染色体病与微染色体病ppt课件.pptx

染色体病与微染色体病染色体病与微染色体病海淀区妇幼保健 杨锴内容u人类正常染色体命名体制u染色体异常改变及染色体病u微染色体病第一章 人类正常染色体命名体制u人类染色体是以几届国际人类遗传学会议的结果予以命名的（始于1960的丹佛会议）。ISCN是命名规范的简称，最新版本为ISCN-2016，已经加入了有关于染色体微阵列分析（CMA）及第二代测序（NGS）技术的命名规范。名称的演进An International System for Human An International System for Human Cytogenetic Nomenclature Cytogenetic NomenclatureAn International System for Human An International System for Human CytoCytogenomicgenomic NomenclatureNomenclatureISCN人类染色体形态划分中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的着丝粒位于染色体的1/21/2处。处。亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的着丝粒位于染色体的5/85/8处处近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的着丝粒位于染色体的7/87/8处处正常染色体数目和形态u在核型图的组成中，常染色体依照长度递减的一般顺序用数字1到22表示（特例：21号最小），性染色体用X和Y表示。u当用不显带的技术染色时，依照染色体大小递减的顺序和着丝粒的位置，可将其分为七组（AG）很易区别的染色体组。AA组：包括组：包括1313号染色体，为大的中着丝粒染色号染色体，为大的中着丝粒染色体，体，根根据大小和着丝粒的位置彼此易于区别。据大小和着丝粒的位置彼此易于区别。B B组组:包括包括4 4号、号、5 5号染色体，为大的亚中着丝粒染色号染色体，为大的亚中着丝粒染色体。体。C C组：包括组：包括612612号和号和X X染色体，为中等大小的亚中着染色体，为中等大小的亚中着丝粒染色体丝粒染色体，X X染色体代表了这组染色体中较长的染染色体代表了这组染色体中较长的染色体。色体。D D组：包括组：包括13151315号染色体，为中等大小的带有随体号染色体，为中等大小的带有随体的近端着丝的近端着丝粒染粒染色体。色体。E E组：组：包括包括16181618号染色体，为较短的着丝粒和亚号染色体，为较短的着丝粒和亚中着丝粒染色体。中着丝粒染色体。F F组：组：包括包括1919、2020号染色体，为短的中着丝粒染色号染色体，为短的中着丝粒染色体体 GG组：包括组：包括2121、2222和和Y Y染色体，染色体，2121和和2222为短的带随体为短的带随体的近端着丝的近端着丝粒染粒染色体，色体，Y Y染色体无随体染色体无随体。组别组别 染色体编号染色体编号 大小大小 着丝粒位置着丝粒位置 A 1A 13 3 最大最大 中、中、B 4B 4、5 5 大大 亚中亚中 C 6C 612+X 12+X 中中 亚中亚中 D 13D 1315 15 中中 近端近端 E 16E 1618 18 较小较小 中、亚中中、亚中 F 19F 19、20 20 小小 中中 G 21G 21、22+Y22+Y 最小最小 近端近端46,XY46,XXG显带染色体与其模式图的对比光谱核型分析（SKY）端粒结构异染色质染色体区带命名u带型模式最初是在1971年巴黎会议上提出的，它是以Q，G，R显带技术所染色的不同细胞带型模式为基础的。u带的命名是根据它们的中点位置，而不是边缘位置。u一般沿着染色体的臂从着丝粒开始向远端连续的标记区和带。p和q分别用于表示染色体的短臂和长臂，着丝粒区定义为10，向着短臂部分称为p10，面向长臂的部分称为q10。每条臂上与着丝粒相连的部分定义为1，稍远的区定义为2，依次类推。作为界标的带一般认为属于该界标远端的区，并且该带常被标定为该区的1号带。u在定义一个特定的带时，需要下列四个条件：（1）染色体号，（2）臂的符号，（3）区号，（4）该带在所属区的带号。这些条件需要连续列出，中间不要有空格和间断。例如1p31表示1号染色体短臂3区1带。例：1p31再分为三条相等或者不相等的亚带，亚带被命名为1p31.1，1p32.2和1p31.3，1p31.1靠近着丝粒，1p31.3远离着丝粒，如果亚带再予以分割，则只附加数字，中间不插入标记，如1p31.1可进一步分割为1p31.11,1p31.12等，尽管在理论上，一条带任何时候可分割任意数目的新带，但通常一条带只分割为三条亚带。第二章 染色体畸变及染色体病l染色体畸变的定义与分类u定义：染色体数目或结构的改变u分类：数目异常；结构异常注：ISCN有几种已经明确的“正常变异”（如某ps+、某pstk+、某cenh+、某qh+、9号倒位，等），需要明确掌握（包括其相关鉴定方式，即C、N、Q带等）染色体数目异常u定义：染色体的数目多于或少于46条u类别：整倍体异常、非整倍体、数目嵌合体整倍体异常u定义：体细胞内染色体数目呈倍数增加或减少 如三倍体指69条染色体 u形成机制：双雄受精 双雌受精（第二极体未被排出）注：部分性葡萄胎常为多倍体，完全性葡萄胎是空卵受精、纯单亲二倍体（UPD）非整倍体u定义：体细胞染色体数目增加或减少 一条或数条的个体u类型：单体型：2n-1；性染色体丢失常见。三体型：2n+1；常染色体13、18、21三体常见，其它多见于嵌合体；性染色体三体型有XXX、XXY、XYY。多体型：仅见于性染色体；如48，XXXX；49，XXXYY。非整倍体发生的机制 染染色色体体不不分分离离分裂后期迟滞嵌合体u定义：由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体 46，XX/47，XX，+21 45，X/47，XXX/46，XX u产生机理：受精卵卵裂染色体不分离 受精卵卵裂染色体丢失 第二次卵裂中第二次卵裂中X X染色体不分离染色体不分离47,XXX45,X45,X/47,XXX/46,XX45,X/47,XXX/46,XXzygote(46,XX)zygote(46,XX)two X chromosometwo X chromosomefirst mitosisfirst mitosisnodisjunctionnodisjunctionof second of second mitosismitosis46,XX46,XX第二次卵裂中第二次卵裂中X X染色体丢失染色体丢失 46,XX45,X46,XXzygote(46,XX)zygote(46,XX)twoXchromosometwoXchromosomefirstmitosisfirstmitosis46,XX45,X/46,XX45,X/46,XXlossofXlossofXchromosomechromosome例：例：2121三体三体 Downs syndrome Downs syndrome47,XX,+2147,XX,+21几种重要的非整倍体异常u常染色体：21三体、18三体、13三体；u性染色体：克氏征（47，XXY）特纳征（45，X）超雌综合征（47，XXX；或更多X）超雄综合征（47，XYY；或更多Y）染色体结构异常定义：染色体或染色单体发生结构上的异常改变种类：缺失、重复、倒位、插入、易位、环状染色体、等臂染 色体、双着丝粒染色体等缺失（缺失（del):del):染色体臂的丢失染色体臂的丢失 q21q21号号 末端缺失：末端缺失：46,XX46,XX，del(1)(q21)del(1)(q21)中间缺失：中间缺失：1 1号号q21q21q23q2346,XX,del(1)(q21 q23)46,XX,del(1)(q21 q23)形成机制：a.一条染色体发生二次断裂，丢失了中间断片而形成 b.同源染色体之间的不等交换产生。缺失杂合体 deletion heterozygote：体细胞中杂合有正常和缺失的一对染色体 缺失纯合体 deletion homozygote：缺失了相同区域的一对染色体缺失的遗传效应(1)由于缺失区段内基因的性质和物种的倍数水平不同，可能表现为致死，半致死，或生活力降低（结构异常、发育受限，等）。a.对于二倍体生物来说，缺失纯合体一般很难存活，杂合体一般能活；b.大片段的缺失杂合体也有起显性致死效应；c.玉米、果蝇中，发现有微小的缺失纯合体并不致死；d.带有缺失染色体的雄配子淘汰机会大，而雌配子传递机会多(2)假显性现象(pseudodominance)又称拟显性现象。由于缺失的原因，而造成隐性基因表现出显性的现象，即由于一个显性基因的缺失，致使原来不应显现出来的一个隐性等位基因的效应显现出来。重复（重复（dup)dup)同一染色体某一区段含两份或两份以上同一染色体某一区段含两份或两份以上（发生在两条同源染色体或两条姐妹染色单体上（发生在两条同源染色体或两条姐妹染色单体上)2 2号号2 2号号重复重复类型：类型：(1)串联重复串联重复（tandemduplication，顺顺接重复接重复）：重复片段紧接在固有的区段之后，而且两者的基因顺序一致。(2)倒位串联重复倒位串联重复（reverseduplication，反向串联重复，反接重复）：重复片段接在固有区段之后，但基因顺序正好相反。重复的遗传效应(1)重复部分过大会影响个体的生活和发育，扰乱了遗传物质的平衡关系，但不象缺失的影响严重。(2)剂量效应（累加效应）(3)位置效应：由于基因位置改变而引起个体表型改变的效应叫做位置效应。倒倒 位位 InvertInvert，invinvu是指某一染色体在两个不同位点处断裂，断裂的染色体片转向180度后重新结合。u如果着丝粒位于断裂片段内，则为臂间倒位，断裂片段没有包含着丝粒则为臂内倒位。倒位（倒位（invinv）号号p21p21q31q31 46,XY 46,XY，inv(2)(p21q31)inv(2)(p21q31)（）某一染色体中间片段发生两个某一染色体中间片段发生两个断裂，断片倒转断裂，断片倒转180180后重接。后重接。细胞学特征 倒位纯合体的减数分裂完全正常。而倒位杂合体在减数分裂联会时，因倒位区段的大小不同而形成不同的配对情况。u倒位区段很小，则倒位区段可能不配对。u倒位区段很长（包括染色体的大部分），那么倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，而未倒位的末端部分不配对。u如果倒位部分适当大小，就可能形成一个含倒位部分的倒位圈。u倒位圈内同源染色体间发生一次交换，就可能产生不平衡的重组染色体。分两种情况。u(1)臂内倒位杂合体的倒位圈内发生一次交换，在形成的四个配子中，一个含正常，一个含倒位，二个含缺失重复的染色体（不育），这是由于交换的染色单体形成双着丝粒桥和无着丝粒断片之缘故。(2)臂间倒位杂合体的倒位圈内发生一次交换，在形成的配子中，一个含正常的染色体，一个含倒位染色体，二个含有重复缺失的染色体（不育）。但不出现染色单体桥。(3)倒位环内若发生双交换，可产生正常配子。倒位的遗传学效应倒位的遗传学效应 (1)位置效应位置效应（positioneffect）：基因在染色体上的位置变异，造成在表型上产生变异。(2)倒位杂合体将产生部分不育的配子 (3)抑制或明显减少重组的发生 a.倒位圈内单交换，形成重复缺失配子，无育性；倒位区段较长，可能产生双交换，出现极少数重组型配子。b.降低倒位圈附近一些正常顺序基因之间的重组率（由于联会不紧密的缘故）。u染色体断裂后，断片离开原来位置转移到另一部位。u分为平衡易位,非平衡易位。Translocation,tTranslocation,t 易 位易位易位 （t t）单方易位（转位）单方易位（转位）一条染色体的断片接到另一条染色体一条染色体的断片接到另一条染色体上上转位？非平衡易位？相互易位（平衡易位）相互易位（平衡易位）2 2号号q21q215号号q31q31 46 46，XY,t(2;5)(q21;q31)XY,t(2;5)(q21;q31)两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接2 2号号5 5号号ACBDACBD平平平平衡衡衡衡易易易易位位位位正正正正常常常常联会期间的染色体平衡易位患者中，为了保证同源染色体充分配对，将形成特殊的四射体结构O联会期间，由于可能发生的交换次数不同、位置也不同，再加上分散到两个配子内的染色体数目不同，造成可能形成的配子形式很多。有关染色体平衡易位的错误认识“1/18正常，1/18携带，剩下均为不平衡，受孕几率非常低”解释：1.理论上配子不止18种（36种？）2.几种分离方式的发生概率不一样，一般以对位为主。3.每种配子占比例不一样，实际上平衡性配子占比高于理论值（最高可超过50%）。4.受孕几率低于正常人群，但并非不能自然怀孕。RobertsoniantranslocationRobertsoniantranslocation，rob断裂发生在两个近端着丝粒染色体着丝处，断裂后两长臂染色体的着丝粒互相融合形成一个大的亚中着丝粒染色体，两短臂消失。罗伯逊易位罗伯逊易位罗伯逊易位(罗氏易位、着丝粒融合罗氏易位、着丝粒融合)1414号号2121号号21q21q14q14q45,XX,der(14;21)(q10q10)45,XX,der(14;21)(q10q10)两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体。裂后，两长臂彼此连接成一条染色体。注：同源罗氏则完全不育！注：同源罗氏则完全不育！21q21q14q14q罗氏易位携带者的配子不形成四射体，不形成四射体，有四种分离方式有四种分离方式（2:1/3:0）Themeanfrequencyof3:0segregationproductswas2.51.4%.易位的遗传学效应易位的遗传学效应 1).相互易位本身对个体的表形一般没有太大的影响。会产生位置效应。易位的断点多发生在没有基因的异染色质区。无害。2).假连锁现象假连锁现象（pseudolinkage）：易位使非同源染色体上的基因间的自由组合受到严重限制，出现假连锁现象。3).可能引起染色体数目的变异。这是由于两个近端着丝粒染色体，易位产生一大一小的中部着丝粒染色体，小染色体主要由于异染色质组成，很少或不含基因，逐渐（偶然）在细胞中丢失。4).可以降低有关基因的交换值。这是因为易位杂合体的+字形配对常常不完全的缘故，在易位点附近的配对总是比较松散。等臂染色体等臂染色体 (i)(i)X X46,X,i(Xq)46,X,i(Xq)p pq qp pp pq qq q 环状染色体环状染色体(r)(r)p21p21q31q312 2号号46,XY,r(r)(2)(p21q21)46,XY,r(r)(2)(p21q21)染色体臂发生两次断裂后，染色体臂发生两次断裂后，有着丝粒的断端相接成环有着丝粒的断端相接成环一条染色体的两臂的形态和一条染色体的两臂的形态和传相同，并借一或两个着传相同，并借一或两个着丝粒相连丝粒相连双着丝粒染色体（双着丝粒染色体（dicdic）具两个着丝粒的染色体具两个着丝粒的染色体插入（插入（insins）正位插入正位插入倒位插入倒位插入一条染色体的某一中间片段一条染色体的某一中间片段插入到另一条染色体中插入到另一条染色体中结构异常的临床举例u慢粒（CML）：90%以上有费城染色体，t(9;22)，造成bcr/abl基因融合；u猫叫综合征：5p-结构异常小结u明确各种异常之间的差异和联系，如“ins”与“add”的差异；u要明确“平衡”与“非平衡”的区别，在遗传咨询中作为一个依据；u要明确各种异常的遗传学效应，对患者进行切实合理的遗传咨询第三章 微染色体病u微染色体病是由染色体发生了微小的、经传统细胞遗传学分析难以发现的染色体畸变而导致的，最常见的畸变类型为小于5Mb的缺失、重复、倒位，因而又称为染色体微缺失微重复综合征。u遗传特点：90-95%的患者为新发病例，仅5-10%的患者由父母遗传且为常染色体显性遗传，因此在患病的父母其子女有50%可能患病，而且子女的临床表现通常较其父母重。微染色体病-产生机制low copy repeats，LCR 低拷贝重复序列5%:5%:分散地位于染色体内，其序列总长占人类基因组的近5%10-40010-400:单个LCR的大小介于10-400kb之间95%:95%:不同位点的LCR95%以上的序列具有相似性减数分裂期间可以导致相邻DNA片段发生 nonallelic homologous recombination(NAHR)不等位同源重组LCRNAHRdeletionsduplicationsinversionsClinical syndrome微缺失微重复综合征的主要发病机制-不等位同源重组68引自Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.200622q11.2deletionsyndromeischaracterizedbycleftpalate,heartabnormalities,learningdisabilities,andover180otherclinicalfindings22q11微缺失综合征概述22q11微缺失综合征（22q11deletionsyndrome，22q11DS）是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起的一类临床症候群，包括DiGeorge综合征、腭心面综合征、椎干异常面容综合征，Cayler心面综合征和 Opitz综合征等数个具有相同遗传学基础的临床综合征，是人类最常见的微缺失综合征，其发生率为1:4000（活产婴儿），男女发病率无明显差异，大部分病人（90-95%）可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。22q11微缺失综合征22q11微缺失综合征Del 22q11 syndromeconotruncalanomalyfacesyndromeCAFS，OMIM：#210795Opitzg/bbbsyndromeOMIM：%145410CaylercardiofacialsyndromeOMIM：%125520DiGeorgesyndrome，DGS，OMIM：#188400VelocardiofacialsyndromeVCFS，OMIM：#19243022q11DS是多个具有相似临床表现、相同遗传学发病机制的综合征的总称22q11区间总长约6Mb85-90%的患者缺失区域靠近着丝粒端，大小约3Mb，此区又被称为DiGeorge综合征染色体区（DiGeorgesyndromechromosomeregion，DGCR），含有30余个基因8-10%左右的患者仅缺失DGCR内靠近着丝粒端约1.5Mb的片段；2-3%的患者为非典型缺失、基因突变或者由染色体易位引起。22q11微缺失综合征表型表型DiGeorgeDiGeorge综合征综合征VCFSVCFS智力低智力低下下轻到中度大约40%的患者患轻度智力低下，平均IQ为60-80。大部分患者都有非语言性学习障碍头面部头面部异常异常单侧内眦移位，内外眦距短，人中短，小颌，耳廓异常以灯泡样鼻伴鼻根窄小和小鼻翼、小头畸形、小颌和长脸为特点。其它包括颧骨平坦、下颌后移、杏仁样眼睑裂等心血管心血管畸形畸形主要表现为共干心缺陷：包括动脉干狭窄、法洛四联症、室间隔缺损；动脉弓缺陷：包括B型动脉弓离断，通常发生在右动脉室间隔缺损、右主动脉弓缺陷、法洛四联症、左锁骨下动脉迷失等特征性特征性异常异常先天性免疫缺陷：胸腺发育不良或缺如导致细胞免疫缺陷，患者容易患严重感染性疾病。淋巴细胞对PHA等的细胞刺激素不敏感，故血液培养的分裂指数低，中期细胞少严重低血钙：甲状旁腺发育不良或缺如而导致婴儿患者早期严重缺钙，抽搐腭咽发育不良：包括腭裂、粘膜下腭裂、咽腭发育不良等。由于腭咽部畸形，患者通常表现出说话时鼻音浓重DiGeorge综合征和综合征和VCFS比较比较22q11微缺失综合征最常见的临床症状最常见的临床症状“CATCH22CATCH22”：心脏畸形（Cardiac Abnormality，C）异常面容（abnormal facies，A）胸腺发育不良（thymic hypoplasia，T）腭裂（cleft palate，C）低钙血症（hypocalcemia，H）“22”表示22号染色体22q11DS可能累及全身各大系统，具有复杂的临床表现此外该综合征患者还可以出现体格和智力发育迟缓、学习和认知困难、精神异常等表现。22q11微缺失综合征-检测方法-FISH标记：RP11-479G10，188kb，位于22q11.2（缺失关键区内）。对照：RP11-232E17，179kb，位于22q13.3。RP11-479G10RP11-232E17B12775Williams 综合征该征患者的面容特异，类似传说中的精灵，所以曾经有一段时间该征被称作“Williams精灵面容综合征（Williamselfinfaciessyndrome）Williams 综合征uWilliams综合征是由于7q11.23杂合性缺失而导致的一种多系统发育障碍疾病，主要的临床表现为心血管系统畸形、特征性面容、内分泌异常、精神发育迟缓、认知困难等。u本综合征临床表现复杂且多变，有累及心脏、头面部、结缔组织的各种畸形、内分泌异常、生长发育、智力发育迟缓、伴有有认知问题和特有人格。相同的Williams综合征病人其临床表现可以有较大差异，而且很少有集上述所有表现于一身的病人，也没有发现在所有病人中都存在的畸形或异常。Williams 综合征Williams 综合征常见的临床表现及其发生比例综合征常见的临床表现及其发生比例 临床表现 说明心血管畸形（弹力蛋白动脉病）几乎累及任何动脉，主要为大动脉如主动脉弓、升主动脉、降主动脉、腹主动脉狭窄等，最常见且最有临床意义的为主动脉瓣上狭窄，见于75%的病人；此外在婴儿期常见有肺动脉狭窄。由于大动脉狭窄，常常合并高血压（40-70%）,。特征面容宽前额、双颞狭小、眶周突起,星形或花边状的虹膜、斜视、短鼻、鼻尖饱满、颧骨发育不良、长人中、厚唇、大口、牙齿咬合不正、小颌、突起的耳垂（见于任何年龄）；在幼儿还可见内眦赘皮、脸颊突起,牙齿小而疏松；成人有长脸、长颈等。一部分患者可出现感音神经性聋结缔组织异常可见声音嘶哑，腹股沟疝（30%）、脐疝、肠/膀胱憩室瘤、直肠脱垂、关节活动受限、皮肤松弛等精神发育迟缓大多数病人可见轻度到重度的精神发育迟缓，另有少数病人智力发育正常认知困难智商均值为56（40-100）、学习能力缺失独特人格可见（对陌生人）过分热情、注意力缺陷、移情、广泛性焦虑症、缺乏社会判断能力生长发育异常宫内发育迟缓婴儿期发育停滞70%4岁前体重增加不足，呈线性生长，为正常幼儿的75%青春期生长突增成人平均升高在第3百分位数以下内分泌异常特发性高钙血症（15%）、尿钙过多（30%）、甲状腺功能减退（10%）、青春期提早（50%），在成人还可见糖尿病和亚临床甲状腺机 能减退Williams 综合征现在认为WBS的发病与染色体微缺失有关，其缺失区称为WBS关键区（Williams-Beurensyndromecriticalregion，WBSCR），定位于7q11.23，连锁分析显示其长度大约在2cM，物理大小为1.5-2Mb左右，至少含有21个基因。Williams 综合征图：7q11.23WBSCR的基因结构该区两端的低拷贝重复（该区两端的低拷贝重复（LCR）介导）介导染色体非等位同源重组（染色体非等位同源重组（NAHR），），导致导致7q11.23发生微缺失；发生微缺失；由于近着丝粒端的由于近着丝粒端的LCR可与中间的两可与中间的两个不同个不同LCR发生重组，结果导致不同发生重组，结果导致不同的缺失大小：的缺失大小：1.55Mb和和1.84Mb，分，分别见于别见于95%和和5%的患者的患者 Williams 综合征图:1.55Mb和1.84Mb的缺失机制，A、B、C表示不同的LCRs，c、m、t分别表示着 丝粒端（centromeric）、中间（medial）和端粒端（telomeric）Williams 综合征WBSCR缺失片断的大小与WBS患者的认知和精神发育表型密切相关表：WBSCR相关缺失的大小与认知、精神发育等表型的关系大小认知问题精神发育迟缓包括WBSCR的2-4Mb区域严重的认知问题经典WBS表现，包括精神发育迟缓1.84Mb缺失（GTF2I缺失）中度经典WBS表现，包括精神发育迟缓1.55Mb缺失（GTF2I不缺失）中度无ELN和LIMK1基因缺失中度无Williams 关键区重复综合征由于Williams综合征关键区重复导致的临床综合征特征性面容：长头、前额高而狭窄、睫毛过长、高鼻、阔鼻、短人中、高腭穹、颌后缩、不对称性啼哭面容；重度语言表达障碍。Angelman综合征综合征Angelman综合征综合征 简称简称ASAS，又名，又名“快乐木偶综合征快乐木偶综合征”，是由于母源染，是由于母源染色体色体15q11-1315q11-13区间微缺失或关键基因突变而导致的区间微缺失或关键基因突变而导致的一种神经发育异常性遗传疾病。一种神经发育异常性遗传疾病。父源染色体也可发生上述区间的微缺失和基因突变，父源染色体也可发生上述区间的微缺失和基因突变，导致的综合征称导致的综合征称Prader-Willi Prader-Willi 综合征综合征综合征综合征 。白人中发病率为白人中发病率为1/10000-1/400001/10000-1/40000Angelman综合征综合征Angelman综合征的临床表征综合征的临床表征一致表现（一致表现（100%）常见表现（超过常见表现（超过80%）相关表现（相关表现（20%-80%）严重发育迟缓；语言障碍，少语或无语；接受非语言交往的能力比语言性的强；活动或平衡障碍，通常步态不稳或四肢振颤；行为特征：频频繁繁大大笑笑、明明显显的的兴兴奋奋动动作作、易易受受激激惹惹、常常有有手手扑扑翼翼样样动动作作、多多动动、注注意力难集中意力难集中*头围生长延迟，不对称，通常导致小头畸形；癫痫发作，通常岁前开始，伴有大量慢棘波和三相波是其脑电图特征枕部扁平；枕沟；蛇舌；喜吐舌；吮吸或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；突额；大口，牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼；斜视；低色素（仅见于缺失型）；下肢活动过度，腱反射亢进；热敏感增强；睡眠紊乱；可受水吸引Angelman综合征综合征母源性15q11-q13微缺失印迹基因突变父源性UPDUBE3A基因突变Angelman综合征-发病机制一、母源性染色体一、母源性染色体15q11.2-q13部分缺失（部分缺失（65%-75%）缺失区间大小为缺失区间大小为3Mb-4Mb3Mb-4Mb，根据断裂位点的不同又可分为，根据断裂位点的不同又可分为I I和和II II两类，分别见于两类，分别见于47%47%和和53%53%的患者。的患者。由于断裂位点两端均发现存在由于断裂位点两端均发现存在HERC2HERC2基因的基因的低拷贝重复低拷贝重复低拷贝重复低拷贝重复，所，所以该重复序列可能通过非等位同源重组（以该重复序列可能通过非等位同源重组（NAHRNAHR）介导了微缺）介导了微缺失的产生。失的产生。此类患者小头畸型，癫痫发作，运动困难和此类患者小头畸型，癫痫发作，运动困难和 语言障碍的表型最为严重。语言障碍的表型最为严重。Angelman综合征-发病机制二、二、UBE3AUBE3A基因突变（基因突变（5%-11%5%-11%）UBE3AUBE3A 基因定位在基因定位在15q11-13 15q11-13 区域，大小约区域，大小约120kb120kb，它至少含有它至少含有16 16 个外显子，其中个外显子，其中1010个位于编码区，个位于编码区，6 6个位于个位于5 5非翻译区，转录方向是从端粒至着丝粒。非翻译区，转录方向是从端粒至着丝粒。1616号外显子含有高度保守的号外显子含有高度保守的HECTHECT区域，已发现的许区域，已发现的许多突变都位于该区域。多突变都位于该区域。突变类型：移码突变，无义突变，剪接位点突变和突变类型：移码突变，无义突变，剪接位点突变和错义突变等。错义突变等。编码蛋白编码蛋白:泛素蛋白连接酶泛素蛋白连接酶E3AE3A，与细胞内蛋白质的，与细胞内蛋白质的泛素化和降解有关。泛素化和降解有关。三、三、三、三、1515号染色体的单亲二体（号染色体的单亲二体（号染色体的单亲二体（号染色体的单亲二体（UPDUPD）（）（）（）（3%-7%3%-7%）父源性父源性的单亲二体。的单亲二体。大多数：卵细胞减数分裂II期发生染色体不分离，正常精子与缺失15号染色体的卵细胞结合后，父源性15号染色体复制所导致的。少数：形成合子后，在早期卵裂过程中发生父源性15号染色体不分离，经三体性挽救（三体性挽救（trisomic rescue）机制丢失母源性15号染色体导致。另外某些患者中UPD的发生与15号染色体罗氏易位或平衡易位有关。该类患者的父母年龄较一般较大，表型相对较轻，出现行动障碍、共济失调、癫痫发作的比例也较低。Angelman综合征-发病机制Angelman综合征-发病机制四、印迹缺陷（四、印迹缺陷（Imprinting defects，ID）（约）（约3%）在在15q11-1315q11-13中存在印迹中心（中存在印迹中心（imprintingcentreimprintingcentre，IC)IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构，通过顺式作用元件调节染色体结构，DNADNA甲基甲基化及基因表达。化及基因表达。ICIC包含两部分结构，一部分负责在包含两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分则负责将母源转化为父源。则负责将母源转化为父源。当出现印记缺陷即母源性印迹转换失败时，当出现印记缺陷即母源性印迹转换失败时，50%50%的的卵子携带父源印迹，受精后为父源印迹的纯合子，卵子携带父源印迹，受精后为父源印迹的纯合子，母源性基因不能表达，因而产生母源性基因不能表达，因而产生ASAS。Angelman综合征-发病机制图1：Angelman综合征缺失区域为15q11-13，约4Mb。常见的断裂点用灰线表示。父源性印迹基因用蓝色表示，母源性印迹基因用红色表示。白色表示未知的印迹。印迹中心（IC）是二连的。着丝粒部分与父源性向母源性印迹转化有很大关系，这部分缺失导致AS。Angelman综合征-行为特征 刚出生几个月就可出现阵发性、易受激惹的大笑，刚出生几个月就可出现阵发性、易受激惹的大笑，经常处于愉悦状态经常处于愉悦状态 轻微的刺激即可引起大笑，但显得不合时宜轻微的刺激即可引起大笑，但显得不合时宜 多动和睡眠障碍多动和睡眠障碍 很喜欢水，对有反射的表面，塑料制品和气球非常很喜欢水，对有反射的表面，塑料制品和气球非常感兴趣感兴趣 几乎见于所有患者几乎见于所有患者Angelman综合征-检测结果Prader-Willi综合征综合征Prader-Willi综合征综合征Prader-Willi综合征（Prader-Willisyndrome，PWS），又称张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，是导致人类肥胖的最常见综合征之一，发病率约1/10,0001/20,000，大部分为散发性，少数为家族性。PWS的典型特征是胎儿期活动减少，肥胖症，肌肉张力减退，智低，身材矮小，低促性腺素功能减退症，手脚小，呈常染色体显性遗传，通常由于父源的15号染色体长臂的一个或几个基因的缺失、断裂。Prader-Willi综合征综合征呈常染色体显性遗传，主要包括父源性的15q11-q13的缺失、母源性15号染色体单亲二体（uniparentaldisomy,UPD）和基因组印迹突变。这三种的基因突变都有异常的甲基化。基因组印迹中心（imprintingcenter,IC）定位在15q11-q13。Prader-Willi综合征综合征父源性15q11-q13微缺失印迹基因突变母源性UPD非平衡易位Prader-WilliPrader-Willi综合征和综合征和Angelman综合征比较综合征比较类型类型Prader-WilliPrader-Willi综合征综合征AngelmanAngelman综合征综合征发病率1/15,000（新生儿）1/15,000（新生儿）性别男性多见女性多见基因SNRPN，NDN，ZNC127，IPWSNRPN（约占5%），UBE*（约占15-20%）染色体缺失*父源性(15)(q11-13)片段缺失（占70%）母源性(15)(q11-13)片段缺失（占70%）单亲二体*母源性15号染色体单亲二体（占20%-25%），大部分属异二体（heterodisomy）；染色体不分离通常发生在卵细胞M期，与孕妇高龄有关父源性15号染色体单亲二体（5%），大部分属同二体（isodisomy），由正常精子与缺15号染色体的卵子受精，然后由单个父源性15号染色体复制而成；与孕妇高龄有关基因组印迹*（约占5%）（约占5%）临床特征轻到中度智力低下；婴儿期肌张力降低；食欲亢进；肥胖；性机能减退，阴茎幼稚，隐睾，小阴唇和阴蒂发育不良，性欲减退；机体矮小，手脚小；杏仁眼，斜视；前额窄；痛觉域高；唾液浓稠；低色素严重智力障碍，少语或语言障碍；小脑，后枕平坦；共济失调，特征性步态；无意识发笑；癫痫发作*伴有异常甲基化；伴有异常甲基化；*UBE3A基因属母源性，仅在脑组织表达基因属母源性，仅在脑组织表达PWS及及AS综合征综合征-遗传学诊断遗传学诊断高分辨染色体核型分析需做550条带以上的高分辨染色体检查，以辨别各种类别的染色体异常。FISH检测应用染色体单一序列探针做FISH检测，能够快速、准确、有效的检测15q11-q13的缺失，可检测出约70%的患者。DNA甲基化分析包括Southernblot印迹杂交分析和甲基化特异性PCR检测两种方法UPD连锁分析应用15号染色体上的微卫星标记进行染色体UPD连锁分析，可检测约25%的患者。其他RNA水平或蛋白质水平进行检测MS-MLPA,NGS,CGH微阵列 临床怀疑AS（PWS）甲基化分析 异常 正常 15q11-13的FISH 临床回顾临床表现典型 15q11-13缺失 无缺失 不是AS 筛查UBE3A基因 RFLP分析 UBE3A突变 无突变 UPD 不是UPD 检查父母 继续监测排除父母结构重排 印迹缺陷 筛查印迹中心（IC）突变Wolf-Hirschhorn综合征综合征Wolf-Hirschhorn综合征综合征Wolf-Hirschhorn综合征（Wolf-Hirschhornsyndrome，WHS）是由4p16.3微缺失导致的。发病率约为1/50,000，活产婴儿，但是由于本病早期死亡率较高（约21%的患儿在出生两年内死亡，死因主要为先天性心脏病、下呼吸道感染等），有许多患病婴儿死亡时未获得正确诊断或被误诊，因此实际的发病率应高一些。本病有男女差异，男女发病比例为1:2，无明显种族差异。眼距宽、眉弓高唇裂延伸至前额的宽鼻梁（被描述为“希腊头盔战士外观”）AgatinoBattagliaetal.Pediatrics103:830-836,1999Wolf-Hirschhorn综合征综合征-临床表现临床表现特征性面容：特征性面容：典型的颅面部畸形包括延伸至前额的宽鼻梁（被描述为“希腊头盔战士外观”）、小头畸形、高前额、眉间突起增宽、眼距过宽、内眦赘皮、高眉弓、短人中、唇裂、腭裂、牙齿衰退、小颌、耳前皮赘或小凹等。Wolf-Hirschhorn综合征-临床表现出现频率出现频率临床表现临床表现75%特征性面容；宫内/出生后发育迟缓；精神发育迟缓；肌张力减退、过低；肌容积减少；癫痫发作和/或特征性的异常脑电图；喂养困难50%-75%皮肤改变；骨骼畸形；颅面部不对称；睑下垂；牙齿异常；抗体缺乏 25%-5