TSH抑制治疗对甲状腺癌患者根治术后甲状腺功能的影响.pdf

136CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT,Vol.14,No.17TSH抑制治疗对甲状腺癌患者根治术后甲状腺功能的影响朱亚君1 王敏1 岳彦玲1 刘晓丽2 赵莉3作者单位：1 山东省潍坊市阳光融和医院药剂科，山东 潍坊261000；2 东营市人民医院药剂科，山东 东营 257000；3 东营市 鸿港医院药剂科，山东 东营 257000甲状腺癌在甲状腺病变中相对严重，统计显示该类患者中 90%为分化型甲状腺癌1-2。该病的恶变程度低，进展速度慢，通过手术方式切除病变部位能够取得显著的效果。但是手术治疗会影响甲状腺激素的平衡，进而干扰基础代谢。为改善患者预后，在甲状腺癌根治术后，还应配合有效的治疗手段，从而达到维持甲状腺激素水平处于平衡状态的目的；其中激素替代、激素抑制疗法等均属于常见治疗措施。就抑制疗法而言，主要是阻断垂体形成，从而破坏肿瘤细胞增殖的条件。而替代疗法则解决甲状腺激素缺乏所致的相关问题，旨在控制促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在合理的水平内。多项研究指出，针对甲状腺癌术后患者，以 TSH 抑制疗法进行干预，利于确保 TSH 维持在 0.05 IU/L 以下，且疗效显著3-5。本研究评析TSH抑制治疗应用于甲状腺癌根治术后患者中的价值，报道如下。【摘 要】目 的 探 讨 受 促 甲 状 腺 激 素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗对甲状腺癌患者根治术后甲状腺功能的影响。方法 选取 2019 年 1 月2022 年 1 月山东潍坊阳光融和医院收治的甲状腺癌根治术病患 137 例。以抽签法将其分为两组，参照组 68 例，接受甲状腺激素替代疗法干预，试验组 69 例，均接受促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗。评析两组甲状腺功能及预后情况。结果 干预前，两组甲状腺功能、信号转导和转录激活因子 3（acute-phase response factor 3，STAT3）阳性表达率、心率变异性、骨密度指标等比较，差异无统计学意义（P 0.05）。干预后，试验组 TSH、T4、T3水平低于参照组，FT4、FT3高于参照组，差异有统计学意义（P 0.05）。干预 12 个月后，试验组 STAT3 阳性表达率、心率变异性等均低于参照组，差异有统计学意义（P 0.05）。干预 12 个月后，试验组复发率为7.24%，参照组为 13.23%（P 0.05）；两组存活率比较，差异无统计学意义（P 0.05）。结论 甲状腺癌患者根治术后予以 TSH 抑制治疗方案，对改善患者甲状腺功能意义显著，有助于降低疾病复发的风险，预后效果良好，但是存在增加心律失常发生的可能性。【关键词】甲状腺癌；TSH 抑制治疗；甲状腺功能；远期疗效；内分泌疾病；预后【中图分类号】R654 【文献标识码】A【文章编号】1674-9316（2023）17-0136-04doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2023.17.031Effect of TSH Inhibition Therapy on Thyroid Function After Radical Surgery in Patients With Thyroid CancerZHU Yajun1 WANG Min1 YUE Yanling1 LIU Xiaoli2 ZHAO Li3 1 Department of Pharmacy,Weifang Yangguang Ronghe Hospital,Weifang Shandong 261000,China;2 Department of Pharmacy,Dongying Peoples Hospital,Dongying Shandong 257000,China;3 Department of Pharmacy,Dongying City,Honggang Hospital,Dongying Shandong 257000,ChinaAbstract Objective To explore the effect of thyroid stimulating hormone(TSH)inhibition therapy on thyroid function after radical surgery in patients with thyroid cancer.Methods From January 2019 to January 2022,a total of 137 patients with thyroid cancer underwent radical operation in Weifang Yangguang Ronghe Hospital were selected.The TSH inhibitory treatment was given to 69 patients in the experimental group.TSH inhibitory treatment was given to 68 patients in the reference group.Thyroid function and prognosis of two groups were evaluated.Results Before intervention,there was no statistical value in thyroid function,acute phase response factor 3(STAT3)positive expression rate,heart rate variability and bone mineral density in two groups(P 0.05).After intervention,the levels of TSH,T4 and T3 in experimental groups were lower than those in the reference group,while FT4 and FT3 in experimental groups were higher than those in the reference group,and there was a difference between groups(P 0.05).After 12 months of intervention,STAT3 positive expression rate and heart rate variability in experimental group were lower than those in the control group,and the difference between groups was significant(P 0.05),and the survival rate of the two groups was not statistically significant(P 0.05).Conclusion After radical surgery for thyroid cancer patients,TSH inhibition therapy has significant significance in improving thyroid function and helping to reduce the risk of disease recurrence.The prognosis effect is good,but there is a possibility of increasing arrhythmia.Keywords thyroid cancer;TSH inhibition therapy;thyroid function;long-term efficacy;endocrine disease;prognosis137中国卫生标准管理CHSM 171 资料与方法1.1 一般资料选取山东潍坊阳光融和医院 2019 年 1 月2022 年 1月收取的甲状腺癌根治术患者 137 例,分组应用抽签法。参照组 68 例，男性 8 例，女性 60 例；年龄 33 63 岁，平均（45.696.45）岁；全切 11 例，次全切 57 例。试验组 69 例，男性 10 例，女性 59 例；年龄 32 64 岁，平均（45.716.52）岁；全切 13 例，次全切 56 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：（1）文章中体现了甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南6的临床参考，纳入者与该诊治指南中甲状腺癌诊断标准符合。（2）知情同意此研究者。排除标准：（1）心肺功能严重不全者。（2）血糖控制不理想者。1.2 方法所有患者均接受甲状腺癌患者根治术治疗。术后，予以参照组患者口服左甲状腺素钠（深圳市中联制药有限公司，国药准字 H20010522，规格 50 g），初始用药量为每天 50 g，顿服。用药 2 周后，药量更改为每天100 g。以此药量维持治疗，确保患者血清 TSH 的水平为 0.3 5.0 mU/L。试验组：初始应用左甲状腺素钠的剂量为 50 g/d，顿服，后续逐渐增加用药量，TSH 维持水平在 0.1 0.5 mU/L。每次药物用量增加值最高为 50 g，最低为25 g。当 TSH 水平与目标值一致后，以此剂量维持质量。定期（每 1 个月）对 TSH 水平进行监测，并根据监测结果对用药量进行调整。所有患者连续用药 1 年。1.3 观察指标（1）甲状腺功能。采集患者空腹状态下的静脉血液，约 5 mL 左右，经由抗凝、离心处理后，以血清自动免疫分析仪对各指标进行检验。涉及 TSH、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triidothyronine，FT3）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。（2）STAT3 阳性表达率：治疗前、治疗后 6、12 个月，对患者肿瘤切除位置附近组织进行穿刺。信号转导和转录激活因子 3（acute-phase response factor 3，STAT3）阳性表达情况测定应用 S-P 法。心率变异性：予以患者 24 h 动态心电图监护；应用双通道调幅磁带记录仪，对全部窦性 RR间期标准差（standard diviation of NN intervals，SDNN）进行测定。骨密度 T 值：应用 X 线骨密度仪。定位第 1 至第 4腰椎，检验骨密度水平。（3）复发率。统计干预 1 年后存活患者、复发患者例数。1.4 统计学方法采用 SPSS 27.0 统计学软件分析数据。计量资料以（x-s）表示，进行t检验；计数资料用n（%）表示，行2 检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 试验组与参照组甲状腺功能比较干预前，两组 TSH、FT4、FT3、T4、T3等甲状腺功能指标波动较小，差异无统计学意义（P 0.05）。干预后，两组各项数据均有较大的波动，试验组 TSH、T4、T3数值更小，FT4、FT3数据更高，差异有统计学意义（P 0.05），见表 1。2.2 试验组与参照组 STAT3 阳性表达率、心率变异性、骨密度指标比较干预前，两组 STAT3 阳性表达率、心率变异性、骨密度指标比较，差异无统计学意义（P 0.05）。干预 6、12个月后，两组 STAT3 阳性表达率、SDNN 均低于干预前，差异有统计学意义（P 0.05）。治疗后 6 个月，两组心率变异性、骨密度指标差异无统计意义（P 0.05）。治疗后12 个月，试验组 STAT3 阳性表达率、SDNN 指标低于参照组，差异有统计学意义（P 0.05），见表 2。2.3 试验组与参照组复发率比较两组患者全部存活，差异无统计意义（P 0.05）。两组复发率比较，差异无统计学意义（P 0.05），见表 3。3 讨论甲状腺癌属于常见的一种头颈部肿瘤，近些年疾病的发生率呈升高趋势。甲状腺癌根治术属于该病常见的治疗手段，但是患者术后缺乏甲状腺功能的发挥，会导致机体内分泌出现不同程度的紊乱。为确保患者术后体内的分泌情况维持稳定，还应予以患者长时间的内分泌治疗。通过此种方式可使患者体内的甲状腺相关激素表达获得有效调节，从而改善机体的能量代谢、蛋白质转化等异常情况。其中激素替代、TSH 抑制疗法属于该病主要治疗手段，二者治疗过程中存在一定的相似性，即均应用外源性左旋甲状腺素7-10。但是二者在作用机制、激素补充程度方面存在一定的区别。就甲状腺癌而言，疾病发生与 TSH 之间关138CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT,Vol.14,No.17组别例数FT3（pmol/L）T3（nmol/L）干预前干预后干预前干预后试验组694.690.316.691.521.790.250.610.08参照组684.700.271.900.251.800.241.230.11t值-0.201 225.645 40.238 737.769 0P值-0.840 8 0.0010.811 6 0.001表 1 试验组与参照组甲状腺功能比较（x-s）组别例数TSH（mL/L）FT4（pmol/L）T4（nmol/L）干预前干预后干预前干预后干预前干预后试验组692.300.170.170.0416.802.4227.983.37105.0210.1774.372.05参照组682.280.221.580.3216.782.337.701.25104.7310.2590.423.10t值-0.595 936.316 20.049 246.565 50.166 235.793 4P值-0.552 2 0.0010.960 8 0.0010.868 2 0.001表 2 试验组与参照组 STAT3 阳性表达率、心率变异性、骨密度指标组别例数STAT3 阳性表达率（%）治疗前治疗后 6 个月治疗后 12 个月试验组6919.292.3713.761.037.901.33参照组6819.302.4115.161.4210.721.29t值-0.024 46.612 612.594 9P值-0.980 5 0.001 0.001组别例数SDNN（ms）治疗前治疗后 6 个月治疗后 12 个月试验组69150.5911.42138.8510.31122.488.15参照组68150.6111.38140.1210.28133.088.21t值-0.010 20.721 97.583 6P值-0.991 80.471 6 0.001组别例数骨密度 T 值（g/cm3）治疗前治疗后 6 个月治疗后 12 个月试验组691.130.281.120.121.100.14参照组681.140.311.130.151.130.19t值-0.198 10.431 11.053 1P值-0.843 20.667 00.294 1系密切。而 TSH 抑制疗法的应用，有助于对 TSH 分泌进行抑制，可减少患者术后的复发风险。本研究结果可见，干预后，试验组 TSH、T4、T3更低，FT4、FT3试更高（P 0.05）。对于激素替代、TSH 抑制治疗而言，二者之间的不同在于 TSH 抑制属于超剂量应用。左旋甲状腺素与 TSH 的化学结构较为相似。当大剂量药物作用于机体后，可促使血清内的 TSH 类似物表达提升。在此情况下，垂体反馈的抑制作用增强，致使 TSH 难以大量分泌11-12。随着患者血清内 TSH 的水平提升，其术后的甲状腺功能也会逐渐改善。受此影响，高表达 TSH 所致的肿瘤复发概率降低，进而改善患者的预后。现阶段，随着研究的不断深入加之基因技术进步，使得人们对肿瘤的研究逐渐趋向于基因方面。在肿瘤有关的基因中，以 STAT3 的研究相对较多。此蛋白参与肿瘤的基因转录、表达，当其表现为持续阳性表达时，会造成细胞磷酸化活化的风险提升。同时，诸多肿瘤发生、发展期间，表 3 试验组与参照组存活率和复发率比较 例（%）组别例数存活率未复发例数总复发率试验组6969（100）645（7.24）参照组6868（100）599（13.23）2值-0.000 0-1.338 9P值-1.000 0-0.247 2139中国卫生标准管理CHSM 17参考文献1 熊开芬，任章霞.左甲状腺素钠片联合跨学科护理干预在老年甲状腺癌术后患者中的应用分析 J.现代医学与健康研究电子杂志，2022，6（9）：21-24.2 吴炜杰，景建敏，高建青，等.促甲状腺激素抑制疗法对分化型甲状腺癌术后患者TRAb、TPOAb、TgAb的影响J.中国老年学杂志，2022，42（6）：1340-1342.3 张惠，常保萍.TSH 抑制治疗对甲状腺癌患者根治术后甲状腺功能及远期预后的影响 J.中国药物滥用防治杂志，2022，28（3）：321-325.4 刘玉曦.甲状腺癌患者术后一周血清 T3、T4、TSH 指标变化意义探讨 J.山西卫生健康职业学院学报，2022，32（1）：47-48.5 孔锡根，刘庆仪，许文顺，等.抑制剂量甲状腺激素对分化型甲状腺癌术后患者甲状腺功能及骨骼系统风险的影响 J.黑龙江医学，2022，46（4）：389-391.6 中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 J.中华核医学与分子影像杂志，2013，33（2）：96-115.7 祖瓦丽亚古丽艾合买提，张洁.单纯乳头状甲状腺癌与合并桥本甲状腺炎的乳头状甲状腺癌的临床特点及分析 J.癌症进展，2021，19（23）：2402-2404.8 王欣，赵玉珠.高龄甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制方案对预后及 T 细胞免疫因子的影响研究 J.中国实用内科杂志，2021，41（11）：978-980.9 张琳.甲状腺良性肿瘤患者行甲状腺腺叶切除术后甲状腺激素水平变化情况 J.医药论坛杂志，2021，42（16）：79-82.10 陈勇，孔锡根.TSH 抑制治疗对分化型甲状腺癌患者生存时间的影响 J.中国现代药物应用，2021，15（14）：174-176.11 汪秀衡，刘克皝，刘垚，等.I-131 联合 TSH 抑制治疗对术后中高危组甲状腺乳头状癌患者心肌纤维化及心房颤动的影响 J.广州医药，2021，52（4）：40-44.12 田敏，牛建华，习羽，等.促甲状腺激素抑制治疗对中青年女性分化型甲状腺癌患者认知功能的影响 J.农垦医学，2021，43（3）：206-212.13 陈泽泉，杨佳欢，余永利，等.131I 治疗前后甲状腺素变化对分化型甲状腺癌患者脂蛋白 的影响研究 J.标记免疫分析与临床，2021，28（4）：583-586.14 梁冠冕，莫康楠，毛娟妃，等.分化型甲状腺癌患者促甲状腺激素抑制治疗期间骨质疏松风险筛查及影响因素分析 J.全科医学临床与教育，2021，19（3）：205-208.15 孔锡根，刘庆仪，许文顺，等.不同 TSH 抑制治疗对分化型甲状腺癌术后 TSH、FT3、FT4的影响 J.中国医学创新，2021，18（7）：155-158.均有肿瘤的参与。本研究显示，治疗 12 个月后，试验组STAT3 阳性表达率、心率变异性指标更低（P 0.05）。考虑因素为长时间 TSH 抑制疗法的应用，会影响体内的 LKBI基因。受此影响，该基因能够发挥抑制 RET 基因活化的作用，最终干扰原癌基因（rearranged during transfection proto-oncogene，RET）/乳头状甲状腺癌基因（papillary thyroid carcinoma，PTC）的表达。临床研究指出，RET/PTC 表达强度如何，关乎 STAT3 有无阳性表达13。另有报道显示，应用 TSH 抑制治疗后，甲状腺癌术后患者的 RET/PTC 基因表达被有效抑制，STAT3 阳性水平降低，这与本研究结果存在一定的相似性14。需要注意的是，TSH 抑制疗法应用期间，药物调整的周期长，所以观察患者的 STAT3 阳性率情况多需要在治疗后 12 个月左右。虽然时间相对较长，但是仍可认为 TSH 抑制疗法能够改善甲状腺癌术后患者的预后。但是需要注意的是，长期应用抑制 TSH 疗法，还会造成骨质疏松、心血管病变发生的概率增加。尤其是老年患者，经由 TSH 抑制治疗后，发生心肌缺血等疾病的可能性更高。究其原因，TSH 抑制治疗的应用会造成自主神经无法维持平衡的状态。随着此种状态的时间延长，心室会表现为不均匀复极的特征，最终造成心律失常等疾病发生。心律失常属于常见循环系统病变之一。通过分析患者接受治疗后的心率变异性，可判断其发生心律失常的风险。患者用药时间增加后，SDNN 会表现为下降的趋势。由此可见TSH抑制治疗有可能造成心血管不良事件的发生。这是因为长时间应用高剂量的左旋甲状腺素，会导致患者机体处于亚甲亢状态15。在此情况下，患者机体对胰岛素的敏感程度下降，加之儿茶酚胺的大量分泌等，均会促使交感神经的兴奋度提升，最终诱发心血管病变。因此，在用药过程中需要对患者的心血管功能进行密切监测，并合理调整用药剂量。本研究显示两组存活率、复发率比较，差异无统计学意义（P 0.05）。通常情况下，甲状腺切除术后，若患者没有淋巴结转移，或者肿瘤直径较小，则其疾病获得完全缓解的概率较大。TSH 抑制疗法的应用，能够发挥调节甲状腺功能的作用，一般不会影响患者的远期复发情况。综上所述，TSH 抑制治疗应用于甲状腺癌根治术后患者中，有助于加快患者甲状腺功能的改善速度，对提高患者预后效果价值显著，但是仍有造成心律失常发生的风险，需要引起注意。