ，优势促使 分泌抗炎细胞因子调节胎盘附着过程、抗感染和触发分娩 ，。复发性流产中幼稚 细胞遇到抗原，有更高的倾向分化为 细胞 ；细胞表达受 调节，可分泌细胞因子介导炎症反应、参与主动免疫及免疫排斥反应。因此，在免疫系统中，介导的炎症反应触发 介导的抗炎反应；在 细胞因子刺激下 可被激活、发挥促进炎症作用 。复发性流产患者的 、失衡，无法分泌足够的细胞因子参与免疫反应就像阴阳双方“无阳则阴无以生，无阴则阳无以化”，从而无法相互促进、共同调节和维持免疫平衡状态导致复发性流产发生。复发性流产 、细胞之间的消长失衡正常妊娠中胚胎植入时，母胎界面以 细胞为主，植入期结束至妊娠晚期分娩之前均以 为主，妊娠晚期则以 为主。不同妊娠阶段界面上的细胞因子动态变化，维持免疫反应的动态平衡 。当遇到“异常”情况，细胞受免疫系统调节分化成各型 细胞而分泌各型细胞因子发挥作用，调节 、此消彼长维持免疫平衡状态。当 分泌 表达增高、分泌 处于低水平，细胞以分化为 细胞为主，而且由于 优势导致 大量分泌，对 细胞向 细胞的分化过程形成抑制；、能够正向调控 细胞，促使其分化为世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，细胞；调节 细胞 则负向调控 细胞，抑制其分化为 细胞；可促进叉头状转录因子 （）的表达，可通过结合维甲酸相关孤儿受体 （）抑制 细胞发育并促进 发育 。在漫长的妊娠过程中，免疫系统处于动态平衡之中，各种细胞因子协同决定 、中细胞优势或是被抑制。复发性流产中 、优势打破免疫系统内部平衡、细胞的分化受到抑制，这种细胞水平优势变化正如阴阳双方“阴消阳长、阳消阴长”表现为一方功能过盛，免疫失衡则发生复发性流产。复发性流产 、细胞之间的转化失常 等研究发现不明原因复发性流产患者基底蜕膜中 减少，平衡表现为 优势。在正常妊娠中 平衡以 占主导，有利于胚胎植入但同时介导炎症反应，优势可抑制 分化及其发挥促炎作用。不明原因流产的女性蜕膜淋巴细胞中 细胞比例明显低于正常妊娠女性表现出 优势 ，。在妊娠过程中，种植时和种植结束后机体免疫状态不同正是妊娠母胎界面免疫稳态的复杂之处。种植窗口期 优势表明母胎界面免疫活化，此时促进炎症反应的 也高表达，种植结束后转向 、优势。若 、转化障碍则机体 、优势不能向 、转化，正如机体阴阳失衡出现“孤阴不生、独阳不长”的状态，导致免疫排斥发生妊娠丢失。平调阴阳可恢复复发性流产的 、平衡罗颂平教授 治疗复发性流产的经验，孕前重视调和阴阳、调节免疫平衡，病程较长者孕期给予滋肾配合活血使母体达到“阴阳平衡、以平为期”的状态。中医治病讲究“整体观念”，注重调整阴阳平衡。虽然复发性流产责之于肾虚、气血虚、血热、血瘀，但是中医临床上对复发性流产多辨证为肾虚血瘀型。肾藏精而主生殖，为先天之本及冲任之本，保胎大多从肾论治。左茜茜 对复发性流产的用药进行统计，发现频率最高的 味，正是清代名家张锡纯补肾安胎主治胎漏、胎动不安的寿胎丸的主要组成。研究发现用寿胎丸治疗复发性流产可使 、优势转化成 、优势，从而影响妊娠结局 ，。牛甜甜等 研究发现补肾益气方可使复发性流产患者 表达上调，分化增加，细胞分化减少而 细胞优势，降低流产率。叶平等 研究表明，益气补肾方可显著降低胚胎的吸收率并下调自然流产模型小鼠外周血中 表达水平，影响 和 分泌，促进胚胎生长发育而影响妊娠结局。张伟等 将保阴煎加减和寿胎丸加减四物汤制成益肾安宫号方和号方联合使用，发现用药后 水平下降，水平上调，证明益肾安宫方可改变复发性流产患者的妊娠结局。综上所述，不同患者发生复发性流产的病因虽然不同，但是通过不同方药、治法均可改善机体阴阳失衡的状态影响复发性流产患者的妊娠结局。临床上可通过补肾、益气补血、清热、活血等治法调节机体阴阳恢复平衡，从而改变 、细胞的免疫失衡状态治疗复发性流产。复发性流产病因复杂且超过一半病因不明，发病机制和治疗方法尚没有统一的定论，仍处于不断尝试、发展的阶段，西医治疗的突破是一个很大的难点。研究发现复发性流产患者免疫失衡外周血 和 高表达，而 和 低表达。中医发展至今，在保胎方面确有其特色和优势，调节机体阴阳平衡则脏腑功能协调、气血运行顺畅，建立稳定的生殖内环境则有利于母安胎固。文中基于阴阳理论探讨复发性流产患者体内 、细胞失衡与阴阳变化的相关性，丰富了复发性流产在中医理论方面研究，从而有利于拓宽临床治疗思路。参考文献 自然流产诊治中国专家共识编写组 自然流产诊治中国专家共识（年版）中国实用妇科与产科杂志，（）：冯晓玲，丁宁 同种免疫型不明原因复发性流产的中西医研究进展 中国中西医结合杂志，（）：，：，（）：马韵，郑梅玲 不明原因复发性流产发病机制研究进展 中华妇幼临床医学杂志（电子版），（）：清沈又彭 沈氏女科辑要 南京：江苏科学技术出版社，：窦志芳 医林改错 注释及临床应用 太原：山西科学技术出版社，：明张介宾 景岳全书系列妇人规 北京：中国医药科技出版社，：傅山 傅青主女科 北京：人民军医出版社，：世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，隋巢元方 诸病源候论 沈阳：辽宁科学技术出版社，：黄帝内经素问 任廷革，点校 北京：人民军医出版社，：明朱?普济方 北京：人民卫生出版社，：周学海，杨洪霞 读医随笔 北京：人民军医出版社，：吴献青，方小玲，聂妹芳，等 或 干预的子宫蜕膜细胞对母胎界面 及 平衡的影响 中南大学学报（医学版），（）：赵爱民，李聪聪 复发性流产的诊治现状与未来 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