白色脂肪组织褐变与EMT在肿瘤转移中的研究进展.pdf

四川医学2 0 2 3年9月第44卷（第9期）SichuanMedical Journal,2023,Vol.44,No.9doi:10.16252/ki.issn1004-0501-2023.09.018985白色脂肪组织褐变与EMT在肿瘤转移中的研究进展梁娜,李春鸣2,张能”,许强”，司书遥”,符悦,吴丝？（1.遵义医科大学组织胚胎学教研室，贵州遵义56 30 0 0;2.遵义医科大学附属医院病理科，泌尿外科,贵州遵义56 30 0 0；3.遵义医科大学第二附属医院泌尿外科,贵州遵义56 30 0 0)【关键词】白色脂肪褐变；上皮间质转化;肿瘤转移【中图分类号】R730.23【文献标志码 B【文章编号】10 0 4-0 50 1(2 0 2 3)0 9-0 98 5-0 3脂肪组织是结缔组织的一种类型,是机体热量储存的场所,也是游离脂肪酸的来源。人们普遍认为脂肪组织与机体的新陈代谢有关，能维持机体的稳态。在寒冷、运动、药物等刺激下，白色脂肪组织（white adi-pose tissue,WAT)中出现了另一种产热的脂肪细胞，即米色脂肪细胞，该过程被称为WAT褐变。WAT褐变后可上调解偶联蛋白1（uncoupling protein1，U CP1）蛋白的表达水平，加强机体糖脂分解和能量代谢，促进肿瘤的生长。众所周知，上皮间质转化（epithelial-mes-enchymal transition,EMT)是肿瘤转移的途径之一,EMT使上皮细胞丢失原有的极性,细胞与细胞之间黏附能力降低,从而获得转移的能力,说明EMT与肿瘤转移密切相关。在肿瘤转移的机制方面,以脂肪细胞为主的肿瘤微环境中同样也促进了EMT。但是WAT褐变与肿瘤转移中的研究较少,本文就WAT褐变与EMT在肿瘤转移中的研究进展进行综述。1WAT褐变概述脂肪组织分为WAT和棕色脂肪组织（BAT）。WAT的脂肪细胞体积大,胞质内只有一个大的脂滴，BAT的特点是脂肪细胞较小,胞质内散在分布许多大小不一的脂滴，线粒体大而丰富，线粒体内膜上存在UCPI。U C PI 是一种质子转运蛋白，特异性表达于棕色脂肪细胞线粒体内膜，通过消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，从而驱动氧化磷酸化，抑制三磷酸腺（ATP)的生成。成人以WAT为主,主要分布在皮下、网膜和系膜等部位，以甘油三酯的形式储存能量。BAT主要多见于婴幼儿时期，随着年龄的增长而逐渐减少,主要分布于肩胛间区、腹部大血管、颈部血管和下腔静脉周围及肾脏周围,通过UCP1 消耗能量。WAT在各种刺激下发生褐变,区域内出现UCP1 阳性的细胞,称为米色脂肪组织,其功能与BAT类似,发挥与棕色脂肪细胞相同的功能，在调节能量等方面具有独立于UCP1产热途径的特点。2EMT概述EMT的特征在于上皮细胞标志物（例如cytokera-tins和E-cadherin）缺失，间充质细胞标志物（例如N-cadherin、v i me n t i n 和纤连蛋白）的表达上调。上皮细胞具有明显的极性,而在肿瘤转移的过程中,由于EMT的参与使肿瘤细胞表现为上皮细胞丢失原有的极性，细胞与细胞之间的黏附能力降低,从而获得浸润和迁移的能力,进化为具有间充质细胞形态和特征的细胞，使更多“游离”的肿瘤细胞进入了血液循环,并在新的部位增殖、扩散和转移1。3WAT褐变的机制WAT褐变的典型特征是上调UCP1的表达,这增强了脂肪细胞的代谢，同时促进了代谢物的释放。PGC-1和 PPAR作用于UCP1启动子,促进UCP1的通信作者,E-mail:986表达,所以PGC1-与PPAR在能量代谢中发挥着关键的作用。为证实WAT是否发生褐变，在减重手术Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）和袖状胃切除术（SG)中,Liu等 2 对SG和RYGB大鼠中褐变标志UCP1、PPAR和PGC-1进行检测,发现手术组大鼠的UCP1、PPA R 和PGC-1等蛋白的表达均高于对照组。当机体受到寒冷、运动和药物等刺激时，可激活体内3-AR，使得细胞内环磷酸腺苷（cAMP)含量大量增加，增强UCP1转录 3，进而上调BAT的标志基因 UCP1、PG C1的表达，同时也升高了脂解相关基因的表达水平 4 同时,学者认为胰升血糖素样肽 1(GLP-1)来源于胃肠道分泌的一种多肽，通过SIRT1通路引起BAT发热及WAT褐变 5,小鼠经GLP-1 治疗后出现WAT褐变,BAT产热基因升高 6 ,从而改善脂代谢紊乱。值得注意的是,在肿瘤方面,癌症相关恶病质是一种高代谢综合征,激活了恶病质患者中WAT。一旦交感神经被激活，进而导致神经元儿茶酚胺合成和分泌增加,从而使得脂肪细胞-肾上腺素能激活,并诱导WAT褐变。而白细胞介素-4受体可降低交感神经活性,抑制 WAT褐变 7 4WAT褐变加强脂代谢并促进肿瘤的发生发展肿瘤细胞的代谢标志是脂质组学重构，包括脂肪酸的转运、脂肪的生成、氧化产生ATP的改变等。脂肪酸在代谢过程中可产生的能量是葡萄糖的两倍,是肿瘤进行氧化的主要脂质形式,肿瘤细胞会增加对脂质的利用 8 。同时,肿瘤细胞可诱导蛋白脂肪酶的表达,增强对脂肪酸的摄取,脂肪酸可加强线粒体发生氧化,从而促进肿瘤细胞的存活和生长 9。在白色脂肪褐变过程中,米色脂肪细胞内的分解代谢明显增强,导致乳酸分泌超过米色脂肪细胞本身的消耗,从而增加产热10-1。与皮下WAT褐变相比，肾周脂肪组织(PAT)的脂肪细胞具有更高的转化为米色脂肪细胞的倾向 12 。因此,与白色脂肪细胞相比,米色脂肪细胞向细胞外环境分泌更多的乳酸而被肿瘤细胞所利用。脂肪组织中富含脂肪来源间充质干细胞，可活化四川医学2 0 2 3年9月第44卷（第9期）Sichuan Medical Journal,2023,Vol.44,No.9并迁移到肿瘤组织中 13。有学者认为乳酸参与癌变，同时也是肿瘤免疫逃逸的关键分子 14。Ipplito 等 15认为乳酸在免疫细胞介导的免疫监视中起关键作用。同时,乳酸也可以抑制T细胞活化和增殖,促进肿瘤的生长。乳酸也可诱导肿瘤细胞表面CD44表达，减少细胞间黏附以促进细胞迁移和侵袭 16 。5EMT促进肿瘤转移的机制肿瘤的致癌信号传导和脂代谢之间的复杂关系，加强脂代谢可以促进肿瘤细胞生长和存活，同时促进肿瘤细胞转移。在脂肪细胞为主的肿瘤微环境中可以促进EMT,并控制肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞之间的关系 17 。其中,脂肪酸的合成、摄取和代谢基因的表达与 EMT 有关,学者基于癌症基因组图谱(TC-GA)数据的生物信息学研究表明,肿瘤的转移与脂肪酸摄取和脂质合成相关的基因扩增有关,游离脂肪酸可促进EMT,而EMT标志物均与人类蛋白质样本中的BMI指数没有显著相关性。另外，研究报道SREBP1是一种主要的转录因子，直接激活胆固醇和脂肪酸中的关键酶和限速酶，SREBP1 的下调可促进E-cadherin蛋白的表达，miR-18a-5p可以通过直接靶向SREBP1从而抑制乳腺癌的肺转移。同时,文中指出 Snail 是EMT的关键转录因子，它通过募集含有HDAC1/2和Sin3A的抑制复合物来介导E-cadherin的表达，所以SREBP1可以和Snail、H D A C 1/2 形成抑制复合物来调节 EMT18肿瘤的高死亡率主要与肿瘤转移有关,转移已成为影响预后的重要危险因素之一。已有研究报道，EMT主要受多种转录因子的调控,它们可以通过调控EMT相关分子标记物的表达，促进肿瘤的发生发展。若EMT中上皮标志物E-cadherin蛋白表达降低或者不稳定表达,可能是造成肿瘤细胞间的同质黏附能力降低的重要原因。总而言之,EMT发生的关键就是上皮标志物表达的减少和间质标志物表达的增加，而E-cadherin低表达诱导肿瘤上皮向间质转化，促进EMT是造成肿瘤转移的重要机制之一。因此,EMT对肿瘤转移具有重要意义。Gang 等 19 认为肾透明细胞癌四川医学2 0 2 3年9月第44卷（第9期）SichuanMedical Journal,2023,Vol.44,No.9（c c R CC）释放甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）促进肾周脂肪组织发生褐变，从而导致乳酸释放到肿瘤微环境(TME)中促进肿瘤的生长。在实验中发现,肾透明细胞腺癌7 8 6-0 细胞中E-cadherin蛋白的表达水平降低,N-cadherin和波形蛋白的表达水平上调，通过减少米色脂肪细胞向肾透明细胞癌（ccRCC)细胞的传递，达到限制WAT褐变的目的,从而抑制肿瘤的生长。6展望研究脂肪组织的结构及生物学特性,能帮助我们进一步揭示脂肪组织与肿瘤的内在联系。目前,对WAT褐变与肿瘤转移的研究还不够,WAT褐变是通过直接接触还是分泌细胞因子与肿瘤细胞相互作用亦不明确。对 WAT褐变影响肿瘤转移的进一步研究,这将为肿瘤生物学特性的了解提供更多支持,为肿瘤的靶向治疗提供更多的指导依据。参考文献：1 Feng W,Ding Y,Zong W,et al.Non-coding RNAs in regulating gas-tric cancer metastasisJ.Clin Chim Acta,2019,496:125-133.2Liu L,Zhang TY,Hu JY,et 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