柴胡加龙骨牡蛎汤对肿瘤后抑郁模型大鼠海马BDNF_TrkB_CREB信号通路的影响.pdf

2023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals中图分类号：R932；R285.5文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）17-0029-06doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.17.008*基金项目：河北省中医药管理局中医药类科研计划课题 2018325。第一作者：周振伟，男，大学本科，主治医师，研究方向为精神医学，（电子信箱）。通信作者：王清贤，女，硕士研究生，主任医师，研究方向为中西医结合防治肿瘤和名老中医经验传承，（电子信箱）。柴胡加龙骨牡蛎汤对肿瘤后抑郁模型大鼠海马 BDNF/TrkB/CREB 信号通路的影响*周振伟，董燕玲，杨文轩，安颖奇，张朝永，徐莹，段铮，刘子琳，郑红刚，王清贤（河北省唐山市第五医院，河北 唐山063000）摘要：目的探讨柴胡加龙骨牡蛎汤（CLM）对肿瘤后抑郁模型大鼠海马脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体 B/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（BDNF/TrkB/CREB）信号通路的影响。方法采用接种腹水癌细胞系 S180 细胞建立肿瘤大鼠模型，再通过慢性不可预知温和刺激（CUMS）诱导肿瘤后抑郁大鼠模型。将 12 只模型大鼠分为模型对照组、CLM 组（每 10 g 体质量给药 0.1 mL），各 6 只；另设正常对照组（6 只）。采用旷场实验（OFT）、悬尾实验（TST）、强迫游泳实验（FST）检测大鼠的抑郁样行为，酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，以及海马组织白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子-（TNF-）与 IL-10 的水平，免疫印迹（Western blot）法检测 BDNF，TrkB，CREB 及磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白（p-CREB）的水平。结果与模型对照组比较，CLM 组大鼠 OFT 距离、时间及 TST，FST 静止时间均显著减少（P 0.01），血清 SOD和 GSH-Px 水平均显著升高（P 0.01），海马组织中 IL-1 和 TNF-水平均显著升高（P 0.01），IL-10 水平显著降低（P 0.01），BDNF 和 TrkB 蛋白表达及 p-CREB/CREB 均显著上调（P 0.01）。结论CLM 可显著改善肿瘤后抑郁模型大鼠的抑郁样行为，抑制海马神经炎性反应，可能与上调 BDNF/TrkB/CREB 信号通路有关。关键词：肿瘤后抑郁；柴胡加龙骨牡蛎汤；脑源性神经营养因子；酪氨酸激酶受体 B；环磷酸腺苷反应元件结合蛋白；作用机制Effect of Chaihujialonggumuli Decoction on BDNF/TrkB/CREB Signaling Pathway inHippocampus of Model Rats with Post-Tumor DepressionZHOU Zhenwei，DONG Yanling，YANG Wenxuan，AN Yingqi，ZHANG Chaoyong，XU Ying，DUAN Zheng，LIU Zilin，ZHENG Honggang，WANG Qingxian（Tangshan Fifth Hospital，Tangshan，Hebei，China063000）AbstractAbstract：ObjectiveTo investigate the effect of Chaihujialonggumuli Decoction（CLM）on brain-derived neurotrophic factor/tyrosine kinase receptor B/cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein（BDNF/TrkB/CREB）signalingpathwayinhippocampusofmodelratswithpost-tumordepression.MethodsThetumorratmodelswereestablishedbyinoculating ascites cancer cell line S180 cells，and then induced to post-tumor depression rat model by chronic unpredictablemild stimulation（CUMS）.Twelve model rats were divided into the model group and the CLM group（rats were administered 0.1 mLof CLM per 10 g），with six rats in each group，and the normal control group（six rats）was also set.Open field test（OFT），tail suspension test（TST），and forced swimming test（FST）were used to detect depression-like behavior in rats.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）kit was used to detect the levels of superoxide dismutase（SOD）and glutathione peroxidase（GSH-Px）in serum，the levels of interleukin-1（IL-1），tumor necrosis factor-（TNF-），and IL-10 in thehippocampaltissue.WesternblotwasusedtodetectthelevelsofBDNF，TrkB，CREB，andphosphorylatedcyclicadenosinemonophosphate response element-binding protein（p-CREB）.ResultsCompared with those in the model group，the distanceand time of rats in OFT，the immobility time of rats in TST and FST in the CLM group significantly decreased（P 0.01），thelevels of serum SOD and GSH-Px in the CLM group significantly increased（P 0.01），the levels of IL-1 and TNF-in the hippocampal tissue in the CLM group significantly increased（P 0.01），the levels of IL-10 in the hippocampal tissuein the CLM group significantly decreased（P 0.01），while the protein expression of BDNF and TrkB，and the p-CREB/CREBin the hippocampal tissue in the CLM group significantly up-regulated（P 0.01）.ConclusionCLM can significantly improvedepression-like behavior in post-tumor depression model rats，inhibit hippocampal neuroinflammatory response，and may berelated to up-regulating the BDNF/TrkB/CREB signaling pathway.Key wordsKey words：post-tumor depression；Chaihujialonggumuli Decoction；brain-derived neurotrophic factor；tyrosine kinase receptor B；cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein；mechanism of action药学论著Pharmacy Articles292023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals抑郁症是一种广泛存在的精神障碍1，随着社会发展、压力增加和情感缺失，抑郁症的发病率逐年增加，但目前缺乏疗效显著、副作用少的抗抑郁药2-5。肿瘤相关性抑郁状态是以肿瘤为基础疾病而引发的一种症状或状态，对肿瘤患者的生存质量产生直接影响。我国肿瘤患者的肿瘤相关性抑郁发病率为25.8%58.0%，显著高于正常人群的发病率18.37%6-8。中医药具有靶点多、副作用少的优势，广泛用于抑郁症的治疗9。经典抗抑郁药方常出现柴胡-白芍药对，如柴胡疏肝散、四逆散和逍遥散10-12。柴胡加龙骨牡蛎汤（CLM）具有安神作用，可拮抗痴呆、失眠、焦虑、紧张和迟发性性腺功能减退，是精神障碍患者的首选处方13-15。动物实验表明，CLM长期给药后的抗抑郁作用可能存在多种作用机制16-17。CLM可能通过防止前额皮质多巴胺能和5-羟色胺能传递的减少，使下丘脑-垂体-肾上腺系统的功能障碍正常化，缓解慢性应激诱导的抑郁样症状18，还可上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达19。但CLM的快速抗抑郁潜力尚待挖掘。大量研究发现，外部应激导致大鼠皮层的炎性反应，进而诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体的形成和炎性因子如白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子-（TNF-）的释放20-22。一直以来都认为炎症是导致抑郁症的重要原因23，目前尚不清楚CLM是否可通过促进抗炎作用，进一步产生协同抗抑郁作用。本研究中通过建立肿瘤后抑郁模型探讨 CLM 治疗抑郁症的机制，以期为临床治疗肿瘤后抑郁提供思路。现报道如下。1材料与方法1.1仪器、试药、细胞与动物仪器：DY89-型新芝电动玻璃匀浆器（宁波新芝生物科技公司）；HC-3018R 型中佳高速冷冻离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司）；ELX-800型全自动酶标仪（美国Bio-Tek公司）。试药：超氧化物歧化酶（SOD）试剂盒（批号为A001-3-2），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）试剂盒（批号为A005-1-2），均购自南京建成生物工程研究所有限公司；IL-1试剂盒（批号为P6245），IL-10试剂盒（批号为P6290），TNF-试剂盒（批号为P6231），均购自上海 碧 云 天 生 物 科 技 公 司；抗 BDNF 抗 体（批 号 为ab108319），抗酪氨酸激酶受体 B（TrkB）抗体（批号为ab187041），抗环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）抗体（批号为ab32515），抗磷酸化-CREB（p-CREB）抗体（批号为ab32096），辣根过氧化物酶（HRP）-山羊抗兔（批号为ab136774），均购自美国Abcam公司。柴胡龙骨牡蛎汤配方颗粒，组方为北柴胡12 g，龙骨、牡蛎、茯苓、珍珠母各15 g，黄芩、生姜、党参、桂枝、半夏、大黄各9 g，大枣10 g。中药饮片购自北京康仁堂药业有限公司，常规煎煮后，浓缩为 1.6 g/mL 药液，4 冷藏，备用。细胞：LLC-WRC 256细胞（批号为CCL-38），腹水癌细胞系LLC-WRC 256 S180细胞（批号为TIB-66），均购自American Type Culture Collection。动物：18只健康雄性SD大鼠（上海斯莱克实验动物有限责任公司，鼠龄12个月，体质量300350 g），实验动物使用许可证号为SYXK 2022-0012。在特定的无病原体（SPF）条件下，以无菌标准实验室饲料和水自由饲养。1.2方法1.2.1建模、分组与给药复苏LLC-WRC 256细胞，从SD大鼠腹腔注射造模。取造模7 d生长良好的腹水型大鼠，在无菌操作下抽取腹水，用灭菌的生理盐水稀释，调节细胞数为6 107个/mL，置冰水中保存备用；将每只SD大鼠左前肢腋窝皮下接种腹水癌细胞系LLC-WRC 256 S180细胞悬液0.2 mL构建肿瘤模型；接种1周后观察成瘤情况，形成可触及的肿瘤硬块及后续实验完成后通过1%戊巴比妥钠安乐死小鼠后解剖，对肿瘤进行验证。肿瘤造模成功后，肿瘤大鼠均进行为期14 d的慢性不可预知温和刺激（CUMS）抑郁造模24，共接受14 d应激，包括热水游泳（38，3 min），冷刺激（4，3 min），禁食24 h、禁饮24 h，昼夜颠倒，潮湿鼠笼24 h，夹尾悬尾（1 min）。每天随机安排1种应激，刺激周期为2周。将18只大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、CLM组（每10 g体质量给药0.1 mL），每组6只，眼眶采血0.5 mL，随后安乐死，取大脑海马组织进行后续处理。1.2.2血清生化指标测定取血液，4 下以3 000 g的速率离心15 min，取上清液，使用前储存温度-80。冰上解冻血清样本，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒检测血清样本中SOD和GSH-Px的水平，严格按说明书操作。1.2.3行为学测试旷场实验（OFT）：采用OFT评价实验动物在新环境下的自主行为、探究行为与紧张程度。于40 m 40 m 15 cm开阔场地中测量大鼠自发运动活动，监测水平活动（即行进的总距离），在光照良好的透明丙烯酸笼中测试5 min。记录大鼠在隔板附近及场地中心区内的活动轨迹，分析其在中心区域活动的距离和时间。在不同大鼠检测间隔期间使用75%乙醇对场地进行消杀。悬尾实验（TST）：采用 TST 评价抗抑郁药物的药药学论著Pharmacy Articles302023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals效。将大鼠置于听觉和视觉都被隔离的小室中，用胶带将大鼠尾部悬挂在离地面50 cm处，并计算6 min测试期最后4 min内大鼠的总静止时间。强迫游泳实验（FST）：采用FST考察啮齿类动物行为绝望和抗抑郁反应25。将大鼠从笼中取出，分别放入透明的玻璃容器（高度40 cm，直径20 cm）中，充满30 cm的水（2223），使大鼠在水中游泳6 min26。当大鼠漂浮在水面时，不会进行挣扎，只需进行必要的动作来保持头部露出水面，认为是静止的。使用 ANY-maze6.0软件记录6 min测试期最后4 min的总静止时间。1.2.4ELISA 法检测炎性因子水平大脑海马组织匀浆处理后，根据试剂盒说明采用ELISA法检测海马的IL-1，IL-10，TNF-的表达水平。1.2.5免疫印迹（Western blot）法测定蛋白表达水平海马组织均质化后，使用 BCA 蛋白检测试剂盒测定上清液中的蛋白浓度。将等量的蛋白质（40 mg）加载到十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上，转移到尼龙膜上，分别与一抗于4 下孵育过夜，将膜与二抗HRP-山羊抗兔一起孵育。通过化学发光检测条带，使用 AlphaEase 6.22软件测量条带的光密度。1.3统计学处理采用 SPSS 21.0 统计学软件分析，GraphPad Prism8.0软件制作图片。计量资料以X s表示，组间比较行独立样本 t检验，多组间比较行 One-Way ANOVA 分析，事 后 检 验 行 Tukeys multiple comparisons test。P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1对抑郁样行为的影响与正常对照组比较，模型对照组大鼠血清抗氧化因子SOD及GSH-Px水平均显著下降（P 0.01）；与模型对照组比较，CLM 组大鼠血清抗氧化因子 SOD 及GSH-Px水平均显著上升（P 0.01）。与正常对照组比较，模型对照组大鼠OFT距离与时间、TST与FST静止时间均显著增加（P 0.01）；与模型对照组比较，CLM组大鼠OFT距离与时间、TST与FST静止时间均显著减少（P 0.01）。详见表1。表1各组大鼠血清SOD及GSH-Px与行为学测试结果比较（X s，n=6）Tab.1Comparison of the levels of serum SOD and GSH-Px and the behavioral test results of rats in each group（X s，n=6）组别正常对照组模型对照组CLM组SOD（U/mL）156.32 11.02104.22 8.65*132.32 12.45#GSH-Px（U/mL）319.65 22.65166.55 12.32*223.25 18.65#OFT距离（mm）13 562.00 136.5117 413.34 256.22*15 423.74 214.62#OFT时间（s）36.27 5.5263.64 4.33*48.78 4.46#TST静止时间（s）58.36 3.81108.23 6.53*81.38 8.12#FST静止时间（s）59.25 4.7789.64 6.28*66.22 5.42#注：与正常对照组比较，*P 0.01；与模型对照组比较，#P 0.01。表2至表3和图1同。Note：Compared with those in the normal control group，*P 0.01；Compared with those in the model control group，#P 0.01（for Tab.1-3and Fig.1）.2.2对海马神经炎性因子水平的影响与正常对照组比较，模型对照组大鼠IL-1，TNF-含量均显著增加（P0.05），IL-10含量显著下降（P0.05）；与模型对照组比较，CLM组大鼠IL-1，TNF-含量均显著减少（P 0.01），IL-10含量显著增加（P 0.01）。详见表2。表2各组大鼠血清炎性因子水平比较（X s，pg/mL，n=6）Tab.2Comparison of serum inflammatory factor levels of ratsin each group（X s，pg/mL，n=6）组别正常对照组模型对照组CLM组IL-1125.48 14.17267.86 22.31*156.37 23.12#TNF-77.39 8.21148.58 11.16*123.47 9.52#IL-1089.22 5.5641.29 6.20*69.72 4.04#2.3对 BDNF/TrkB/CREB 信号通路相关蛋白表达水平的影响采用Western blot法检测BDNF/TrkB/CREB 通路中的标志性蛋白27。与正常对照组比较，模型对照组大鼠 BDNF 与 Trkb 蛋白表达水平与 p-CREB/CREB均显著下降（P 0.05）；与模型对照组比较，CLM组大鼠 BDNF 和 TrkB 蛋白表达水平与 p-CREB/CREB 均显著上升（P 0.01）。结果表明，CLM通过BDNF/TrkB/CREB信号通路改善肿瘤后抑郁模型大鼠抑郁状态。详见表3和图1。表3各组大鼠脑组织BDNF/TrkB/CREB信号通路相关蛋白表达水平比较（X s，n=6）Tab.3Comparison of expression levels of BDNF/TrkB/CREBsignaling pathway-related proteins in brain tissues of rats ineach group（X s，n=6）组别正常对照组模型对照组CLM组BDNF0.76 0.040.36 0.04*0.68 0.03#TrkB0.86 0.040.31 0.05*0.66 0.04#p-CREB/CREB0.51 0.030.26 0.04*0.41 0.03#3讨论抑郁症及伴随其他疾病的抑郁症治疗仍是重大挑战。CLM已长期安全、有效地用于包括抑郁症在内的许多疾病的治疗，本研究中进一步评估了CLM是否具有药学论著Pharmacy Articles312023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals快速抗抑郁作用和其抗抑郁的潜在作用机制。结果显示，CLM抑制了肿瘤后服模型大鼠体内的氧化应激水平，起到了抗抑郁样作用，增加了海马中BDNF的表达，表明与CLM的抗抑郁样作用有关。研究表明，CLM的即时抗抑郁活性与越鞠丸或氯胺酮相当，但CLM的抗抑郁作用持续时间不及越鞠丸或氯胺酮28-29。但CLM的快速诱导抗抑郁及其效应剂量仅为其他药物临床剂量的1/2，如越鞠丸需高于临床剂量才能产生快速的抗抑郁样作用30。黄芩苷是CLM制剂中富集最多的化合物，具有多种药理活性，如抗炎和促进神经发生能力31-32，还表现出了抗抑郁样作用33-34，这与海马体中BDNF的增加有关35-36。BDNF及其受体TrkB在神经回路的形成中具有重要作用，并广泛参与了许多神经精神障碍疾病的形成37。一项临床研究的系统综述和荟萃分析表明，BDNF直接参与抑郁症的病理过程，且BDNF的表达恢复可能是抗抑郁产生疗效的基础38-39；抑郁降低了海马组织中BDNF mRNA和蛋白的表达，但不降低前额皮质的表达40-41。均与本研究中肿瘤后抑郁使大鼠降低了海马组织中 BDNF 和 TrkB 的蛋白表达水平一致。CLM 治疗恢复了海马组织中 BDNF 和 TrkB 的表达水平，BDNF/TrkB信号可增加海马CA1区锥体神经元的树突棘密度42，海马组织中的BDNF在慢性不可预测的轻度应激诱导的抑郁样行为和海马锥体神经元中树突棘的改变中起关键作用43。而BNDF/TrkB途径可依赖 CREB影响神经元功能44。JEE等45报道，BNDF作为抑郁症病因学中关键的神经营养因子，炎症与抑郁样行为息息相关，可通过炎症途径改善抑郁症。本研究结果显示，BDNF/TrkB/CREB信号的失活是肿瘤后抑郁发生的重要机制，可通过此信号通路改善神经炎症与抑郁样行为。海马区存在丰富的其他因素串扰影响抑郁症的发生，本研究中仅从单一的角度探讨CLM改善肿瘤后抑郁的调节机制，后续研究将从细胞水平、临床水平进一步探究肿瘤后抑郁的相关机制。参考文献1ZHOU XY，LIU LX，LAN XH，et al.Polyunsaturated fatty acidsmetabolism，purine metabolism and inosine as potential independent diagnostic biomarkers for major depressive disorder inchildren and adolescentsJ.Mol Psychiatry，2019，24（10）：1478-1488.2HUGHES S，LACASSE J，FULLER RR，et al.Adverse effectsand treatment satisfaction among online users of four antidepressants J.Psychiatry Res，2017，255：78-86.3ROTHMORE J.Antidepressant-inducedsexualdysfunction J .Med J Aust，2020，212（7）：329-334.4WU Q，XU YK，BAO YY，et al.Tricyclic Antidepressant Useand Risk of Fractures：A Meta-Analysis of Cohort StudiesthroughtheUseofBothFrequentistandBayesianApproaches J .J Clin Med，2020，9（8）：2584.5KENDRICK T.Strategies to reduce use of antidepressants J.Br J Clin 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