NF-κB信号通路参与调控支气管哮喘病理学特征研究新进展.pdf

NF-B信号通路参与调控支气管哮喘病理学特征研究新进展杨 瑛1，席建宏1，王志旺2，唐仲亮1，黄柯婷2，梁可克2，李济阳2，杜 玥2，张成安31 甘肃省第三人民医院 药剂科，甘肃 兰州 730000；2 甘肃中医药大学 药学院，甘肃 兰州 730000；3 兰州市第一人民医院 药剂科，甘肃 兰州 730000收稿日期：2023-06-14基金项目：国家自然科学基金资助项目（82260852，81460668）；甘肃省自然科学基金资助项目（22JR5RA732，20JR5RA183，1606RJZA011，1310RJZA086）；甘肃省优秀研究生“创新之星”资助项目（2022CXZX-762）作者简介：杨 瑛，女，副主任药师，研究方向为临床药学、医院药学，e-mail：；张成安，男，副主任药师，研究方向为医院药学及医院制剂的研发，e-mail：，通信作者摘要：支气管哮喘（BA）是一种炎症性呼吸系统疾病，气道炎症、气道高反应、气道黏液高分泌及气道重塑是其主要病理学特征。核因子B（NF-B）信号通路作为炎症反应的共同通路，广泛参与BA气道炎症反应，NF-B及其下游信号分子亦参与BA气道高反应、气道黏液高分泌以及气道重塑等病理学过程。本研究综述NF-B信号通路参与调控BA病理学特征，为BA以及相关呼吸系统疾病的临床治疗与新药研究提供理论依据。关键词：支气管哮喘；核因子-B信号通路；病理学特征中图分类号：R562.25文献标识码：Adoi：10.13885/j.issn.1000-2812.2023.08.011New progress in the study of NF-B signal pathwayinvolved in the regulation of pathologicalcharacteristics of bronchial asthmaYang Ying1,Xi Jianhong1,Wang Zhiwang2,Tang Zhongliang1,Huang Keting2,Liang Keke2,Li Jiyang2,Du Yue2,Zhang Chengan31 Department of Pharmacy,The Third Peoples Hospital of Gansu Province,Lanzhou 730000,China;2 College of Pharmacy,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China;3 Department of Pharmacy,The First Peoples Hospital of Lanzhou City,Lanzhou 730000,ChinaAbstract：Bronchial asthma(BA)is an inflammatory respiratory disease,whose main pathological features are airway inflammation,hyperreactivity,hypersecretion of mucus and airway remodeling.The nuclear factor-B(NF-B)signaling pathway,as a common pathway of inflammatory response,is widely involved in BA airway inflammatory response,and NF-B and its downstream signaling molecules are also involved in pathological processes such as BA airway hyperresponsiveness,airway mucus hypersecretion and airway remodeling.This study reviewed the involvement of NF-B signaling pathway in regulating the pathological features of BA in recent years,and provides a theoretical basis for the clinical treatment and new drug research into BA and related respiratory diseases.Keywords:bronchial asthma;NF-B signaling pathway;pathological feature 文章编号：1000-2812(2023)08-0076-06第49卷 第8期2023年8月兰州大学学报（医 学 版）Journal of Lanzhou University（Medical Sciences）Vol.49 No.8Aug.2023支气管哮喘（bronchial asthma，BA）是由多种炎性细胞与炎性活性因子参与的炎症性呼吸系统疾病，主要表现为广泛且多变的可逆性气流受限，引发反复喘息、气促、咳嗽与胸闷等症状。气道炎症为BA基础病理学特征，基于气管结构与生理特点，气道高反应性、气道黏液高分泌以及气道重塑成为BA的主要病理学特征，病理学机制的研究为BA治疗提供了有力的理论支撑1。核因子B（nuclear factor-B，NF-B）作为一种核转录因子，解除 NF-B 抑制蛋白（inhibitor of NF-B，IB）后可从细胞质移位到细胞核，与特定位点结合而发挥生物学效应。NF-B信号通路是大多数炎症反应的共同通路，对NF-B信号通路靶向调控可有效控制炎症反应程度2，NF-B及其相关信号通路与BA气道高反应性、气道黏液高分泌及气道重塑有密切关系。1NF-B信号通路与信号通路与BA病理学特征病理学特征1.1 NF-B信号通路NF-B是真核细胞中的一种核转录因子，由RelA（P65）、RelB、c-Rel、P50/P105（NF-B1）及P52/P100（NF-B2）5个蛋白组成，各蛋白之间以不同形式的同源或异源二聚体复合物存在，其中形成的 P65/P50异源二聚体最常见，是其发挥活性的主要形式3。细胞在静息状态下，NF-B 与IB结合，主要以无活性的三聚体形式存在于细胞质中；在病毒、感染及氧化应激等外界因素作用下，IB 的 N 端 ser32/36 两个氨基酸残基磷酸化，并在 26S 蛋白酶体的作用下泛素化而水解，进而NF-B与IB脱离，使核定位序列暴露而促使NF-B发生核移位，入核的NF-B与特定位点结合，调控基因（包括多种炎症因子）的转录与相应蛋白的合成4，NF-B及其相关信号通路参与BA的多个病理学过程5。1.2 BA病理学特征BA气道炎症主要以支气管炎症细胞浸润、炎症因子释放及其引起的气道炎症反应为主要表现形式6。辅助性 T 细胞 1/辅助性 T 细胞 2（type 2 helper T cell，Th2）免疫失衡是BA气道炎症的免疫学基础7，Th2细胞及其特征性转录因子、细胞因子参与BA气道炎症的多个环节；调节性T细胞（regulatory cell，Treg）/辅助性 T 细胞 17（type 17 helper T cell，Th17）免疫失衡而参与的 BA炎症反应过程是近年的研究热点，气道上皮组织在炎症反应中的损伤-修复反应是 BA 发病的核心事件。处于 BA 缓解期的气道在外界因素（物理、化学及药物等）刺激下，细支气管平滑肌痉挛性收缩引起气道狭窄，上述气道高反应引起的肺功能下降是BA急性发作的典型症状，而炎症反应、黏液高分泌等病理学过程亦参与其中。气道黏液高分泌是BA发病过程中气道上皮杯状细胞增生以及黏膜下腺体肥大等病理变化的结果，大量富含黏蛋白5AC（mucin 5AC，MUC5AC）、黏蛋白5B的黏液滞留在气道而使气流受限，其中的炎症活性物质在持续刺激下提高了气管平滑肌的敏感性，加速气道的重构进程8。气道重塑是反复发作的BA气道炎症损伤引发反复修复的结果，炎症细胞浸润、杯状细胞增生、气道壁增厚、气道平滑肌细胞增殖、细胞外基质沉积、成纤维细胞数量增多以及血管新生等为气道重塑的主要表现形式9。随着气道重塑加重，气流受限由可逆向不可逆发展，肺功能亦出现不可逆的下降趋势。气道炎症始终贯穿于BA病理学特征，气道高反应性是BA急性发作的直接原因，而黏液高分泌是BA急性发作引起猝死的主要诱因，气道重塑是BA由功能性疾病向器质性疾病发展的漫长过程。研究10表明，作为炎症共同通路的 NF-B直接参与 BA的上述病理过程，因此探讨 BA 病理机制与 NF-B之间的关系有重要意义。2 NF-B信号通路参与调控信号通路参与调控BA病理学特征病理学特征2.1 NF-B信号通路参与调控BA气道炎症气道炎症作为 BA的基础病理学特征，是对多种引起 BA 的刺激因素作出的免疫反应过程，作为炎症反应共同通路的NF-B及其下游活性因子广泛参与BA气道炎症反应的多个环节11。巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子 （tumor necrosis fac-tor，TNF-）能加速T细胞分化、嗜酸性粒细胞趋化以及组胺的释放，白细胞介素8可招募炎症细胞集聚而加重 BA 气道炎症，白细胞介素 6是BA严重程度的评估标志物，而 NF-B的活化可促进上述因子释放；在阻断NF-B后上述因子的表达随即下调，BA气道炎症得到改善12。Th2细胞优势应答是 BA 气道炎症反应的免疫学基础，Th2细胞释放的白细胞介素4、白细胞介素5与白细胞介素 13（interleukin-13，IL-13）等细胞因子第8期杨 瑛，等：NF-B信号通路参与调控支气管哮喘病理学特征研究新进展77除调控Th2细胞免疫、促进嗜酸性粒细胞浸润外，可诱导免疫球蛋白E产生而介导体液免疫应答水平13。在卵蛋白诱导BA发生时上述细胞因子以及免疫球蛋白E表达上调，NF-B p65磷酸化及IB激酶激活加速，在药物干预下上述表达均得到抑制，BA 气道炎症也得到缓解14。人单核细胞趋化蛋白-1是BA发生时的一种重要炎症分子，白细胞介素 4、TNF-可诱导其产生，当 NF-B 失活后可有效抑制人单核细胞趋化蛋白-1 的表达并缓解气道炎症15。Th17/Treg细胞免疫失衡对 BA气道炎症的发生至关重要，在卵蛋白复制的 BA模型中，白细胞介素17、维甲酸孤胞核受体t 表达上调，Treg细胞相关因子 foxhead家族分叉头/翼状螺旋转录调节因子-3、白细胞介素10 与转化生长因子-1（transforming growth factor-1，TGF-1）表达下调，在阻断NF-B p65磷酸化后可显著缓解Th17/Treg细胞免疫失衡状态，BA气道炎症亦得到改善16。作为炎症反应的共同通路，NF-B信号通路与多种信号分子共同影响BA气道炎症，如丝裂原活化蛋白激酶可调节细胞的增殖、分化及凋亡等多个环节，丝裂原活化蛋白激酶/NF-B信号通路的活化与 BA 过敏性炎症有关17。成纤维细胞生长因子 2 与白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）可激活NF-B信号通路，该过程与细胞外调节蛋白激酶和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）的激活具有相互协同关系，共同调控BA气道炎症反应18。NF-B作为磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶信号通路的下游组成分子，在磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶激活后，共同调控炎症因子的表达而诱导BA气道炎症反应19。Toll样受体中的Toll样受体 2和Toll样受体4的激活可靶向作用于NF-B，促进Th2细胞因子表达而触发气道炎症与气道高反应性20-21。活性氧、信号转导与转录激活因子3的异常产生均可促进NF-B的表达而参与BA气道炎症反应22-23。2.2 NF-B信号通路参与调控BA气道高反应性BA气道高反应性是指在炎症因子及诱因的作用下，细支气管收缩、管径变小而使肺通气功能迅速下降，是 BA 气道的基本病理学特征之一。辅助性T细胞9（type 9 helper T cell，Th9）分泌的白细胞介素9可增强Th2细胞因子而引起支气管的高反应性，同时NF-B缺乏可以抑制Th9细胞发育、促进Treg细胞分化，NF-B通过正向调节 Th9/Treg 之间的平衡而干预 BA 气道高反应性24。酸性哺乳动物壳多糖酶、CC修饰趋化因子11和CC趋化因子受体3以及肺组织中E-选择素均可促进BA炎症，炎症反应的加重将引起气道高反应性，并且BA发生后上述因子与NF-B的表达均上调，给予药物干预后其表达得到抑制，气道高反应性也得到改善25。细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）作为免疫球蛋白家族的一员，其受体淋巴细胞功能相关抗原-1主要表达于嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞及中性粒细胞，ICAM-1与淋巴细胞功能相关抗原-1相互作用后能够募集上述炎症细胞并黏附于BA支气管壁，引起气道炎症与气道高反应性26。BA时NF-B与ICAM-1的表达呈正相关关系，抑制NF-B活性可下调ICAM-1表达，改善气道炎症与气道高反应性27。内皮素-1（endothelin-1，ET-1）能引起气道平滑肌强烈收缩，故ET-1是引起BA气道高反应性的关键因子，而在药物干预下，ET-1与 p38MAPK/NF-B通路的关键蛋白均得到下调，提示ET-1与p38MAPK/NF-B通路相互作用而共同参与气道高反应的调控28。气道平滑 肌 细 胞（airway smooth muscle cell，ASMC）收缩是引起气道高反应性的直接原因，ASMC内游离钙离子浓度是决定 ASMC收缩的关键因子，而降低细胞内钙离子浓度可以抑制 NF-B 信号通路的转导，提示降低 ASMC 中钙离子浓度可能会下调NF-B转导而共同调控BA气道的高反应性29。2.3 NF-B信号通路参与调控BA气道黏液高分泌BA炎症以及炎症因子改变了气道微环境，刺激气道上皮杯状细胞增生与黏膜下腺体肥大，进而加速黏蛋白的合成与分泌30。在BA炎症等因素刺激下，增生的杯状细胞分泌大量的MUC5AC，导致黏液凝胶层的黏稠度增加，滞留在气道影响肺通气功能；在BA持续状态下，黏膜下腺分泌第49卷兰州大学学报（医 学 版）78的高黏度溶胶层可与凝胶层相互黏接，形成黏液栓而阻塞气道，这是引起BA患者猝死的主要原因之一31。NF-B作为BA炎症反应的直接靶点，在调节黏蛋白的表达中发挥重要作用。研究32发现，由Th2细胞与中性粒细胞分泌的TNF-与肿瘤坏死因子受体相关因子2结合可诱使IB磷酸化而促进 MUC5AC 的表达与分泌，而下调 TNF-/NF-B信号通路的表达后，气道黏液高分泌得到相应改善33。白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）家族中 IL-1 与 MUC5AC 的表达呈正相关关系，在NF-B基因表达上调后，IL-1水平随之升高，致使BA大鼠黏液分泌更多34。IL-13作为一种促炎因子，广泛参与杯状细胞的增生及其黏液的高分泌，阻断 IL-13表达可抑制黏蛋白的分泌，且白细胞介素9与CD4+T细胞在IL-13的作用下才能诱导黏液的产生，TNF-的表达亦是在IL-13的刺激下由 Th2 细胞和中性粒细胞释放35。抑制 NF-B的激活能够下调IL-13的表达，提示NF-B通过介导IL-13而参与气道黏液高分泌过程36。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种酪氨酸激酶，激活它可以引起黏蛋白的分泌；激活的 NF-B 通过基质金属蛋白酶、转化生长因子-活化 EGFR，EGFR通过激活 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶 引 起 MUC5AC 的 表达37-38。2.4 NF-B信号通路参与调控BA气道重塑BA气道重塑作为慢性BA发病过程中的重要病理学特征，主要表现为气道平滑肌增生肥大、上皮细胞脱落、杯状细胞增生以及上皮下胶原沉积与组织纤维化等。NF-B作为重要的核转录因子，其激活通过促进ASMC、成纤维细胞及内皮细胞等增生而多途径参与气道重塑过程8。TGF-1作为嗜酸性粒细胞的生长因子，能够促进 ASMC、成纤维细胞增殖以及胶原生成，进而诱导气道重塑，而下调IB 和核NF-B p65或上调磷酸化细胞核转录因子B抑制蛋白和细胞质NF-B p65的表达水平，可以缓解BA气道重塑，抑制TGF-1引起的ASMC增殖，表明NF-B信号通路通过调节TGF-1活性而参与气道重塑39。ASMC增殖作为BA气道重塑的重要环节，基质金属蛋白酶与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）亦可诱导其增殖。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）在异常增殖的ASMC中高表达，并且MMP-9能够降解肺泡壁基底膜型胶原，使气道结构失去支撑而加速气道重塑，基质金属蛋白酶是NF-B信号通路的下游靶点，当 NF-B 活化受到抑制时，MMP-9的表达也下调，相反活化的NF-B通过增加 MMP-9 的表达而促进 ASMC 异常增殖40-41。VEGF在NF-B的激活下可诱使ASMC增殖，而VEGF的高表达可加速气道黏膜增厚、新血管生成以及基底膜增厚等病理过程，提示NF-B信号通路通过促进 VEGF 的表达而加速气道重塑42。气道平滑肌的增殖将引起细胞外基质的生成与沉积，并导致BA肺组织纤维化43。上皮细胞缺失、杯状细胞增生以及黏液分泌增加作为BA重塑过程中气道上皮组织的主要病理变化，NF-B通过调控下游细胞因子、缓解气道黏液高分泌而参与气道重塑的病理过程。3问题与展望问题与展望抑制 NF-B信号通路的激活可减轻 BA肺部炎症、气道高反应、黏液高分泌及气道重塑等病理学过程，对 BA具有明显治疗作用。但 NF-B信号通路对BA发病机制的调控细节尚未完全阐明，仍存在诸多问题：NF-B信号通路与 BA病理学特征之间的调控呈现出复杂的立体网状关系，它可能调控其中某一靶点而参与整个BA的发病过程，亦可能存在反向作用而参与病理调控，在选取适当靶点而精准调控过程中面临很大挑战；NF-B与ET-1、CC修饰趋化因子11及E-选择素等与 BA 有关的靶点之间的关系尚未完全明确。在激素依赖性BA、难治性BA以及BA持续状态时，黏液下腺大量分泌黏蛋白5B并形成黏液栓，阻塞小气道甚至引起猝死，而NF-B信号通路与黏液下腺肥大及其分泌黏蛋白5B之间的关系尚未见报道。因此，深入研究 NF-B信号通路在 BA病理学中的调控机制，构建准确而全面的调控网络，进而推动靶向药物的研究与开发，实现对BA患者的精准治疗。第8期杨 瑛，等：NF-B信号通路参与调控支气管哮喘病理学特征研究新进展79参 考 文 献1 段亚辉,秦雪梅,李震宇.中药干预哮喘的作用机制及调控信号通路研究进展J.中草药,2019,50(15):3700-3706.2 杨艳,薛征,虞坚尔,等.平喘方对哮喘小鼠NF-B信号通路的调控及对TLR4 mRNA和蛋白表达的影响J.中国中西医结合杂志,2021,41(3):356-363.3 孔一卜,孙丽平.中药调控NF-B信号通路治疗哮喘作用机制的研究进展J.中国中医基础医学杂志,2020,26(6):862-866.4 刘小娟,姜小琴,方月娟,等.衢枳壳总黄酮通过NF-B信号通路对 RSV感染哮喘小鼠肺损伤的保护作用J.中华医院感染学杂志,2021,31(22):3376-3380.5 周旋,谭志团,任翼,等.柚皮素通过抑制 NF-B 信号通路减轻哮喘大鼠气道炎症反应J.天津医药,2021,49(5):483-489.6 朱晓洁,王珺,张予阳.多机制多通路参与哮喘新说J.沈阳药科大学学报,2014,31(4):325-330.7 邱萌.维生素D联合硫酸沙丁胺醇治疗儿童支气管哮喘临床价值及对Th1/Th2平衡的调节作用J.兰州大学学报:医学版,2021,47(6):62-67.8 邹璐,孙祝美,郭春荣,等.中医药防治支气管哮喘气道重塑相关信号通路研究进展J.中华中医药杂志,2018,33(11):5057-5060.9 胡彩莉,彭彩霞,胡彩虹.微小 RNA-26a 高表达调控PTEN并促进哮喘大鼠气道平滑肌细胞的增殖J.兰州大学学报:医学版,2020,46(3):43-49.10 张芷瑞,陈竹,陈娜,等.运脾泻肺化痰汤对幼龄哮喘大鼠气道黏液高分泌的影响J.中国临床药理学杂志,2021,37(18):2460-2462,2467.11 Song Guihua,Zhang Yan,Yu Suping,et al.Chrysopha-nol attenuates airway inflammation and remodeling through nuclear factor-kappa B signaling pathway in asthmaJ.Phytotherapy 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