高级别胶质瘤动脉灌注化疗的系统评价.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,高级别胶质瘤动脉灌注化疗的系统评价,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,前 言,神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，来源于神经胶质细胞，即星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞等。脑胶质瘤是一种最常见的颅内肿瘤，约占脑肿瘤半数以上。,胶质瘤的特征,瘤细胞无限增生,没有明确边界,具有高度的侵袭性,胶质瘤的分级,世界卫生组织按组织学的特征将胶质瘤分为,级，其中,级,也就是通常所说的,高级别胶质瘤,（,high grade,glioma,，,HGG,),。,HGGs,主要包括多形性胶质母细胞瘤，间变性星形细胞瘤，间变性少突胶质瘤等。,高级别胶质瘤,预后：,很差,标准的治疗模式,手术,放射治疗,化学治疗,常规给药途径,静脉,/,口服,缺点：,使用的剂量较大,疗效不理想,全身副作用较大,动脉灌注化疗,理论上可以有效地克服静脉,/,口服化疗的缺点,直接将药物通过导管送到肿瘤的供血血管，而不像静脉,/,口服化疗先经过体循环和肺循环，从而大大,提高,了肿瘤内血管的,药物浓度,；,药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，大大,减少,了药物对全身各系统的,毒副作用,，从而可以提高病人对化疗的耐受性。,前人的研究,数学模型预测，经动脉首过剂量可比经静脉增加至,5,倍以上。,在动物模型中，,BCNU,经动脉给药局部药物浓度比静脉给药高出,1.9-2.8,倍；,在胶质瘤动物模型中，,ACNU,颈内动脉灌注组肿瘤体积缩小较静脉组更明显,(P0.05),。,多个临床试验表明，经动脉给药明显减轻全身毒副反应。,提出问题,动脉化疗是否,增加,神经系统等,局部毒性,？,增高的局部药物浓度是否能够转化为,临床疗效,？,动脉,化疗是否,优于常规,的治疗方式？,系统评价,（,systematic,review,SR,）,全面收集,全世界所有有关研究,对所有的研究逐个进行,严格评价,联合所有研究结果进行,定性分析,或,定量合成,即,Meta-,分析,得出,综合结论,（有效、无效、应进一步研究,),提供尽可能,减少偏倚,的科学证据,证据金字塔,Source:Guide to Research Methods:The Evidence Pyramid:,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,应用,Cochrane,系统评价的方法，评价高级别胶质瘤动脉灌注化疗的,疗效,及,安全性,。,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,临床问题提出的,PICO,要素,P,-Patient or population,患者或人群,I,-Intervention,干预措施,C,-Comparison intervention,比较因素,O,-Outcome,干预措施的影响,提出临床问题,P,-,高级别,胶质瘤患者,I,-,动脉,灌注化疗,C,-,静脉,/,口服,化疗,O,-,疗效,及,安全性,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,纳入标准,一、研究设计类型,随机对照试验,（,randomized controlled,trial,RCT,）,二、研究对象,病理诊断为,高级别胶质瘤,，即：,WHO,胶质瘤分级,级。,三、干预措施,试验组：,动脉,灌注化疗,对照组：,静脉,/,口服,化疗,四、结局测量指标,A,主要结局,：,1,疗效评价,：,（,1,）疾病控制率：,CR+PR+SD,（,2,）有效率：,CR+PR,2,总生存率,B,次要结局,：,1,毒副反应,2,生存时间,3,疾病进展时间,4,生活质量,纳入标准,伴有严重内科疾患的患者,不能获得全文的文献、重复文献,排除标准,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,一、电子检索,参照,Cochrane,协作网推荐的检索策略进行检索。计算机检索数据库及范围如下：,1,Cochrane,对照试验中心注册数据库（,CENTRAL,）（,2009,，第,1,期）,2,MEDLINE,（,OVID,）（,1950,2009.3,）,3,EMBASE,（,1950,2009.3,）,4,中国生物医学文献数据库（,CBMweb,）,(1978,2009.3,）,二、手工检索,追查已纳入研究的参考文献；用,Google,等搜索引擎在互联网上查找相关的文献；发电子邮件追踪文章的数据，全文等。,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,初筛,即对所有检索到的文献题目和摘要进行阅读，排除明显不符合纳入标准的文献。,全文筛选,即获取初筛拟纳入文献的全文，逐篇阅读和分析，据纳入和排除标准确定是否合格，纳入肯定合格者。,不肯定者,继续收集,资料。,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,研究的一般信息：,包括研究的编号、文献题目、第一作者、发表时间、文献出处、研究中心数量等；,研究对象的特征：,包括纳入及排除标准，研究对象的数量、年龄、性别、纳入时间、诊断依据等；,干预措施：,包括手术、放疗的情况，化疗的药物、剂量、疗程、时间等；,结局测量指标：,包括疾病控制率、有效率、总生存率、毒副反应、生存时间、疾病进展时间、生活质量等；,偏倚评估：,包括随机方法、随机分配方案隐藏、盲法与否、随访情况、是否使用意向性分析、有无选择性结局报告、基线可比性等。,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,按照,Cochrane handbook2008,版,Table 8.5.c,推荐的,偏倚评价标准,，对纳入的临床试验进行偏倚危险的评价。,随机序列的产生,（,sequence generation,）,是否详细描述产生分配序列的方法，以便评估该试验是否遵循随机化的原则。,随机分配方案隐藏,（,allocation sequence concealment,）,指患者和纳入患者的研究者在患者被纳入之前，均不知患者被分配到哪一组（试验组或对照组）进行治疗。,盲法,（,blinding or masking,）,是否对试验研究者、研究对象、结局评价者和资料分析者采用了盲法。,结局测量的不完整性,（,incomplete outcome data,）,描述每一个主要结局的完整性，是否有与结局有关的数据的丢失，以及数据的丢失是否对结局的判断产生偏倚。,选择性报告结局,（,selective outcome reporting,）,研究者是否按照预先计划的方式对研究结局进行了报道，是否忽略一个关键的结局报道。,其它来源的偏倚,（,other sources of bias,）,如有无研究提前终止，基线极端不平衡等。,对于每个评价结果分三个等级：,YES,：,low,risk,of bias,NO,：,high,risk,of bias,UNCLEAR,：,uncertain,risk,of bias,按照以下标准给予评分,:,YES,：,1,分,NO,：,-1,分,UNCLEAR,：,0,分,确定系统评价主题,确定纳入、排除标准,文献检索,文献筛选,数据提取,偏倚评价,文献分析,资料和方法,定性分析：,采用描述的方法，将每个临床研究的特征按照,研究对象,、,干预措施,、,结局测量指标,、,偏倚情况,等进行总结，以便浏览纳入的研究情况、研究方法的严格性和不同研究的差异。,对纳入研究进行,临床异质性,和,方法学异质性,分析,异质性突出者,或,资料不全不能合并者,，仅作描述性分析。,定量分析：采用,Cochrane,协作网提供的,RevMan5.0.18,统计软件进行,Meta,分析。,P0.10,I,2,25%,P0.10,I,2,25%,森林图,敏感性分析,计算合并效应量,（,计数资料,采用,OR,或,RR,表示，,计量资料,采用,WMD,或,SMD,表示）,固定效应模型,漏斗图,无统计学异质性,随机效应模型,有统计学异质性,统计学异质性检验,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,文献筛选流程,纳入试验的临床特征,方法学偏倚情况及评分,统计学分析,结 果,文献筛选流程,纳入试验的临床特征,方法学偏倚情况及评分,统计学分析,结 果,包括：,CENTRAL 125,篇,OVID MEDLINE 85,篇,EMBASE 458,篇,CBMweb,189,篇,手工检索,5,篇,电子检索、手工检索,初步检索文献,862,篇,初筛获得可能符合,纳入标准的文献,23,篇,最终纳入文献,5,篇,阅读标题、摘要排,除明显不符合纳入,标准的文献,839,篇,查找并阅读全文，,排除文献,18,篇,5,个研究均为,动脉,灌注与,静脉,化疗比较，分别在美国、意大利、日本进行，其中,3,个研究为多中心随机对照试验。,文献筛选流程,纳入试验的临床特征,方法学偏倚情况及评分,统计学分析,结 果,由于试验,Shapiro WR 1992,，,Hiesiger,EM 1995,纳入对象中不排除包含了部分,低级别胶质瘤,的患者，,同质性,不好，在统计分析中只作描述性分析。,纳入试验的临床特征,文献筛选流程,纳入试验的临床特征,方法学偏倚情况及评分,统计学分析,结 果,方法学偏倚情况,研究,随机方法,随机分配隐藏,盲法,失访,意向性分析,基线可比性,提前结束试验,Shapiro WR1992,不清楚,否,不清楚,不清楚,否,不清楚,是,HiesigerEM1995,不清楚,是,不清楚,否,否,不清楚,否,Kochii,M2000,不清楚,是,不清楚,不清楚,否,是,是,Silvani,A2002,不清楚,是,不清楚,不清楚,否,不清楚,否,Imbesi,F2006,不清楚,是,不清楚,是,是,不清楚,否,方法学偏倚评分,研究,Shapiro WR1992,Hiesiger,EM1995,Kochii,M2000,Silvani,A2002,Imbesi,F2006,评分,-3,-1,-2,-1,0,按照,Cochrane,协作网推荐的偏倚评价标准进行评价，,5,个,RCT,评分低下,，发生偏倚的可能性较大。,文献筛选流程,纳入试验的临床特征,方法学偏倚情况及评分,统计学分析,结 果,一、结局测量指标的分析,1,疗效评价,（,1,）疾病控制率：,CR+PR+SD,。,（,2,）有效率：,CR+PR,。,2,总生存率,（,1,）,1,年生存率,（,2,）,2,年生存率,（,3,）,3,年生存率,3,毒副反应,5,个试验均提供了毒副反应的分析。,试验,Shapiro WR1992,将不能进行动脉化疗的,190,例患者一并纳入，未单独分析动静脉随机对照组的毒副反应，故只将,动脉组,的毒副反应进行描述性分析：在进行,动脉,化疗的,153,例患者中，有,16,例,发生了,严重的脑病,，,26,例,发生了,视力损害,。,试验,Hiesiger,EM1995,报告了至少接受,1,个周期化疗的患者发生毒副反应的百分率，但没有给出具体患者的数量，在此做描述性分析：,动脉组,和,静脉组,发生,3/4,度白细胞降低,的百分率分别为,2.2,、,37.8,，发生,3/4,度血小板降低,的百分率分别为,2.2,、,36.5,，发生,肾功能障碍,的百分率分别为,13.6,、,2.5,。,动脉组,有,4.3,发生,脑病,，有,7.2,发生,视力损害,，部分患者发生了,耳毒性,（数据未提供）。,试验,Kochii,M 2000,报告了,动脉组,1,例暂时的视物模糊，,静脉组,1,例粒细胞减少性感染（肺炎）、,1,例溶血性贫血及肾衰、,1,例,4,级肝功障碍。另外，有,2,例患者死于粒细胞减少性肺部感染，,1,例发生在动脉组患者第,4,周期进行,ACNU,静脉化疗时，,1,例发生在静脉组第,4,周期化疗后。没有脑病的发生。,试验,Silvani,A 2002,报告了,动脉组,1,例局灶性惊厥，,1,例发生在右大脑中动脉灌注区域内的实质内血肿。,试验,Imbesi,F 2006,报告了,动脉组,1,例右大脑中动脉分布发生解剖变异的患者发生了左侧迟发性轻偏瘫。,3,个试验给出了发生,3/4,度血液学毒性,患者的具体数量，进行合并,Meta,分析。,（,1,）重度白细胞减少比较：,（,2,）重度血小板减少比较：,做,敏感性分析,，将,2,个仅采用,ACNU,治疗的试验结果合并,（,3,）重度血红蛋白减少比较：,3,个试验中，只有,1,个试验报告了,1,例,3,度贫血。,4,生存时间,5,个试验均讨论了,中位生存时间,，由于各个时间段患者生存数据不详，无法从统计学上进行分析。,5,疾病进展时间,2,个试验讨论了,中位疾病进展时间,，同样，由于提供的数据不全，无法从统计学上进行分析推断。,试验,Imbesi,F 2006,叙述两组中位疾病进展时间差异无统计学意义。,6,生活质量,5,个试验均未对生活质量进行评价。,二、发表偏倚的估计,由于纳入比较的试验数目较少，本研究未能作,漏斗图,测定发表偏倚的情况。,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,胶质瘤是颅内最常见的肿瘤，对治疗的,敏感性极差,。,本研究对高级别胶质瘤动脉灌注化疗进行系统评价，目的在于了解目前是否有充分的证据证实动脉灌注化疗的,疗效,与,安全性,，以便为临床实践和科学研究提供客观的证据或指明方向。,讨 论,本系统评价纳入,5,个临床试验，均进行了,动脉,灌注与,静脉,化疗的比较，共,771,例患者，分别来自美国、意大利和日本，年龄均在,15,岁以上。,由于本系统评价存在以下诸多,局限性,，对统计学分析的,结果的解释,应持有,谨慎,的态度。,方法学偏倚评价,5,个纳入的试验偏倚评价,评分低下,，发生偏倚的可能性较大。,发表偏倚,由于纳入比较的独立试验较少，未能做,“,漏斗图,”,测定发表偏倚的情况。所以尚不能排除本系统评价有,可能,存在,发表偏倚,。,综上所述，由于现有的临床试验,质量较低下,且存在以上诸多,局限性,，,尚不能证明,动脉灌注化疗比静脉化疗治疗高级别胶质瘤更有效。,为什么动脉给药在肿瘤局部造成了,更高的浓度,，而,疗效,却,不优于,静脉化疗？,现在的问题,血脑屏障,的存在,阻挡,了化疗药物通透进入肿瘤灶,胶质瘤对药物的,抵抗,可能的原因,亚硝基脲类药物脂溶性较好，易于通过血脑屏障。那么，其原因可能就是由,药物自身的性质,引起的，即：胶质瘤对亚硝基脲类药物具有,抵抗,作用，所以无论是高浓度的动脉灌注化疗还是相对低浓度的静脉化疗，均具有相似的结局。,替莫唑胺,（,temozolomide,，,TMZ,）,一种新型口服化疗药,可预测的,骨髓抑制,为其剂量限制性毒性反应，非血液学毒性反应轻微。,已成为目前,NCCN,指南推荐,的治疗高级别胶质瘤初治和复发患者的,一线,化疗药物。,我们的假设,2009,年,2,月,17,日和,27,日，欧盟和美国分别批准先灵葆雅公司的,替莫唑胺,静脉注射剂,上市。,我们可以假定将,替莫唑胺,的,静脉制剂,应用于,动脉,灌注化疗，如果胶质瘤细胞对替莫唑胺更敏感且反应呈剂量正相关，那么肿瘤灶局部提高的药物浓度将达到有效抗肿瘤的目的。这需要大样本、高质量的,RCT,来进一步证实。,需要改进之处,设计方案,：,纳入对象的,病理类型,及,肿瘤的分布位置和血供,应进行严格限定；,在患者能够耐受的情况下完成,充分的动脉,灌注化疗,周期数,；,方法学,尽量避免偏倚的产生：,详细报告,随机分配序列的产生和随机方案的隐藏方法；,真正做到,盲法,，在不能对研究者,/,研究对象实施盲法的时候，至少应对结局测量者和资料分析者采用盲法；,明确说明试验中病例,失访,情况及失访原因；,有失访时采用,意向性分析,方法分析结果；,明确主要结局和次要结局，尤其是,充分报告,与患者临床相关的终点指标。,提 纲,前言,目的,资料和方法,结果,讨论,结论,疗效：,现有的证据尚,不能证明,对于高级别胶质瘤，,动脉,灌注化疗,疗效优于静脉,化疗，可能与肿瘤本身对灌注的化疗药物,抵抗,有关。,安全性：,局部：可能与,药物的性质,有关，,BCNU,用乙醇作溶剂进行动脉灌注的局部毒副反应较大，,ACNU,动脉灌注的局部耐受性较好；,全身：总的来说血液学毒性,动脉,组,轻于静脉,组。,结 论,由于纳入的临床试验数量不多，各试验发生偏倚的可能性较大，异质性突出，能够进入,meta,分析的患者例数较少等原因，本系统评价存在诸多,局限性,，证据强度不足，有待于进一步,大样本,、,高质量,的,多中心随机对照试验,证实其疗效和安全性。,局限性,本系统评价的意义,系统评价结果显示,动脉组血液学毒性低于静脉组,，对于因为血液学毒性限制剂量的化疗药物，不排除动脉灌注是一种有效的给药途径。,以后开展的临床试验应充分考虑到现有研究的局限性，特别是在,设计方案,及,方法学,上要进一步完善。如有相关作者的回复及相关研究的深入，有进一步更新本系统评价的必要。,