靶向CD47治疗淋巴瘤研究进展.pdf

中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91071DOI:10.19803/j.1672-8629.20230332 中图分类号：R994.11;R943.4文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2023）09-1071-07基金项目：北京自然科学基金资助项目（Z200022）。作者简介：何慧珍，女，在读硕士，淋巴瘤。*通信作者：郭轶先，女，博士，副主任医师，淋巴瘤与白血病。E-mail:CD47在正常细胞及肿瘤细胞表面均广泛表达，肿瘤细胞通过高表达 CD47与抑制受体信号调节蛋白（signal regulatory protein，SIRP）受体结合发送“别吃我”信号来逃避巨噬细胞介导的吞噬作用，被认为是一个重要的免疫逃逸途径。临床研究已证明 CD47 相关药物在多种血液系统恶性肿瘤表现出较好的疗效。其中淋巴瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤，临床需求未被满足，本文重点综述 CD47 在淋巴瘤中的临床及药物研究。目前已研发出多种 CD47阻断分子，如单抗、SIRP/Fc 融合蛋白、双抗等。CD47 单抗研究处于最前沿，但其不良反应也十分明显，主要集中在血液学方面，如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等。为克服这些副作用，进一步设计选择性 SIRP 抗体、双克隆抗体等新型药物，并开创了联合治疗，以期通过 CD47 单克隆抗体与其他药物或免疫疗法的联合应用减少血液系统不良反应并靶向 CD47 治疗淋巴瘤研究进展何慧珍，郭轶先*，孙婉玲（首都医科大学宣武医院血液科，北京 100053）摘要：CD47是近年淋巴瘤治疗中的新兴免疫检查点之一，最重要的作用是在多种通路调控下与巨噬细胞 SIRP 受体相互作用，从而抑制巨噬细胞的免疫杀伤作用，使肿瘤细胞达到免疫逃逸。CD47 阻断分子种类繁多，其中CD47单克隆抗体最先应用于临床，由于其突出的血液系统不良反应/事件，进一步发展了选择性 SIRP 抗体、双克隆抗体等新型药物及联合用药。本文主要综述了CD47分子在淋巴瘤治疗的调控通路、生物学机制、不良反应、相关药物等临床研究进展，以期通过 CD47 阻断剂的创新药物及联合用药，进一步提高 CD47 阻断剂的临床疗效。关键词：CD47；信号调节蛋白；巨噬细胞；淋巴瘤；免疫治疗Research progress on targeting CD47 in treatment of lymphomaHE Huizhen,GUO Yixian*,SUN Wanling(Department of Hematology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China)Abstract:CD47 is one of the emerging immune checkpoints in the treatment of lymphoma in recent years.The most important role of CD47 is to interact with the macrophage receptor SIRP under the regulation of various pathways,thereby inhibiting the immune attacks of macrophages and enabling tumor cells to achieve immune escape.There are various of CD47 blocking molecules at present,among which CD47 monoclonal antibody is the first to be applied in clinical practice.In order to reduce the prominent adverse reactions of the blood system,new drugs such as selective SIRP antibody and double clonal antibody and combined therapy have been further developed.This article mainly reviews the clinical research progress on the regulatory mechanism,adverse reactions and related CD47 blockades in the treatment of lymphoma,so as to further improve clinical development through the innovation and combination of CD47 blockers Keywords:CD47;signal regulatory protein (sirp);macrophage;lymphoma;cancer immunotherapy增加疗效。虽然这些靶向 CD47 的药物在临床前和早期临床试验中表现出较好的疗效，但仍需要进一步的研究和验证。1 CD47 分子及其在肿瘤细胞中的表达调控1.1 CD47 分子表达及功能CD47又称整合素相关蛋白（integrin-associated protein,IAP），是一种在免疫系统调控中起重要作用的细胞表面蛋白，在各种类型的细胞上表达，包括肿瘤细胞。CD47 作为“别吃我”信号，与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）上的SIRP 相互作用，触发巨噬细胞的“别吃我”信号，抑制吞噬作用，从而保护肿瘤细胞免受免疫攻击，促进肿瘤进展1-2。CD47-SIRP 轴是包括血液系统恶性肿瘤在内的不同癌症的关键免疫检查点，靶向CD47 治疗已成为继 PD-1/PD-L1 后血液系统肿瘤下一代免疫检查点阻断策略3-4。1.2 CD47 在肿瘤细胞的表达调控在淋巴瘤领域，针对细胞内不同异常活化信号通路所开发出的新的靶向药物已在临床上展现出良好的抗淋巴瘤疗效，包括经典 Wnt/胞质内游离的-中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91072连环蛋白（-Catenin）信号通路、细胞核转录因子 B(NF-B)信号通路、JAK-STAT 信号通路、PI3K-Akt-mTOR 信号通路、PD-1/PD-L 信号通路等，其中一些信号通路已被证实可以同时调节 CD47 在肿瘤细胞表达。这些信号通路包括：Wnt/-catenin 通路，Wnt 通路涉及细胞增殖、组织稳态和组织再生等过程，现在被认为是肿瘤发展的重要通路5。MYC是Wnt/-Catenin 信号通路的靶标，其可直接与 CD47 和PD-L1 基因的启动子结合，调节 CD47与 PD-L1 表达，抑制 MYC可下调两种基因并提高抗肿瘤免疫应答6-7。NF-B 信号转导通路，NF-B 通路的激活可上调肿瘤细胞中 CD47 的表达，保护肿瘤细胞不被吞噬，促进肿瘤进展8。NF-B直接结合到 CD47 基因附近的一个超级增强子（super enhancer，SE）位点，促进 CD47 基因的转录。相反，阻断 TNF-信号通路已被证明可以降低 CD47 的表达并诱导巨噬细胞吞噬肿瘤细胞8-9。PI3K/STAT3 信号通路，KRAS 基因在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用。突变的KRAS可以激活PI3K/STAT3 信号通路，使肿瘤细胞表达CD47 增加10。2 CD47 在淋巴瘤中的表达2.1 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin s lymphoma，HL）动物实验已证明 CD47 在小鼠循环肿瘤细胞中的高表达11。同样的，在 HL中，与正常淋巴细胞和间质细胞相比，CD47 在里德-斯德伯格氏细胞（reed-sternberg，R-S）细胞中的表达升高，可以作为 HL 的治疗靶点12，回顾性研究显示不同预后组 HL 患者肿瘤细胞 CD47 表达存在差异，CD47 高表达与不良预后相关13。2.2 B细胞起源的非霍奇金淋巴瘤（Non-hodgkin s lymphoma，NHL）在弥漫性大 b 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中 CD47 高表达与结外受累及不良预后相关14-16。CD47 高表达常见于 DLBCL 活化的 b 细胞（activation of B-cell subtypes，ABC）亚型，也可见于伴 TP53 和/或 CCND12 突变的 DLBCL 的生发中心b 细胞（GCB）亚型。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和滤泡性淋滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）也表达 CD4717，但不同于 DLBCL，CD47 高表达并不提示 MCL 和 FL 不良预后18。在另一项 FL 研究中，TAMs 表达 SIRP 增加与 FL 对来那度胺联合美罗华治疗耐药相关19。在慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）研究中，未突变的 CLL（U-CLL）CD47 表达略高于突变的CLL（M-CLL）20。2.3 T 细胞起源的 NHL 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）肿瘤细胞表达 CD47 增加21。在皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymph，CTCL）中 CD47 与血栓蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）相互作用，可以促进CTCL 肿瘤细胞增殖和存活。动物实验证实 CD47单抗治疗后4 d 就可以显著降低了 小鼠CTCL 的肿瘤负荷，靶向CD47 治疗是 CTCL 的一种很有前途的策略22。3 靶向 CD47 治疗淋巴瘤的生物学机制靶向 CD47 治疗淋巴瘤的主要生物学机制为增加 TAMs 吞噬肿瘤细胞23，其他可能的机制包括：调控凋亡，体外研究证实，通过阻断肿瘤细胞 CD47可触发细胞凋亡24。调节肿瘤微环境的调节，CD47已被证明可以调节肿瘤微环境中的免疫反应和炎症反应发挥肿瘤逃逸的作用25-26，阻断其表达可以增强机体对肿瘤细胞的免疫反应27。调节血管生成，血管生成是肿瘤生长和转移的重要步骤，体外研究证实阻断 CD47 表达可以抑制肿瘤组织中血管的生成24,28。调节肿瘤细胞代谢，研究发现 CD47 表达可改变肿瘤细胞代谢，抑制肿瘤细胞生长29-31。4 靶向 CD47 治疗淋巴瘤的临床研究目前，已发表的 CD47 阻断分子拮抗剂包括CD47单克隆抗体、SIRP/Fc 融合蛋白，以及同时靶向CD47 和淋巴瘤抗原的双克隆抗体、同时靶向 CD47和适应性免疫检查点的双克隆抗体（表 1）。4.1 CD47 单克隆抗体临床上批准的 CD47 靶向治疗淋巴瘤最突出的是斯坦福大学开发人源化抗CD47单抗是 Hu5F9-G4（5F9，magrolimab），出于安全性考虑，5F9 在临床设计中使用了改进的给药方案。起始剂量为1 mg kg-1，以去除老化的红细胞，刺激网织红细胞的成熟和分化，产生新的红细胞。这些新的红细胞在 30 mgkg-1的较高维持剂量下具有抗破坏性，因此可以减少贫血的副作用（NCT02216409）32。在一项对 22 例复发/难治 DLBCL 及 FL 患者进行的 1b 期临床试验中，共纳入 22 例患者（DLBCL 15 例，FL 7 例）。客观缓解率（objective response rate，ORR）为 50%，其中 36%的患者完全缓解（complete response，CR）。DLBCL 患者的 ORR 和 CR 分别为 40%和 33%，FL患者 ORR 和 CR 分别为 71%和 43%。不良反应/事件主要为 1 级或 2 级，最常见的不良反应/事件是中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91073贫血和输注相关反应33。在 2 期研究中，5F9 每周 2次 30 mgkg-1给药，90%的应答患者有持续应答（中位随访时间为 4.4 个月），其中 1例患者持续了13 个月，Hu5F9-G4 在复发/难治性淋巴瘤患者中显示了治疗希望34。IBI188 是一种针对 CD47 的人源化 IgG4 单克隆抗体，临床前试验证实其与 CD20 抗体联合使用可起到协同抗淋巴瘤作用，并且研究发现 IBI188 可以增加了实体肿瘤模型中的血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的水平，抗 VEGF-A 抗体和 IBI188 联合治疗可以增强其抗肿瘤作用。目前 IBI188 已完成单药治疗晚期实体瘤及淋巴瘤a 期临床试验，结果显示各剂量组均未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好（NCT03763149、NCT03717103），尚需扩大样本进一步证实其在淋巴瘤中的疗效35。4.2 SIRP/Fc 融合蛋白理论上，靶向 CD47 治疗通过 CD47-SIRP 轴产生抗肿瘤效应，治疗的靶点一方面可以是 CD47，另一方面可以是 SIRP。由于 CD47 在多种血细胞上表达，CD47 单抗存在红细胞毒性、血小板毒性和T 淋巴细胞毒性副作用，而 SIRP 主要集中在单核细胞、大多数组织巨噬细胞亚群、粒细胞、淋巴组织中的树突细胞亚群以及一些骨髓祖细胞和神经元上，因此，SIRP/Fc 融合蛋白对红细胞、血小板或T 淋巴细胞毒性较小2。TTI-621（SIRP Fc）是一种全人源重组融合蛋白，可通过 SIRP-Fc 阻断CD47。1项 I 期研究评估了TTI-621在复发/难治性血液恶性肿瘤中的安全性和活性（NCT02663518）。TTI-621 单药治疗 DLBCL 的 ORR 为 29%，T 细胞NHL 的 ORR 为 25%。TTI-621 联合利妥昔单药治疗 DLBCL 的 ORR 为 21%36。在另1 项多中心、开放标签、1 期研究（NCT02890368）评估了 TTI-621在复发或难治性蕈样霉菌病或 Szary 综合征患者中安全性，研究结果证实 TTI-621 耐受性良好，表1 CD47 靶向治疗淋巴瘤的临床研究概览Table 1 Overview of clinical studies of CD47 targeted therapy for lymphoma 研究方向注册号研究人群主要疗效主要不良反应/事件CD47 单克隆抗体 5F9NCT02216409 复发/难DLBCL 及FL患 者 b 期研究ORR：50%（DLBCL：40%，FL71%）12 级贫血，输注相关反应；其他不良反 应/事件：头痛/发热等33晚期实体瘤及淋巴瘤 期研究持续应答 90%（持续随访时 间 4.4 个月），最长持续 13 个月 IBI188NCT03763149 单药治疗晚期实体瘤及 淋巴瘤 a 期研究尚无研究结果报道各剂量组未发生剂量限制毒性，整体耐受性良好35SIRP/Fc 融合蛋白 TTI-621NCT02663518 复发难治血液恶肿瘤 期研究DLBCL 的 ORR 为 29%，T 细 胞 NHL 的 ORR 为 25%输注相关反应（43%），血小板减少症（26%），寒战（18%），疲劳（15%），贫血（13%）36NCT02890368 复发或难治性蕈样霉菌 病或 S zary 综合征患 者期研究耐受性良好，对邻近或远端 非注射病灶有活性输注相关反应，血小板减少症等37 TTI-622NCT05626322 联合塔法西单抗和来那 度胺治疗 DLBCL期 研究尚无研究结果报道血小板减少症，中性粒细胞减少症等39NCT05567887 单药治疗复发/难治淋巴 瘤期研究尚无研究结果报道双克隆 抗体 TG-1801NCT04806035 复发难治 B 细胞淋巴瘤 期研究尚无研究结果报道贫血（31%）、头痛、腹痛、疲劳和血小 板减少（各 25%）55 IMM0306NCT04746131 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 患者期研究尚无研究结果报道常见 12 级的治疗相关不良反应/事件依 次为淋巴细胞减（65.4%）、白细胞减少（61.5%）、中性粒细胞减少（50.0%）、贫血（50.0%）、输液相关反应（IRR（38.5%）、血小板（PLT）计数减少（30.8%），3 级及以上的治疗相关不 良反应/事件最常见的是淋巴细胞减少（65.4%）56 IBI322NCT04338659 难治/复发淋巴瘤a 期 研究尚无研究结果报道贫血（31.0%）、血小板减少（22.4%）和发热（15.5%）57注：ORR为客观缓解率（objective response rate），DLBCL为弥漫性大 B细胞淋巴瘤，FL为滤泡性淋巴瘤，DLT为剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity）Note:ORR(objective response rate),DLBCL(diffuse large B-cell lymphoma),FL(follicular lymphoma),DLT（Dose-Limiting Toxicity）中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91074对邻近或远端非注射病灶有活性，为 CTCL 的治疗开辟了新的可能性37。TTI-622（PF-07901801）与 TTI-621的区别主要是 TTI-621是 IgG1型抗体，TTI-622 为 IgG4 型抗体。尽管人类 IgG1 在刺激巨噬细胞方面效果更好，但也会导致免疫细胞攻击红细胞。因此，目前更多公司选择开发靶向 CD47的 IgG4 型抗体，以减少治疗不良反应，但存在降低抗肿瘤活性风险38。TTI-662 治疗 R/R 淋巴瘤患者的期研究结果表明 TTI-622 在 R/R 淋巴瘤中表现出活性39。目前 TTI-622（PF-07901801）治疗难治/复发淋巴瘤的临床试验有 2 项，1项是联合塔法西塔单抗和来那度胺治疗难治/复发 DLBCL（NCT05626322），另1项是单药治疗难治/复发淋巴瘤（NCT05567887），尚无数据报道。4.3 双克隆抗体为了克服 CD47 单抗的血液学毒性及淋巴细胞毒性，提高淋巴瘤治疗效果的另一个治疗策略是设计双克隆抗体。双克隆抗体可以靶向 CD47 和肿瘤抗原或适应性免疫检查点，因此具有更好的安全性和有效性40。目前靶向 CD47 的双克隆抗体包含下面两大类。4.3.1 同时靶向 CD47 和淋巴瘤抗原的双克隆抗体 同时靶向 CD47 和淋巴瘤抗原，更具有特异性，目前正在临床试验进行中。TG-1801（NI-1701）是一种 CD47/CD19 双特异性抗体，具有高亲和力抗 CD47 靶向臂和优化的低亲和力抗 CD19 臂，选择性阻断 CD19 和 CD47 阳性的 B 淋巴细胞，从而避免对其他细胞类型（例如红细胞和血小板）的 CD47 阻断。在小鼠淋巴瘤模型中同时应用 NI-1701 和利妥昔单抗可以显著改善肿瘤生长抑制和消退41，目前正在 I期临床试验中进行评估，用于治疗难治性或复发的B 细胞淋巴瘤（NCT04806035），临床数据报告尚未报道。IMM0306 是 CD20 单抗与 SIRP 的 CD47结合域的融合蛋白，通过与可以特异性阻断 B 细胞中 CD47-SIRP 相互作用，激活巨噬细胞和自然杀伤细胞，发挥出色的抗淋巴瘤效应，同时降低与 CD47靶点相关的毒性。小鼠模型结果显示 IMM0306 可以阻断 CD47-SIRP 相互作用和 FcR 参与，激活巨噬细胞和 NK 细胞，发挥了良好的抗癌功效42，体内研究表明，IMM0306 不与人红细胞结合，低剂量（1.5 mgkg-1）可清除淋巴瘤。IMM0306 目前正在 I期试验（NCT04746131、CTR20192612）中评估 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和效果，截至目前还没有关于 IMM0306 的临床数据报告。4.3.2 同时靶向 CD47 和适应性免疫检查点的双克隆抗体 同时靶向 CD47 和适应性免疫检查点，阻断“别吃我”信号并刺激“吃掉我”信号，理论上具有更好的效果，目前有多个临床试验正在进行中。HX009是一种同时针对 CD47 和 PD-1的新型人源化抗体。HX009 通过同时激活先天免疫和获得性免疫应答，抑制肿瘤免疫逃逸，释放免疫检查点的免疫抑制，从而达到协同抗肿瘤的效果。HX009 的临床前研究已证实了抗淋巴瘤活性43，目前正在进行难治/复发淋巴瘤的 I 期试验（NCT05189093），尚无结果报道。IBI322 是一种靶向 CD47 和 PD-L1 双克隆抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和 CD47/SIRP-通路。临床前模型显示 IBI322 比常规 CD47 单克隆抗体更有选择性地阻断 CD47+/PD-L1+肿瘤上的 CD47，对红细胞的影响最小。其在难治/复发淋巴瘤中的 I 期临床试验正在进行中（NCT04338659），尚无研究结果报道。DSP107 是一种包含 SIRP 和 4-1BB 的细胞外结构域的双抗，4-1BB(CD137)是一种 T 细胞共刺激免疫检查点分子，是免疫反应的重要调节剂。DSP107 单独或联合利妥昔单抗治疗显著增加巨噬细胞对 DLBCL 细胞系和原代肿瘤细胞的吞噬作用44。目前 DSP107 单药或联合 PDL1 单抗在进展期实体瘤的 I 期研究正在进行中（NCT04440735），尚无结果报道。4.4 靶向 CD47 的联合治疗 除了上述 SIRP/Fc 融合蛋白及设计新型 CD47双抗以外，CD47 单抗与其他药物或免疫疗法联合治疗也是目前提高CD47 治疗淋巴瘤的治疗策略之一，目前多在临床前探索阶段。Hu5F9-G4 与利妥昔单抗协同通过增强巨噬细胞介导的抗体依赖细胞吞噬作用消除 b 细胞非霍奇金淋巴瘤细胞33，在 1 项Hu5F9-G4 联合BTK 抑制剂及利妥昔单抗治疗难治/复发 B 细胞淋巴瘤（NCT03527147）研究共纳入 7例患者，有 4 例患者死亡，其余 3 例患者研究被终止45。另外1项 Hu5F9-G4 与利妥昔单抗治疗难治/复发 B 细胞 NHL 的临床试验已启动，尚未招募患者（NCT02953509）。Hu5F9-G4 与抗人源化 CC 趋化因子受体 4（CC chemikon receptor 4,CCR4）单克隆抗体联合治疗 T 细胞淋巴瘤的临床试验也在进行中（NCT04541017）。Hu5F9-G4 联合抗 PD-1 单抗治疗难治复发的经典型 HD 临床试验也在进行中中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91075（NCT04788043），尚未结果报道。靶向 CD47 治疗可以通过促进细胞毒性淋巴细胞浸润，以 CD8+T细胞和 M1 型巨噬细胞依赖的方式使 B 细胞 NHL对 PD-L1 治疗敏感，这为同时靶向 CD47 和 PD-L1治疗 B 细胞 NHL 提供了一种潜在的策略46。在皮肤T 细胞淋巴瘤的临床前研究中，TTI-621与抗 PD-L1协同作用，使巨噬细胞重编程为 M1样表型，并抑制CTCL 细胞的生长47。贝林妥欧单抗是一种靶向于肿瘤细胞的 CD19 和 CD3，可以连接 T 细胞和肿瘤细胞，使得 T 细胞接近肿瘤细胞而达到杀伤肿瘤的效果，CD47 单抗与其联合治疗可使淋巴瘤得到持续缓解48。TJC4 使一种 CD47 单抗，其能够识别肿瘤细胞独特的 CD47 抗原表位，从而减少不良作用。BCL-2 抑制剂与 TJC4 合用与单独使用任何一种药物相比显著增加了巨噬细胞的吞噬作用，并在 B 细胞淋巴瘤中显示出协同抗癌特性49。紫杉醇可以作为增强剂，直接促进 TME 对淋巴瘤细胞的吞噬能力，而不依赖于其对 NHL 细胞的化疗细胞毒性。靶向 CD47 治疗与紫杉醇联合为晚期 NHL 治疗有一点应用价值50。4.5 其他靶向 CD47 的治疗策略靶向 CD47 的 CAR-T 细胞也已被开发出来，并处于治疗淋巴瘤的临床前和早期临床开发阶段。这些 CAR-T 细胞已被证明具有强大的抗肿瘤活性，并可通过局部分泌高亲和力 CD47 阻断剂，阻断CD47 和 SIRP 之间的相互作用，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞51。通过分泌 CD47 阻滞剂和 CAR-T 细胞疗法的组合，为成功的癌症免疫治疗提供一种新的策略52通过将 CD47 靶向抗体与（MMAE）弹头偶联来创建抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），该药在小细胞肺癌的动物模型中已展示出显著的抗肿瘤作用，尚未进行淋巴瘤的临床研究53。5 CD47 相关药物的不良反应/事件靶向 CD47 的药物在淋巴瘤治疗中显示出了潜在的疗效，然而，与其应用相关的不良反应/事件是需要认真关注的重要问题。由于 CD47 普遍表达，特别是在造血细胞中，考虑贫血和血小板减少症等靶向副作用一直是靶向 CD47 药物发展的核心，选择性 SIRP 阻滞剂相较于 CD47 单抗似乎具有较温和的 1-2 级毒性特征和较低的 DLT54。目前已发布的CD47 相关药物的主要不良反应/事件情况见表 1。5.1 CD47 单克隆抗体Hu5F9-G4 治疗使用独特的启动和维持给药策略，该策略通过利用代偿性网织红细胞增多症的时机来减轻贫血，因为较年轻的红细胞显示出较低的前吞噬分子和对吞噬清除的抵抗力，所产生的大多数不良反应/事件为轻至中度，主要症状包括疲劳（64%）、短暂性贫血（57%）、头痛（50%）、发热（45%）、发冷（45%）、外周血涂片血凝（36%）、高胆红素血症（34%）、淋巴细胞减少（34%）、输液相关反应（34%）。上述症状大部分可经过输注前予苯海拉明及对乙酰氨基酚降低发生率33。5.2 选择性 SIRP 抗体选择性 SIRP 抗体，如 TTI-621 和 TTI-622，针对单核细胞、巨噬细胞等细胞类型，相较于 CD47单克隆抗体，其对血液学系统的影响较小。TTI-621的 N 末端部分与人红细胞的结合亲和力较低，从而大大地降低了贫血的风险，最常见的不良反应/事件包括输注相关反应（43%）、血小板减少症（26%），寒战（18%）、疲劳（15%）、贫血（13%）。治疗相关贫血（任何级别，13%和3 级，9%）的发生率远低于Hu5F9-G4 联合利妥昔单抗的 I 期研究37。TTI-622最常见的治疗相关不良反应/事件包括血小板减少症（21%）、中性粒细胞减少症（12%）以及贫血和疲劳（9%）39。5.3 双克隆抗体双克隆抗体如 TG-1801、IMM0306 等结合了CD47 和其他免疫检查点的单克隆抗体，其设计目的是在提高治疗效果的同时减少 CD47 单克隆抗体的不良反应/事件。尽管目前尚未有大规模临床试验的数据，预期其在安全性方面表现可能会有所改善。TG-1801单药剂量为 20 360 mg（n=10）时，最常见（20%）的治疗相关不良反应/事件包括疲劳、血小板减少症和输液相关反应（各 3 例），联合 CD20 单抗治疗中治疗突发不良反应/事件按发生率依次为（20%）为:贫血（31%）、头痛(25%)、腹痛(25%)、疲劳(25%)和血小板减少（25%），但总体参与试验的人数相对较少，仍需进一步扩大数据验证55。IMM0306 治疗中，常见 12 级的治疗相关不良反应/事件依次为淋巴细胞减少（65.4%）、白细胞减少（61.5%）、中性粒细胞减少（50.0%）、贫血（50.0%）、输液相关反应（IRR）（38.5%）、血小板（PLT）计数减少（30.8%），3 级及以上的治疗相关不良反应/事件最常见的是淋巴细胞减少（65.4%），相关实验数据在进一步完善中56。在 IBI322 单中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.91076药治疗的期实验中，常见的治疗相关不良反应/事件包括贫血（31.0%）、血小板减少（22.4%）和发热（15.5%）。22.4%的患者发生了超过 3 级的 TRAE，血小板减少症（12.1%）是 3 级及以上的治疗相关不良反应/事件中发生率最高的57。6 结论综上所述，靶向 CD47 的临床前数据证实 CD47已成为淋巴瘤治疗的 1 个有前途的靶点，许多针对CD47 的治疗产品正在开发中，包括抗 CD47单克隆抗体、针对 CD47 分子的双特异性抗体、SIRP 融合蛋白以及相应的联合治疗策略都在早期临床试验中显示出有希望的结果。尽管靶向 CD47 的药物在淋巴瘤治疗中展现出潜在的疗效，但其不良反应/事件仍是需要重视的问题。CD47 在大多数细胞中普遍表达，尤其是造血谱系的细胞。因此，抗CD47 mAb可以 Fc 受体依赖性方式触发对正常细胞的抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）3，从而引起对贫血和血小板减少症等靶向不良反应/事件的关注。相比之下，SIRP 几乎只存在于骨髓群体和小胶质细胞上。因此，SIRP 阻断理论上提供了CD47-SIRP 轴的更有针对性的抑制。随着研究的不断深入，设计更为安全有效的CD47 相关药物是当前的研究重点。参考文献1 KARIZAK AZ,SALMASI Z,GHEIBIHAYAT SM,et al.Understanding the regulation of“Don t Eat-Me”signals by inflammatory signaling pathways in the tumor microenvironment for more effective therapyJ.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,149(1):511-529.2 JIANG Z,SUN H,YU J,et al.Targeting CD47 for cancer immunotherapyJ.J Hematol Oncol,2021,14(1):180.3 YANG H,XUN Y,YOU H.The landscape overview of CD47-based immunotherapy for hematological malignanciesJ.Biomarker Research,2023,11(1):15.4 ELADL E,TREMBLAY-LEMAY R,RASTGOO N,et 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