lncRNA在骨肉瘤发病机制中的作用.pdf

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展临床医学进展,2023,13(10),16037-16047 Published Online October 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/acm https:/doi.org/10.12677/acm.2023.13102240 文章引用文章引用:许翔宇,白锐.lncRNA 在骨肉瘤发病机制中的作用J.临床医学进展,2023,13(10):16037-16047.DOI:10.12677/acm.2023.13102240 lncRNA在骨肉瘤发病机制中的作用在骨肉瘤发病机制中的作用 许翔宇许翔宇1*，白白 锐锐2#1内蒙古医科大学骨科学，内蒙古 呼和浩特 2内蒙古医科大学第二附属医院小儿骨科，内蒙古 呼和浩特 收稿日期：2023年9月13日；录用日期：2023年10月8日；发布日期：2023年10月16日 摘摘 要要 骨肉瘤是最常见的原发性骨肿瘤类型，主要发生在青少年和年轻人。由于骨肉瘤的恶性程度高，治疗效骨肉瘤是最常见的原发性骨肿瘤类型，主要发生在青少年和年轻人。由于骨肉瘤的恶性程度高，治疗效果差，严重影响了患者的健康和生命。长链非编码果差，严重影响了患者的健康和生命。长链非编码RNA(lncRNA)是一类没有或较低蛋白质的编码能力的是一类没有或较低蛋白质的编码能力的RNA，可以调节染色质功能以及无膜核体的结构和功能，改变细胞质，可以调节染色质功能以及无膜核体的结构和功能，改变细胞质mRNA的稳定性和翻译，并干扰信的稳定性和翻译，并干扰信号通路。近年来，号通路。近年来，lncRNA对骨肉瘤的研究报道越来越多，本文对当前较主流的对骨肉瘤的研究报道越来越多，本文对当前较主流的lncRNA对骨肉瘤的作用对骨肉瘤的作用机制进行了综述机制进行了综述。关键词关键词 骨肉瘤，骨肉瘤，lncRNA，分子机制，促进，抑制，分子机制，促进，抑制 The Role of lncRNA in the Pathogenesis of Osteosarcoma Xiangyu Xu1*,Rui Bai2#1Department of Orthopedics,Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia 2Department of Pediatric Orthopedics,The Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia Received:Sep.13th,2023;accepted:Oct.8th,2023;published:Oct.16th,2023 Abstract Osteosarcoma is the commonest type of primary bone tumor,which mainly occurs in adolescents and young people.Due to the high degree of malignancy and poor treatment effect of osteosarco-ma,it has seriously affected the health and life of patients.Long chain noncoding RNA(lncRNA)is a kind of RNA with no or low protein coding ability.It can regulate chromatin function and the *第一作者。#通讯作者。许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16038 临床医学进展 structure and function of membranous nucleosomes,change the stability and translation of cy-toplasmic mRNA,and interfere with signal pathways.In recent years,there are more and more reports on the research of lncrna on osteosarcoma.This paper reviews the mechanism of lncRNA on osteosarcoma.Keywords Osteosarcoma,lncRNA,Molecular Mechanism,Promotion,Inhibition Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/licenses/by/4.0/1.引言引言 骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)是青少年中最常见的一种原发性恶性的骨肿瘤，其特点是死亡率高，治疗效果差。在 20 岁以下的青少年恶性骨肿瘤中，骨肉瘤的发病率为 55%，其中超过 20%的骨肉瘤患者在诊断时已经发生远处转移，40%的患者在治疗期间出现转移。大约 10%25%的患者发生肺转移1。骨肉瘤的发病机制可能是多种因素共同作用的，但我们对其知之甚少，为深入探究，我们需进一步研究归纳该病的发病机制，进而寻找新的早期诊断及治疗方法2。长链非编码 RNA(lncRNA)的广泛表达在基因调控过程中起到关键作用。根据 lncRNA 的定位及其与DNA、RNA 和蛋白质的特异性作用，可以调节染色质功能以及无膜核体的结构和功能，改变细胞质 mRNA的稳定性和翻译，并干扰信号通路3。长链非编码 RNA 作为一种长度大于 200 个 nt 的非编码 RNA，可以在不同的肿瘤中作为起始因子和启动子，其不能直接编码蛋白质，但可以在转录或转录后进行水平调节基因的表达，从而实现生物学功能4。随着对 lncRNA 的深入研究，越来越多的 lncRNA 已被证实在骨肉瘤中异常表达，上调或下调 lncRNA 与骨肉瘤的发生及发展密切相关。2.对骨肉瘤的发生、发展起促进作用的对骨肉瘤的发生、发展起促进作用的 lncRNA 2.1.MALAT1 MALAT1(肺癌转移相关转录本 1)又名核富集常染色体转录产物 2，位于人类染色体 11q13.1，具有高度保守性，其最早被发现于 2003 年的在非小细胞肺癌的研究中。近年来研究发现，MALAT1 能够特异性的招募到 SR 蛋白家族的成员，参与进细胞周期和表观遗传等调控中；同时也高度表达在多种肿瘤细胞中，进一步促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移5。MALAT1 与 miR-205 存在靶向调控效应，miR-205可以抑制骨肉瘤细胞的侵袭能力，并且 MALAT1 存在时可有效逆转此抑制效应、促进骨肉瘤细胞的侵袭能力。此外，最近研究发现 miR376A 可以通过 MALAT1 3UTP 内的 miR376A 结合位点相互作用，通过降低 miR376A 表达的水平，进一步使 TGF-的表达增加，从而促进骨肉瘤的进展6。2.2.KCNQ1OTl KCNQlOTl(钾电压门控通道亚家族 Q 成员 1 反向转录物 1)，位于人类染色体 11p11.5 上的 KCNQ1 族，KCNQlOTl 是在钾电压门控通道亚家族 Q 成员 1(KCNQl)基因座中发现的长链非编码 RNA。KCNQlOTl RNA 是一个 91 kb 的转录本，从 KCNQl 基因内含子 10 的高度保守和差异甲基化区域(Kcnq1 ICR,KvDMR或 IC2)反义方向表达7。KCNQlOTl 是骨肉瘤中一种新的 Warburg 效应的启动子，所谓 Warburg 效应是指，Open AccessOpen Access许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16039 临床医学进展 癌细胞主要使用糖解作用取代有氧循环的现象。它通过 miR-34c-5p 直接靶向作用 ALDOA(一种关键的糖酵解酶)的 3UTP，ALDOA 催化 1,6-二磷酸果糖可逆地转化为 3-磷酸甘油醛(GAP)和磷酸二羟丙酮(DHAP)，从而促进骨肉瘤细胞的增殖、转移及侵袭8。过表达的 KCNQlOTl 作为 miR-4458 的竞争性内源性 RNA(ceRNA)，增强了靶基因 CCND2 的表达，进而促进骨肉瘤的发展9。2.3.HOTAIR HOTAIR(HOX 转录反义基因间 RNA)于 2007 年首次报道，它是一种丰富的核长链非编码 RNA，长度为 2158 bp，在染色体 12q13.13 上的 HOX 基因座表达。HOTAIR 的活性主要表现在与(SUZ12、E2H2、和 EED)三个组分的多梳抑制复合物 2(PRC2)的相互影响中，增强了 HDXD 基因座的组蛋白 H3 赖氨酸27(H3K27)三甲基化以减少来自 HDXD 多个基因的表达10。AKT/mTOR 信号通路与多种肿瘤相关，活化的 AKT 可参与细胞生长、细胞周期进程和细胞凋亡。mTOR 是 AKT 下游的之中蛋白质。在骨肉瘤细胞中，HOTAIR 呈高表达，促进 mTOR 及其上游激酶 AKT 的磷酸化，进而促进 OS 细胞的增殖11。2.4.HULC HULC，首先于人肝细胞肝癌(HCC)中被发现过度表达的一种非编码 RNA，位于染色体 6p24.3，长约 1600 个核酸，并具有两个外显子。其转录的 RNA 没有相当大的开放阅读框，不产生任何蛋白质12。研究表明，骨肉瘤组织中 HULC 的高表达和骨肉瘤患者的预后不良有着密切相关性。一般 HULC 高表达患者的 5 年总生存率为 26.0%，而低表达的患者为 75.4%。HULC 能作为 miRNA 海绵结合并抑制一部分的 miRNA 的表达，包括 miR-372；其中 miR-372 出现下调能上调 miR-372 的靶点分子 PRKACB 的表达，诱导发生 CREB 磷酸化，进一步导致组蛋白甲基化和脱乙酰化的方式出现改变，使得染色质重组，最终影响骨肉瘤基因表达13。2.5.H19 H19 是最早发现的 lncRNA 之一，亦是目前研究最多的 lncRNA。H19 作为 miR-675.62 的前体，其位于染色体 11p15.5 区域的父系基因，长度为 2.3 kb，由 RNA 聚合酶 II 转录、剪接和多聚腺苷酸化，H19表达被被 p53 蛋白抑制，其基因位于胰岛素样生长因子 2(IGF2)的基因位点下游，两者有相同的印记机制14。Liu 等15通过荟萃分析证明了，高表达的 H19 与预后不良和临床病理学呈正相关。较高的 H19与人类实体瘤中较短的 OS 和潜在较差的 DFS 显著相关。此外，还证实过度表达的 H19 与骨肉瘤分化不良和晚期临床分期呈正相关。H19 可以作为竞争性内源性 RNA 来降低骨肉瘤中的 miR-200 的活性并增加癌症转移的风险16。在 Hao 等人的研究也发现，H19 可以靶向作用 miR-29a-3p，激活 LIM 和 SH3 结构蛋白 1，调节 OS 细胞表型。并且 H19 还可以通过与 miR-29a-3p 直接相互作用并间接影响下游 miR-29a-3p靶标的 LASP1 的表达来抑制 miR-29a-3p 的表达。该途径可能为骨肉瘤靶向治疗提供新的思路17。2.6.EWSAT1 EWSAT1(尤文氏肉瘤转录本 1)又被称为 LINC00277(长链非编码 RNA-277)，位于 15 号染色体上两个蛋白质编码基因(GLCE 和 NOX5)之间，被发现在尤因肉瘤(第二常见的高度侵袭性恶性骨肿瘤)中，其高表达具有致癌作用18。通过蛋白质阵列分析和 RNA 免疫测定，EWSAT1 通过与异质核核糖核蛋白相互作用来调节基因表达19。EWSAT1 在骨肉瘤中的作用方式十分复杂，Sun 等20通过获得与丧失功能测定证明了 EWSAT1 促进了 OS 细胞的增殖、侵袭和转移。并发现 EWSAT1 在转录水平上正向调节lncRNA MEG3 的表达，从而促进 OS 细胞的增殖和转移。Tao 等21研究还发现 EWSAT1 可以通过EWSAT1/miR-326/KRasceRNA 途径调节 Akt-and Erk 信号，显著促进 OS 细胞的增殖、转移、集落形成许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16040 临床医学进展 和存活。这是由携带 EWSAT1 的 Exos 诱导的血管内皮细胞敏感性增加和 EWSAT1 诱导的 OS 细胞非血管生成因子分泌增加的共同作用，EWSAT1 通过两种途径调节 OS 诱导的血管生成，称为“双重叠加效应”。此外，EWSAT1 可以通过海绵化 miR-24-3p，促进 ROCK1 介导的转移和肌动蛋白应力纤维的形成，进而促进了骨肉瘤细胞的肺转移。2.7.SNHG 家族家族 SNHG 属于小 RNA 的大型非编码基因家族，小核仁 RNA(snoRNAs)及微小 RNA(miRNA,miR)通常位于宿主基因的内含子中。lncRNA 对 miRNA 具有海绵吸附作用，可作为一种竞争性的内源性 RNA 与miRNA 相互作用，共同参与靶向基因的调控，进而影响肿瘤发生和发展22。SNHG 家族的 lncRNA 多作为竞争性 RNA 来影响骨肉瘤的。SNHG1 能提高酵母基因 Noblp 人类同源基因(NOB1)表达，并充当竞争性内源性 RNA(ceRNA)抑制 miR-326 的活性，最终促进的骨肉瘤细胞的生长、转移和侵袭23。同时SNHG1 还可以通过下调 miRNA-101-3p 的表达，并增强 rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶 1(ROCK1)的表达，从而促进 OS 细胞的增殖、转移和侵袭24。目前发现 SNGH12 对骨肉瘤作用方式有 2 种。SNHG12可以通过海绵化 miR-195-5p 调节 Notch2 的表达，激活骨肉瘤中的 Notch 信号通路，进而促进骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移25。SNHG12 还可以通过调控 miR-195-5p/IGF1R 轴来促进骨肉瘤的增殖和转移26。此外，研究发现 SNHG14 可以通过海绵化 miR-433-3p 促进 FBXO22 表达，从而促进骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移27。本综述对当前发现的 SNHG 家族对骨肉瘤的作用机制进行了归纳(见表 1)。Table 1.The mechanism of action of the SNHG family on osteosarcoma 表表 1.SNHG 家族对骨肉瘤的作用机制 lncRNA 作用分子 细胞机制 细胞通路 参考文献 SNHG1 miR-326/NOB1 细胞增殖、转移(+)Wang 等23 miR-101-3p/ROCK1 细胞增殖、侵袭和转移(+)PI3K/Akt Deng 等24 SNHG3 miR-514a-5p 细胞增殖、侵袭和转移(+)Tan 等28 SNHG4 miR-224-3p/DOCK8 细胞增殖、转移(+)Xu 等29 SNHG5 miR-224-3p/SGK3 细胞增殖、侵袭和转移(+)Ju 等30 SNHG6 P21/KLF2 细胞增殖(+)Zheng 等31 miR-26a-5pULKl 细胞增殖、侵袭和转移(+)Zhu 等32 SNHG7 DNMT1 细胞增殖(+)Zhang 等33 SNHG10 miR-182-5p/FZD3 细胞增殖、侵袭(+)Wnt/catenin He 等34 SNHG11 细胞增殖(+)Wnt Wang 等35 SNHG12 miR-195-5p/IGF1R 细胞增殖、转移(+)Xu 等25 miR-195-5p 细胞增殖、侵袭和转移(+)Notch Zhou 等26 SNHG14 miR-433-3p/FBXO22 细 胞增殖、侵袭和转移(+)Hou 等27 SNHG15 miR-141 细胞增殖、侵袭和自噬(+)Liu 等36 SNHG16 miRNA-340 细胞增殖、侵袭和转移(+)Jie 等37 miRNA-488 细胞增殖、侵袭和转移(+)Su 等38 miR-98-5p 细胞增殖、侵袭和转移(+)Liao 等39 许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16041 临床医学进展 2.8.PVT1 PVT1(lncRNA 浆细胞瘤变异易位 1)长约 1716 核苷酸，位于染色体 8q24.21 区域。PVT1 最初被认定是小鼠患有白血病的病毒所诱导 T 淋巴瘤中一个常见的逆转录病毒的整合位点40。研究发现，PVT1 的过表达可以使葡萄糖摄取、乳酸产生和骨肉瘤细胞中 HK2 的表达增加，PVT1 与 HK2 的过表达可以促进细胞增殖、转移和细胞周期进程。并且 PVT1 可以通过海绵化 miR-497，抑制 miR-497 促进葡萄糖消耗和乳酸产生。即骨肉瘤细胞中的 PVT1 的上调通过 miR-497/HK2 轴来增加糖酵解，最终促进骨肉瘤细胞的增殖和转移41。最近 Chen 等42人研究发现，N6-甲基腺苷(m6A)去甲基酶 ALKBH5 可与 PVT1 结合并抑制其降解。ALKBH5 减少 PVT1 的 m6A 修饰，从而抑制 PVT1 中 YTHDF2 的结合，因此 ALKBH5介导的 PVT1 上调促进了骨肉瘤细胞增殖。2.9.CRNDE CRNDE(结直肠肿瘤差异表达)是一种编码在人类 16 号染色体上的 lncRNA，长为 1910 核苷酸，在结直肠癌(CRC)中高水平表达。Ding 等43结果表明，CRNDE 在 OS 组织和细胞系中表达较高，且 SP1可部分诱导 CRNDE 的表达。敲除 CRNDE 可降低 OS 细胞的增殖和侵袭能力，诱导增加细胞的凋亡和G0/G1 的阻滞。此外，间充质标志物 N-cadherin,Snail 和 Vimentin 表达的下调，而上皮标志物 E-cadherin和 ZO-1 由于敲除 CRNDE 而上调。CRNDE 促进糖原合酶激酶-3 磷酸化以激活 Wnt/-catenin 通路，进而促进骨肉瘤增殖、侵袭和上皮间质转化44。最近 Yu 等45人首次提出了 CRNDE 可以作为骨肉瘤患者的独立不良预后因素，且高表达的 CRNDE 与骨肉瘤患者的远处转移和淋巴结转移阶段相关。并发现通过抑制 miR-335-3p，可以促进骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移。2.10.HOTTIP HOTTIP(远端的同源框 A 转录本)是从同源框 A(HOXA)基因座的 5端转录的 lncRNA，它控制 HOXA的基因表达。最初发现于人类远端的成纤维细胞，如包皮、足部或手部的成纤维细胞46。Li 等47的研究发现了 HOTTIP 促进骨肉瘤细胞增殖的机制是由于 HOTTIP 过表达，其能够促进细胞周期的相关蛋白，如周期蛋白 CDK4、D1 及 Wnt/链等蛋白信号通路中的重要分子 链蛋白的表达增加，其中 Wnt/链蛋白通路的激活能够促进周期蛋白和其配体 CKD4 的表达，使得细胞周期加速。在此基础上，Yang 等48研究发现敲除 HOTTIP 使-catenin 和 c-Myc 在 mRNA 和蛋白质水平上的表达降低了。并且 c-Myc 过表达增加了 HOTTIP 的表达，在 HOTTIP 与 c-Myc 之间形成了一个正反馈环，进而促进骨肉瘤细胞体外转移、侵袭和 EMT。此外，Yao 等49人发现，KHSRP 的过表达可以抵消敲除 HOTTIP 对 Wnt/-catenin 通路的抑制作用，证实了 HOTTIP 通过体外调节 PTBP1/KHSRP 轴借助 Wnt/-catenin 通路促进骨肉瘤的进展。2.11.HCP5 HCP5(人类组织相容性白细胞抗原复合物 P5)位于 MHCI 类链相关基因(MHCI)区域的 MHCI 类多肽相关序列 A(MICA)和 MHCI 类多肽相关序列 B(MICB)基因之间，在多种自身免疫性疾病和恶性肿瘤中表达50。功能测试证实 HCP5 可以作为骨肉瘤的癌基因并被转录因子 1(SP1)激活，从而上调 HCP5 的表达，进一步促进了骨肉瘤的发展51。并且 HCP5 通过竞争性靶向作用 miR-101 促进 Ephrin 受体 7(RPHA7)的表达，促进骨肉瘤的侵袭、增殖和转移52。2.12.UCAl UCAl(尿路上皮癌胚抗原 1)位于 19 号染色体的 p13.12 区域，长度为 2314 bp，含有 3 个外显子53。它是因在膀胱癌细胞中的特异性表达而被发现的一种长链非编码 RNA。有研究结果证明：UCA1 的高表许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16042 临床医学进展 达和肿瘤分级、远处转移、肿瘤大小、临床分期有显著相关性，且高表达的 UCA1 促进骨肉瘤细胞的增殖，抑制细胞凋亡，促进细胞的侵袭和迁移54。此外，UCAI 还可以受到其他因素的调控而影响骨肉瘤细胞的增殖。如，高表达的 GAS8-AS1 可以导致骨肉瘤中 UCA1 的表达下调，从而抑制骨肉瘤的发展55；UCA1 的表达可以受到巨噬细胞来源的 CCL8 的调控而影响骨肉瘤的增殖和迁移56。3.对骨肉瘤的发生、发展起抑制作用的对骨肉瘤的发生、发展起抑制作用的 lncRNA 3.1.LncRNA HIF2PUT LncRNA HIF2PUT(缺氧诱导因子(HIF)-2 启动子上游转录物)位于 Hupoxia-inducible factor-2(HIF-2)启动子上游侧，从其反义方向转录。该 lncRNA 属于启动子上游转录物(PROMPTs)的 ncRNA。HIF-2 的功能与“干细胞样”特性密切相关，而 PROMPTs 的功能往往与相邻的蛋白质编码转录本相关57。Yao等57研究揭示了结直肠癌组织中 HIF2PUT 的表达与 HIF-2 密切相关，LncRNA HIF2PUT 还可能作为HIF-2 的调节剂和肿瘤干细胞的介质。CD133 被认为是骨肉瘤的 CSC 标志物，HIF2PUT 过表达显著减少了 MG63 细胞中的 CD133 细胞群，证实了 LncRNA HIF2PUT 可以抑制骨肉瘤中 CSCs 的特性58。Guo 59等研究结果进一步表明 LncRNA HIF2PUT 在骨肉瘤组织及细胞株中明显低表达，LncRNA HIF2PUT的表达明显抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭过程59。3.2.MEG3 MEG3 位于人类染色体 14q32 的位置，是第一个发现具有抑制肿瘤作用的 lncRNA，是在正常细胞中普遍表达的管家基因，有着母系基因印记特点，能在部分人类原发性的肿瘤中出现表达丢失，全长约 1700个核酸，在正常组织中普遍表达，尤其在脑和垂体中高表达60。MEG3 已在多种肿瘤中被证实可作为肿瘤抑制因子。例如，MEG3 的上调抑制乳腺癌细胞发生侵袭和增殖的能力61；MEG3 能够抑制食管鳞状细胞癌EC109细胞的细胞增殖并诱导细胞凋亡62。在骨肉瘤细胞中，Tian等63通过试验结果发现MEG3表达的下降，提出 MEG3 的表达与肿瘤细胞的分期、远处转移等有关，MEG3 的低表达可能提示患者的总体存活率下降。Liu 64等人也通过研究在细胞水平方面证明了 MEG3 能够抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭，也能促进细胞的凋亡，但对其发挥作用的分子机制当时未能得到明确的阐述。后来 Zhang 等65研究发现 MEG3 通过抑制 Notch 和 TGF-信号通路来阻止骨肉瘤细胞的增殖和转移。3.3.LncRNA loc285194 LncRNA loc285194又被称为LSAMP反义RNA3，是一种由4个长度大于2kbs的外显子组成的lncRNA，位于人染色体 3q13.31 的区域66。Loc285194 是 p53 的一个作用靶点，它在体内和体外中都能抑制肿瘤细胞的生长；在此用 RNA 干扰(RNAi)抑制 Loc285194 表达能够起到促肿瘤细胞生长作用67。LncRNA loc285194 主要利用对细胞凋亡、细胞周期及 VEGF/VEGFR1 的调节，进而影响骨肉瘤细胞的增殖68。3.4.GAS5 GAS5(生长停滞特异性转录因子 5)是一种 5端寡嘧啶束(5-TOP)RNA，位于人类染色体 1q25.1。其转录和稳定性受哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOP)控制。GAS5 可以控制非小细胞肺癌69、乳腺癌70、和胃癌71在内的多种癌症的细胞增殖、细胞周期及细胞的凋亡，进一步发挥抑癌作用。此外，GAS5 在人结直肠癌中的过表达显著抑制了体内和体外的增殖72。GAS5 是 miR-221 的 ceRNA，GAS5 通过负调控miR-221 显著促进 ARHI 的表达，并在体内和体外都显示出了抗癌活性73。最近还发现 GAS5 还可以通过海绵化 miR-663a 抑制 RHOB 来调节骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移74。许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16043 临床医学进展 4.LncRNA 与骨肉瘤化疗与骨肉瘤化疗 骨肉瘤的治疗主要为手术切除治疗联合系统化疗，但由于不同个体之间骨肉瘤细胞对化疗药物的敏感性不同导致化疗产生的效果并不相同。有研究表明 lncRNA 能影响骨肉瘤对化疗药物的敏感性，这为骨肉瘤的治疗探索出了一条新的道路。例如，LINC00161 可以结合 miR-645，通过 miR-645 调节 IFIT2的表达，从而调节 miR-645-IFIT2 轴使骨肉瘤细胞对顺铂诱导的细胞凋亡敏感75。lncRNAADAMTS9-AS2 海绵化 miR-130a-5p，然后通过调节 PTEN-PI3K/AKT 通路来影响骨肉瘤细胞的增殖及 PTX 的药物敏感性76。5.总结与展望总结与展望 在青少年患有的恶性肿瘤中，骨肉瘤有着较高的发病率和死亡率。尽管骨肉瘤的研究已开展多年，但其临床治疗仍未取得显著进展。lncRNA 可通过多种方式参与肿瘤的增殖、转移和侵袭，同一种 lncRNA对不同肿瘤能够分别起着抑制或是促进的作用，同一种 lncRNA 在骨肉瘤的不同阶段也在发挥着不同的作用。随着对 lncRNA 的研究，众多学者正尝试将 lncRNA 作为诊断、治疗、预后的可能。此外，lncRNA能作为一种对化疗敏感性的预测标志物，能够为患者提供到更好的治疗选择。相信随着对 lncRNA 不断深入的研究，其能成为有效的骨肉瘤治疗靶点、诊断及预后判断的一类分子标志物。参考文献参考文献 1 Malakoti,F.,Alemi,F.,Karimzadeh,H.,et al.(2021)Long Noncoding RNA-miRNA-mRNA Axes Multiple Roles in Osteosarcoma.Gene Reports,23,Article 101090.https:/doi.org/10.1016/j.genrep.2021.101090 2 Dolati,S.,Sanaie,S.,Naseri,A.,et al.(2020)Osteosarcoma:A Comprehensive Review of Management and Treatment Strategies.Annals of Diagnostic Pathology,49,Article 151654.https:/doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2020.151654 3 Statello,L.,Guo,C.-J.,et al.(2020)Gene Regulation by Long Non-Coding RNAs and Its Biological Functions.Na-ture Reviews Molecular Cell Biology,22,96-118.4 Zhao,W.,Ma,X.,Liu,L.,et al.(2019)SNHG20:A Vital lncRNA in Multiple Human Cancers.Journal of Cellular Physiology,234,14519-14525.https:/doi.org/10.1002/jcp.28143 5 黄宇旻,李菊明,韦永中.长链非编码 RNA MALAT1 调控骨肉瘤细胞侵袭能力的机制J.中国老年学杂志,2021,41(2):358-361.6 Farzaneh,M.,Najafi,S.,Anbiyaee,O.,Azizidoost,S.and Khoshnam,S.E.(2023)LncRNA MALAT1-Related Sig-naling Pathways in Osteosarcoma.Clinical and Translational Oncology,25,21-32.https:/doi.org/10.1007/s12094-022-02876-x 7 Kanduri,C.(2011)Kcnq1ot1:A Chromatin Regulatory RNA.Seminars in Cell&Developmental Biology,22,343-350.https:/doi.org/10.1016/j.semcdb.2011.02.020 8 Shen,Y.,Xu,J.,Pan,X.,et al.(2020)LncRNA KCNQ1OT1 Sponges miR-34c-5p to Promote Osteosarcoma Growth via ALDOA Enhanced Aerobic Glycolysis.Cell Death,Disease,11,Article No.278.https:/doi.org/10.1038/s41419-020-2485-1 9 Wang,M.,Wang,Z.,Zhu,X.,et al.(2019)LncRNA KCNQ1OT1 Acting as a ceRNA for miR-4458 Enhances Osteo-sarcoma Progression by Regulating CCND2 Expression.In Vitro Cellular&Developmental Biology-Animal,55,694-702.https:/doi.org/10.1007/s11626-019-00386-9 10 Song,W.and Zou,S.B.(2016)Prognostic Role of lncRNA HOTAIR in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.Clini-ca Chimica Acta,463,169-173.https:/doi.org/10.1016/j.cca.2016.10.035 11 Enqi,L.I.,Zhao,Z.,Baotong,M.A.,et al.(2017)Long Noncoding RNA HOTAIR Promotes the Proliferation and Me-tastasis of Osteosarcoma Cells through the AKT/mTOR Signaling Pathway.Experimental&Therapeutic Medicine,14,5321-5328.12 Ghafouri-Fard,S.,Esmaeili M,Taheri M,et al.(2020)Highly Upregulated in Liver Cancer(HULC):An Update on Its Role in Carcinogenesis.Journal of Cellular Physiology,235,9071-9079.https:/doi.org/10.1002/jcp.29765 13 Uzan,V.R.M.,Lengert,A.H.,Boldrini,.,Penna,V.,Scapulatempo-Neto,C.,Scrideli,C.A.,et al.(2016)High Ex-许翔宇，白锐 DOI:10.12677/acm.2023.13102240 16044 临床医学进展 pression of HULC Is Associated with Poor Prognosis in Osteosarcoma Patients.Plos One,11,e0156774.https:/doi.org/10.1371/journal.pone.0156774 14 Yang,J.,Qi,M.,Fei,X.,et al.(2021)LncRNA H19:A Novel Oncogene in Multiple Cancers.International Journal of Biological Sciences,17,3188-3208.https:/doi.org/10.7150/ijbs.62573 15 Liu,F.,Pan,H.,Xia,G.,et al.(2016)Prognostic and Clinicopathological Significance of Long Noncoding RNA H19 Overexpression in Human Solid Tumors:Evidence from a Meta-Analysis.Oncotarget,7,83177-83186.https:/doi.org/10.18632/oncotarget.13076 16 Li,M.,Chen,H.,Zhao,Y.,Gao,S.and Cheng,C.(2016)H19 Functions as a ceRNA in Promoting Metastasis through Decreasing miR-200s Activity in Osteosarcoma.DNA and Cell Biology,35,235-240.https:/doi.org/10.1089/dna.2015.3171 17 Jin,H.,Wang,H.,Jin,X.,et al.(2021)Long Non-Coding RNA H19 Regulates LASP1 Expression in Osteosarcoma by Competitively Binding to miR29a3p.Oncology Reports,46,Article No.207.https:/doi.org/10.3892/or.2021.8158 18 Tao,S.,Huang,J.,Wei,Z.,et al.(2020)EWSAT1 Acts in Concert with Exosomes in Osteosarcoma Progression and Tumor-induced Angiogenesis:The“Double Stacking Effect”.Advanced Biosystems,4,Article 2000152.https:/doi.org/10.1002/adbi.202000152 19 Howarth,M.M.,Simpson,D.,Ngok,S.P.,et al.(2014)Long Noncoding RNA EWSAT1-Mediated Gene Repression Facilitates Ewing Sarcoma Oncogenesis.The J