γ-氨基丁酸在脑-肠轴的作用研究进展.pdf

神经解剖学杂志2023,39(5):590 594Chinese Journal of Neuroanatomy-氨基丁酸在脑-肠轴的作用研究进展李妞妞，秦秋云，夏猛*（广西中医药大学基础医学院，南宁530 2 0 0）摘要】-氨基丁酸（GABA)是脑-肠轴调控路径中的重要组成部分之一,GABA 的合成释放及其受体的功能与中枢神经系统及消化系统疾病的发生密切相关，临床上，GABA受体激动剂和抑制剂等已被广泛应用于各类精神疾病和胃肠道疾病的诊断治疗中。本文主要通过阐述GABA、G A BA,R 及 GABAR在抑郁症、失眠、癫痫、消化道肿瘤、肠易激综合征等疾病中的作用机制，阐明GABA及其受体在脑-肠轴双向调节通道中起作用，以期为GABA在脑-肠轴的研究理清思路,为中枢神经及消化道系统疾病的治疗提供新的思路和方法。【关键词-氨基丁酸；抑郁症；肠易激综合征；脑-肠轴；作用机制D01I:10.16557/ki.1000-7547.2023.05.015近年来,随着脑-肠轴研究的快速发展,胃肠道与中枢神经系统之间被发现存在一种双向调节通道，二者通过神经、内分泌等途径的介导在生理和病理状态下相互影响。-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）作为最主要的抑制性神经递质广泛地分布在中枢神经系统和胃肠道组织中，该神经递质已被证实与情绪类疾病、神经退行性疾病、消化系统疾病密切相关，但具体的作用机制尚不清楚。本文通过对GABA在中枢神经系统疾病和消化道疾病中的作用机制的梳理，了解GABA在脑-肠轴相互调节中所起的作用,为中枢神经系统疾病和胃肠道疾病的治疗提供理论依据。进一步研究GABA在消化道和中枢神经系统疾病中的诊断价值和作用机制，有望将其作为新的诊断标志物和治疗靶点。1.-氨基丁酸1.1-氨基丁酸的合成与功能GABA是由 GABA能神经元释放的一种神经递质，广泛存在于中枢神经系统和消化道中。脑内的 CABA是由谷氨酸脱羧而成的,是最重要的抑制性神经递质。抑制性神经元与兴奋性神经元传递之间的平衡对细胞膜稳定性及神经功能至关重要,研究表明,GABA及其受体与人的情绪、心理、神经退行性疾病密切相关，其水平或功能下降会导致抑制性神经元的传递功能下降，进而导致神经退行性疾病癫痫、失眠、帕金森综合征、情绪类疾病焦虑症和抑郁症的发生。消化道内的GABA主要源于肠神经系统（enteric nervoussystem,ENS），由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶（glutamate decarbox-ylase,GAD)的催化下脱羧产生。GABA主要通过自身的合成与释放及GABA,R和GABAR的激活对神经元活动发挥基金项目：广西自然科学基金（2 0 2 1GXNSFAA220128）；南宁市科学研究与技术开发计划项目-重点研发计划（2 0 2 130 2 6）*通信作者：夏猛电话：138 7 7 17 19 8 7，E-mail：x i a m g x t c m u.e d u.c n抑制作用，参与胃肠道分泌和运动，对消化道溃疡、肠动力、胃肠道的收缩与舒张、消化道炎症以及消化道肿瘤等消化系统疾病起到一定的调节作用2.3。1.2-氨基丁酸受体和功能GABA受体分为GABA.R、GABAR和GABAcR三型。其中GABA.R在大脑中主要有、8 和六种亚型。研究发现,GABAR激活后,CI的跨膜通道被打开，大脑中的神经元活动被抑制，进而导致焦虑症、抑郁症、癫痫等中枢神经系统疾病的发生4。此外，消化道中的GABA,R同样存在除6和外与中枢神经系统基本一致的19 种亚单位5。激活GABAR可兴奋ENS中的胆碱能信号，对消化道溃疡、消化道肿瘤等消化系统疾病的发生发展起作用。GABAR属G蛋白偶联受体家族，主要存在R1和R2两种亚单位。GABAR在神经传递中起重要的抑制作用,通过抑制腺苷酸环化酶和电压门控的Ca+通道,打开G蛋白门控向内整流钾（G protein-gated inwardly rectifying potassi-um,GIRK)通道使中枢神经系统神经元的兴奋性长期降低，进而导致多种神经系统疾病的发生()。GABAR对消化道疾病也具有一定的调节作用,研究发现,GABAR信号的激活可以降低人结直肠腺癌细胞系HT29细胞的增殖速度7 。此外,GABA.R也可作为药物靶点用于药物成瘾、疼痛、癫痫、挛、焦虑和胃食管反流等疾病的治疗。2.-氨基丁酸在中枢神经系统中的作用GABA在中枢神经系统中主要分布在大脑皮层灰质和小脑中。研究发现,GABA能信号通路与GABA受体功能受李妞妞：-氨基丁酸在脑-肠轴的作用研究进展损是多种中枢神经系统疾病发生的重要机制,GABA可以通过对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）信号通路的调节，参与自闭症、认知功能及神经退行性疾病癫痫的发生与发展8 。GABA,R激动剂可以通过对 NF-kB信号通路的调控，抑制并减少炎症因子和促炎因子的生成与释放,对神经退行性疾病帕金森病起到一定的治疗作用9 。另外,基底外侧杏仁核及纹状体末端的床核中的GABA能神经元也被证实，可以通过对神经调节蛋白-1（neuregulin-1，NR G-1）-Er b B4信号通路的调节,起到缓解焦虑症状的作用10 。2.1-氨基丁酸在情绪类疾病中的作用抑郁症是一种常见的精神情感障碍，以情绪低落、精力减退、言语活动减少有自杀念头为主要临床特征。GABA及其受体与焦虑和抑郁等负面情绪密切相关，临床研究发现，抑郁症患者大脑与脑脊髓液中的GABA的浓度明显下降,GABA的浓度随着抑郁与焦虑症状的缓解恢复正常水平。动物实验也显示，抑郁小鼠大脑组织前额皮质中合成GABA的GAD67的表达显著降低12 。由此可见,GABA合成与释放的减少是抑郁和焦虑发生及加重的重要原因之一。GABA,R在抑郁症的发病和治疗过程中发挥作用。研究发现,不同亚基的 GABA,R在抑郁症中的作用不同,5 亚基的正变构调节可以缓解啮齿动物的抑郁样症状13;2 亚基和8 亚基编码基因缺陷的小鼠更易出现焦虑和绝望样行为，急性氯胺酮和加博沙多可逆转这一现象14.15。不同亚基的GABA.R在抑郁症的发生与发展中的所起作用也不同,实验表明,敲除1b亚基编码基因的小鼠更易出现以强迫游泳实验中静止不动时间减少的抗抑郁样的行为，而缺乏1a亚基的小鼠则更容易表现出以快感缺乏和社会退缩为主要表现的抑郁样行为1。另外，电刺激小鼠足底时，会导致神经元表面的GABA,R和GIRK通道向胞内转移,GABAB-GIRK的活性降低，进而使小鼠产生以强迫游泳实验的不动时间增加的抑郁样行为17 2.2-氨基丁酸在神经退行性疾病中的作用癫痫是最常见的神经退行性疾病之一，以异常的脑电引起的频繁且意外的癫痫发作、意识丧失、异常行为的发生为主要特征。研究发现，GABA主要通过介导抑制性突触的传递，防止脑内神经元过度兴奋，调节中枢神经系统的兴奋与抑制之间的平衡参与癫痫的发作与发展18 。GABAAR功能与癫痫密切相关,研究发现,GABA,R的亚基在癫痫大鼠的海马中表达显著，亚基的过表达可以抑制癫痫的发作19 。GABA,R又可作为重要的抗癫痫的药物靶点,加奈索酮作为GABA,R的正变构调节剂,可通过抑制突触GABA.R发挥抗癫痫和抗焦虑的作用2 0 。GABA,R主要通过调节神经元突触神经递质的释放和迟发性抑制性突触后电位来控制癫痫的发作。研究发现，GABA，R 的缺乏可诱发或加重癫痫发作,癫痫鼠的GABAR蛋白相对表达量明显降低，GABAR的缺乏更易导致小鼠表现出全身性癫痫发作2 1。临床研究也发现,癫痫患者大脑海马中的 GAB-A,R可以通过改变突触前后神经元，抑制性突触后电位，起591到诱发癫痫发作的作用2 2 。失眠是以入睡困难、睡眠时间减少、质量下降、导致次日社会功能严重下降为主要表现的睡眠障碍。GABA能神经元系统的紊乱、受体功能低下、表达迟钝、对神经元的抑制功能减弱是造成失眠的重要原因之一。研究发现，失眠大鼠下丘脑和海马中的GABA浓度明显降低,GABA含量的升高可有效地延长睡眠时间2 3。临床研究也发现,失眠患者脑内的GABA显著降低,这也证实了GABA对睡眠-觉醒这一过程具有重要的调节作用2 4。GABA,R可通过与大脑释放的促进睡眠的物质结合，加强神经的抑制作用，使机体进入睡眠状态2 。因此，GABA.R在失眠症的治疗中起着重要的作用，多种化合物如醇类、巴比妥类和神经类固醇等均可通过与GABA,R结合，抑制或调节神经元的过度活跃来治疗失眠。研究发现，Sig-ma-1受体广泛分布于中枢神经系统,并且参与多种神经和精神疾病的病理生理变化,Sigma-1 受体拮抗剂 BD-1047 或激动剂PRE-084可分别通过减弱或增强GABA.R依赖的巴比妥的结合位点的药理作用调节睡眠2 6 ，荷包牡丹碱作为GABA.R阻断剂,可以有效地增加睡眠时间,减少觉醒时间，对失眠起到良好的治疗作用2 7 。3.-氨基丁酸在消化系统中的作用GABA不仅存在于中枢神经系统中,还广泛分布在胃和肠道中。研究发现,消化道内多种疾病的发生与GABA能信号通路及GABA受体功能密切相关，如GABAgR通过抑制上皮细胞-间充质转化和Hippo-YAP1通路来损害结直肠癌细胞的迁移和侵袭等2 8 。3.1-氨基丁酸在肠易激综合征的作用肠易激综合征（i r r i t a b l e b o w e l s y n d r o m e,I BS）是最常见的慢性胃肠功能障碍疾病,临床以腹部不适、伴有排便频率、粪便性状改变等症状为特征。低水平的 GABA是导致IBS的原因之一,研究发现,GABA的水平在IBS 患者的体内降低,双库林甲碘化物(GABA 拮抗剂)可上调 IBS 患者体内的炎症细胞因子的表达2 9 。IBS的发生发展与肠道菌群失调密切相关，肠道菌群失衡会导致肠道黏膜屏障损伤、肠道代谢紊乱以及肠道功能受损，从而加重IBS的发生与发展。研究发现,GABA对肠道菌群乳酸杆菌、双歧杆菌具有一定的调节作用，GABA可以作为脆弱双歧杆菌(KLE1738)所需的碳和能量的来源,进而参与IBS 的发生与发展30 研究发现，GABA.R可对配体的肠道收缩能力产生一定影响,GABAR的mRNA水平在IBS小鼠的肌间和黏膜下神经元以及肠上皮细胞中表达31。研究人员在小鼠结肠ENS细胞上发现了GABAR亚基1-5和2 的免疫定位,阿普唑仑可以增强2-GABA.R功能,逆转由压力诱导的自发结肠收缩力的增加5。GABAgR也参与IBS发生发展,GABA,R在IBS动物模型中的表达减少,鞘内注射GABAR激动剂巴氯芬可以降低大鼠对结直肠扩张的阈值反应缓解肠道症状32 。CABA,R又可以作为结肠感觉的重要调节因子来缓解相关症状，已有实验证明，GABA.R阳性变构调节剂592CGP7930可以缓解大鼠静脉内给药导致结直肠扩张带来的相关的内脏疼痛3。3.2-氨基丁酸在消化道肿瘤中的作用消化道肿瘤是指原发于消化道部位的良性肿瘤与恶性肿瘤，包括食管癌、胃癌、结直肠癌等。GABA的水平与癌细胞组织密切相关,研究发现,GABA生成的关键脱羧酶GAD65在313个胃癌组织中的表达显著高于6 0 个相邻的非肿瘤的健康组织,而且GAD65的表达水平与肿瘤浸润深度和TNM分期显著相关34。在人结肠癌组织中发现 GABA水平和GAD活性显著较高、皮下生长的肿瘤中的GABA水平较高且伴有高GAD活性35。这说明,ABA在肿瘤生长的过程中发挥重要作用。GABAR在消化道肿瘤的发生和治疗中起到一定作用。研究发现,GABA含量与GABAR表达在人胃癌细胞株SGC-7901细胞中均升高，表明GABAR可能促进胃癌细胞增殖,扰乱细胞周期进程,促使细胞分裂36 。GABA,R激动剂戊巴比妥可降低结肠癌细胞中的细胞环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，c A M P）浓度并防止癌细胞的转移37 。GABA,R对消化道肿瘤也有一定的调节作用,研究发现,GABA,R信号可以通过阻断G1期的细胞来显著抑制人结直肠腺癌细胞系HT29细胞的增殖。抑制 GABAR的信号传导的激活可以降低糖原合成酶激酶-3（g l y c o g e n s y n-thase kinase-3,GSK-3)的磷酸化水平,起到抑制细胞增殖的作用7。4.小结GABA在神经系统中发挥重要作用,GABA的合成减少及功能紊乱易使人情绪紊乱，出现焦虑不安、疲惫、紧张等情绪，临床多将其拮抗剂用于治疗焦虑、抑郁、失眠、癫痫、精神分裂等多种中枢神经系统疾病。GABA在消化道中也发挥重要作用，GABA可对肠道运动、黏膜屏障、免疫防御、腺体的分泌产生影响，在消化道炎症、胃肠动力障碍、消化道溃疡、消化道肿瘤等消化道疾病的治疗中发挥作用。由于GA-BA既分布在中枢系统又广泛分布在消化道中,并在二者的相互影响中起到连接脑-肠的共调节作用,所以，在临床上，中枢神经系统疾病往往伴随肠道症状。例如，抑郁症和焦虑症患者常常伴有恶心、胃酸逆流、呕吐和食欲不振等消化道症状。同时,消化系统疾病患者也经常伴随着神志异常,IBS作为脑-肠交流的典型疾病,其患者往往伴有焦虑、抑郁等症状,且有研究发现,IBS 患者的焦虑和抑郁程度与其内侧前额叶皮层中的GABA浓度呈正相关38 。肠道微生物可作为肠-脑双方信息交流的媒介，能够直接或间接地通过产生特定的代谢化合物来参与中枢神经系统疾病的发生发展。研究证明，肠道菌群乳酸杆菌、双歧杆菌能够通过促进GABA的合成，调节其受体的表达，起到抗抑郁和缓解焦虑的作用39 1，而肠道菌群鼠李糖乳杆菌JB-1也被证实可以通过改变GA-BA 受体在大脑中的表达,起到缓解焦虑和抑郁的作用40 。GABA在脑-肠轴系统中发挥双向调节功能,既可以作用于肠道微生物直接或间接地参与中枢神经系统疾病的发生，神经解学杂志，2 0 2 3年9 月第39 卷第5期2022.03.1669.10 Geng F,Zhang J,Wu JL,et al.Neuregulin 1-ErbB4 signaling inthe bed nucleus of the stria terminalis regulates anxiety-like behav-iorJ.Neuroscience,2016,329:182-192.D0I:10.1016/j.neuroscience.2016.05.018.11 Mousten IV,SorENSen NV,ChristENSen RHB,et al.Cerebrospi-nal fluid biomarkers in patients with unipolar depression comparedwith healthy control individuals:A systematic review andmeta-anal-ysisJ.JAMA Psychiatry,2022,79(6):571-581.D0I:10.又可以通过对中枢神经系统的调节对 IBS 等消化道疾病的治疗及肠道微生物的生长产生影响。临床上GABA受体激动剂与抗剂已被广泛运用到多种中枢神经系统及消化道疾病的治疗中,但 GABA在这些疾病的发病机制中的作用及因果关系仍需进一步探讨。在今后的GABA信号系统与脑-肠轴系统的相关疾病研究中,需要系统性地从这一环节入手，以期更全面地了解其发病机制，从而为临床预防，治疗及新药物的研发提供理论依据。参考文献1 Inotsuka R,Udono M,Yamatsu A,et al.Exosome-mediated acti-vation of neuronal cells triggered by-aminobutyric acid(GABA)J.Nutrients,2021,13(8):2544.D0I:10.3390/nu13082544.2 Laroute V,Beaufrand C,Gomes P,et al.Lactococcus lactis NC-D02118 exerts visceral 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