2019—2022年儿童致腹泻肠道沙门菌血清型_群和耐药性-双中心研究.pdf

827 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.202320192022 年儿童致腹泻肠道沙门菌血清型/群 和耐药性-双中心研究沈珑慧1 华春珍2 何娟妃1 周明明2 周瑾思2 罗巧二11.宁波市妇女儿童医院（浙江宁波 315000）；2.浙江大学医学院附属儿童医院（浙江杭州 310052）摘要：目的 了解儿童沙门菌肠炎病原菌的血清型和耐药模式，为临床治疗提供参考。方法 回顾性分析2019年1月至2022年6月两家三甲医院沙门菌肠炎患儿的病原菌血清型/群和耐药性，沙门菌药敏试验采用全自动微生物鉴定及药敏分析系统或纸片扩散法，血清分型采用玻片凝集法。结果 共分离出肠道沙门菌1 014株，男性占55.7%，患儿中位年龄为14（926）月。门诊患儿粪便沙门菌培养阳性率15.2%，显著高于住院患儿（2.3%，P0.001）；7月份分离率最高达9.53%。肠道亚种占99.9%，其中B群占67.3%，C群、D群、E群和不能分群分别占13.0%、11.9%、5.2%和2.5%。鼠伤寒血清型最常见（占48.7%），且其构成比有逐年增加趋势（211.74，P0.008）。药敏结果显示菌株对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松、甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑、环丙沙星和亚胺培南的耐药率分别为75.5%、70.7%、25.3%、39.0%、10.9%和1.4%，鼠伤寒沙门菌对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松、甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑、环丙沙星和氯霉素的耐药率显著高于其他菌株（P0.05）。结论 肠道沙门菌对氨苄西林耐药率高，不同血清型/群的菌株对常用抗菌药物的耐药率差别显著，临床用药时应根据血清型和药敏结果选择抗菌药物。关键词：沙门菌；血清型；耐药性；儿童Analysis on serotypes and antibiotics-resistance of Salmonella enterica in children between 2019 and 2022,a two-center study SHEN Longhui1,HUA Chunzhen2,HE Juanfei1,ZHOU Mingming2,ZHOU Jinsi2,LUO Qiaoer1(1.Ningbo Women and Childrens Hospital,Ningbo 315000,Zhejiang,China;2.Childrens Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310005,Zhejiang,China)Abstract:Objective To investigate the serotypes and antibiotics-resistance of Salmonella enteric causing enteritis in children,to provide reference for clinical experience treatment.Methods A retrospective study was conducted and the laboratory data of patients with Salmonella infection between January 2019 and June 2022 were collected,VITEK 2 GNS card and disk diffusion method were used for drug susceptibility test of Salmonella,and diagnostic serum slide agglutination method was used for serotyping.Results A total of 1014 Salmonella isolates were cultured,55.7%(565/1014)from males and the medium(quartile)age of all patients were 14(9,26)months.The positive rate for Salmonella culture in outpatients(15.2%)was significant higher than that in inpatients(2.3%,P0.001).The peak of positive rate for Salmonella was 9.53%which occurred in July.Subspecies enterica accounted for 99.9%,of which group B,group C,group D,group E and other Salmonella enterica accounted for 67.3%,13.0%,11.9%,5.2%and 2.5%,respectively.The most common was Salmonella typhimurium(48.7%)and its proportion increasing yearly.The results of antibiotics susceptibility test showed that the resistant-rates of the strains to ampicillin,ampicillin-sulbactam,ceftriaxone,trimethoprim-sulfamethoxazole,ciprofloxacin and imipenem were 75.5%,70.7%,25.3%,39.0%,10.9%and 1.4%,respectively,and higher resistant-rates of these antibiotics in Salmonella typhimurium isolates were identified when compared with that of other strains(P0.05).Conclusion The resistance rate of Salmonella enteric to ampicillin was high.The resistance rates of Salmonella enterica to commonly used antibiotics varied in strains with different serogroups or serotypes,which should be considered when prescribed antibiotics empirically in treating Salmonella infection.doi:10.12372/jcp.2023.23e0468 论 著 基金项目：宁波市医疗卫生高端团队重大攻坚项目（No.2022020405）通信作者：华春珍 电子信箱： 828 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023肠道沙门菌（Salmonella enterica）是近年细菌性肠炎最常见的致病菌1-3，主要通过污染的食物或水源经口感染机体，临床以细菌性肠炎最为常见，多有发热、呕吐、腹痛腹泻和黏液脓血便等临床表现2,4-5。肠道沙门菌可分肠道亚种、萨拉姆亚种、亚利桑那亚种、双相亚利桑那亚种、豪顿亚种和印第卡亚种6种，能感染人类的主要集中于肠道亚种，共1 504个血清型均已获得命名6，这些血清型中常见的型别主要归属于A-F血清群，如临床医师熟悉的伤寒沙门菌，正规名称为肠道沙门菌肠道亚种伤寒血清型，属于D群，鼠伤寒沙门菌属于B群，甲型副伤寒沙门菌属于A群等。随着年代变迁，肠道沙门菌的常见血清型发生一定变迁，伤寒血清型日益少见，鼠伤寒血清型逐渐成为最常见血清型1,7，但不同地区或同一地区的不同人群，主流血清型的分布存在一定差异1,7-8，这可能与耐药性有关1,7。历史上肠道沙门菌对头孢菌素等临床常用抗菌药物敏感率较高，因此美国临床和实验室标准化委员会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）指南9推荐，对于肠道来源的沙门菌，只需完成氨苄西林、甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole,SMZ）和一种氟喹诺酮类抗菌药物的药敏试验。然而，随着抗菌药物的广泛使用，我国沙门菌对氨苄西林的耐药率已普遍超过75%，对SMZ的耐药率也超过35%1,8,10-11。氟喹诺酮类因抑制骨骼的发育不适用于儿童，因此我国若参考CLSI指南对肠道来源的沙门菌只做3种抗菌药物的药敏试验，其结果无法为肠炎患儿抗菌药物选择提供参考。本研究的目的是阐明本地区肠道沙门菌儿童株的耐药模式和血清型以及两者之间的关系，为儿童沙门菌肠炎的临床诊治提供参考。1 材料与方法1.1 研究对象回顾性研究沙门菌在肠炎患儿中的分离情况、血清型和耐药率。通过宁波市妇女儿童医院（以下简称宁波妇儿医院）和浙江大学医学院附属儿童医院（以下简称浙大儿院）两家单位的实验信息管理系统，检索2019年1月1日至2022年6月30日粪便培养结果为沙门菌者，导出患儿的一般信息、血清分型和药敏结果。同一患儿在同一病程中多次送检按1例计，优先记录沙门菌培养阳性者，若患儿同时或先后分离到不同血清型的沙门菌，则考虑为不同菌株的混合感染或先后感染。1.2 材料与仪器设备基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF-MS，德国布鲁克公司）、全自动微生物鉴定及药敏分析系统（Vitek 2 compact，法国bio-merieux公司）、GN鉴定板和GNS药敏板（法国bio-merieux公司）、克氏双糖铁琼脂（杭州滨和微生物试剂有限公司）、SS培养基（浙江青谷生物工程有限公司，上海科玛嘉微生物技术有限公司）、沙门菌属诊断血清（宁波天润生物药业有限 公司）。1.3 方法研究年限内沙门菌的培养采用 SS 培养基分离培养。挑选可疑菌落接种至克氏双糖铁琼脂，用全自动微生物鉴定及药敏分析系统进行鉴定和药敏试验，或用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行细菌鉴定，用纸片扩散法进行药敏实验，再用沙门菌属诊断血清进行血清分型。沙门菌药敏试验按CLSI指南进行结果解读9。沙门菌血清分型参照考夫曼-怀特（Kauffmann-White）标准确定血清分型结果。鼠伤寒沙门菌ATCC14028和大肠埃希菌 ATCC 25922 作为质控菌株贯穿 始终。1.4 统计分析采用SPSS软件23.0版，计数资料以例、株数和率表示，组间比较采用2检验（其中各年度率的比较采用趋势2检验）；计量资料非正态分布资料以 M（P25P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；正态分布者以均数标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，P0.05为差异有统计学意义。Key words:Salmonella enterica;serotype;antibiotics resistance;child 829 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.20232 结果2.1 一般资料研究年限内共送检粪便培养20 427份，肠道沙门菌培养阳性1 014例，阳性率5.0%（1014/20427），男性患儿占55.7%（565/1014），男性患儿阳性率（4.8%，565/11855）与女性患儿差异无统计学意义（5.2%，449/8572，2=2.35，P=0.125）。门诊患儿粪便沙门菌培养阳性率15.2%（640/4200），显著高于住院患儿（2.3%，374/16227，2=1183.0，P0.001）。两家医院患儿粪便标本肠炎沙门菌分离情况及患儿一般信息见表 1。粪便肠炎沙门菌培养阳性者年龄中位数为14（926）月，阴性者年龄中位数为15（443）月，两者差异无统计学意义（Z=0.99，P=0.32）。5到10月份粪便肠炎沙门菌培养的阳性率较高，其中7月份总分离率最高，达9.53%（168/1762）。2019年1月1日至2022年6月30日各月份粪便培养肠炎沙门菌的分离率见图1。2019、2020、2021年度和2022年16月份分离到的菌株数分别为220、355、321和118株，分离率分别为4.5%（220/4884）、5.8%（355/6153）、4.9%（321/6486）和 4.1%（118/2904）。2.2 肠道沙门菌血清型/群 1 014株菌株中肠道沙门菌中肠道亚种1 013株，最常的为B群，占67.3%（682/1014），其次为C群13.0%（132/1014），D群11.9%（121/1014），E群5.2%（53/1014），未能分群占2.5%（25/1014）；肠道沙门菌亚利桑那亚种1株，占0.1%（1/1014）。1 014株肠道沙门菌的血清群和血清型分布见表2。鼠伤寒血清型最常见，占48.7%，2019至2022年各年度鼠伤寒血清型的构成比分别为38.6%、50.4%、52.3%和52.5%，逐年上升趋势显著（2=11.74，P=0.008）。浙大儿院与宁波妇儿医院的构成比比较：B群沙门菌（549/830，66.1%对133/184，72.3%，2=2.58，P=0.11），C群沙门菌（116/830，14.0%对16/184，8.7，2=3.70，P=0.06），D群沙门菌（104/830，12.5%对15/184，8.2%，2=2.79，P=0.10）差异均无统计 学意义；但浙大儿院鼠伤寒沙门菌（370/830，44.6%对124/184，67.4%，2=31.37，P0.001）和E1群沙门菌的构成比（36/830，4.5%对17/184，9.2%，2=7.31，P=0.007）显著低于宁波妇儿医院。2.3 药敏结果菌株对氨苄西林、头孢曲松、SMZ和亚胺培南的耐药率分别为75.5%、25.3%、39.0%和1.4%。1 014株菌株对常用抗菌药物的药敏结果见表3，20192022 年菌株的耐药率变化见图 2，菌株对环丙沙星的耐药率有逐年下降趋势（2=46.58，P0.001），对氨苄西林（2=1.78，P=0.62）、头孢曲松（2=4.48，P=0.22）、SMZ（2=2.39，P=0.49）和氯霉素（2=1.84，P=0.61）的耐药率表1 两家医院患儿粪便肠炎沙门菌分离情况及患儿一般信息 项 目合 计浙大儿院宁波妇儿医院统计值P值送检标本（n）20 42711 5048 923 门诊标本n（%）4 200（20.6）3 654（31.8）546（6.1）22 023.20.001 男性患儿n（%）11 855（58.0）6 674（58.0）5 181（58.1）20.010.94 患儿年龄M(P25P75)/月15（442）14（343）17（642）Z8.10.001 阳性标本n（%）1 014（5.0%）830（7.2%）184（2.1%）2295.30.001阳性标本（n）1 014830184 门诊患儿（n）640623172280.30.05）。鼠伤寒沙门菌对氨苄西林（85.9%，395/460对64.4%，278/432；2=55.68，P0.001）、氨苄西林/舒巴坦（76.7%，99/129对58.1%，36/42；2=7.05，P=0.008）、头孢曲松（29.6%，136/460对20.3%，90/443；2=11.38，P=0.001）、SMZ（44.8%，206/460 对 32.9%，142/432；2=13.09，P0.001）、环丙沙星（18.3%，69/377对6.8%，26/380；2=22.65，P0.001）和氯霉素图 2 2019 年至 2022 年各年度粪便培养到的 肠炎沙门菌的耐药率耐药率/%90807060504030201002019 2020 2021 2022 2023年份氨芐西林头孢曲松SMZ环丙沙星氯霉素表2 1 014株肠道沙门菌的血清群和血清型肠道沙门菌株数构成比/%血清型/群例数构成比/%浙大儿童医院宁波妇儿医院肠道亚种1 01399.9 血清群B68267.3鼠伤寒血清型49448.7370124德尔比血清型70.707圣保罗血清型10.101斯坦利血清型10.101其他B群17917.71790 血清群C1828.1猪霍乱血清型70.707婴儿血清型10.101其他C1群747.3740 血清群C2/C3504.9病牛血清型80.808其他C2/C3群424.1420 血清群D12111.9都柏林血清型151.5114肠炎血清型70.761鸡血清型20.202其他D群血清型979.6970 血清群E1535.2鸭血清型101.0010伦敦血清型40.404火鸡血清型20.202明斯特血清型10.101其他E1群363.6360 未分群252.5未分型252.5250亚利桑那亚种10.1 -10.101合计1 0141001 014100830184表3 1 014株沙门菌对常用抗菌药物的药敏结果 抗菌药物菌株数敏感（n/%）中介（n/%）耐药（n/%）氨苄西林892219/24.50/0.0673/75.5氨苄西林/舒巴坦19142/22.014/7.3135/70.7头孢曲松891663/74.43/0.3225/25.3哌拉西林/他唑巴坦279211/75.650/17.918/6.5亚胺培南280275/98.21/0.44/1.4环丙沙星79129240495/10.9SMZ893536/60.09/1.0348/39.0氯霉素706384/54.42/0.3320/45.3注：氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和亚胺培南的药敏结果主要来自宁波妇儿医院，氯霉素的药敏试验结果均来自浙大 儿院 831 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023（57.6%，193/335对34.2%，127/371；2=35.12，P0.001）的耐药率显著高于其他菌株。鼠伤寒血清型对氨苄西林、环丙沙星、氯霉素的耐药率显著高于B群其他血清型（70.5%，98/139，2=16.27，P0.001；9.1%，12/132，2=6.61，P=0.01和46.2%，60/130，2=4.96，P=0.03），与头孢曲松（25.2%，35/139，2=1.01，P=0.32）和SMZ耐药率（39.6%，55/139，2=1.14，P=0.29）无显著性差异。不同血清群的沙门菌耐药率比较见表4。B 群和 D 群沙门菌对氨苄西林（2=80.95，P 0.001）、氨苄西林/舒巴坦（2=12.53，P0.001）的耐药率显著高于其他血清群；B群沙门菌对头孢曲松（2=8.83，P=0.003）、SMZ（2=55.82，P 0.001）的耐药率显著高于 D 群，对环丙沙星的耐药率显著高于 C 群（2=9.47，P=0.002）；B 群和 E 群沙门菌对氯霉素的耐药率显著高于 C群（2=17.41，P0.05）。3 讨论资料显示，5到10月份肠道沙门菌在大便中的分离率较高，尤其6到8月份为高峰月份，两家单位该菌感染的季节分布一致，考虑与本地区夏季气候环境易发生沙门菌滋生污染食物以及夏季吃生冷食物较易致机体感染有关，与既往研究结果一致2,7。本研究大便培养的阳性率低于国内同类研究，住院患儿标本阳性率更显著低于门诊患儿，且两家单位阳性率也差异显著，考虑主要与送检标本的纳入标准差异较大有关，临床应掌握好细菌性肠炎的诊断标准，对无肠道细菌感染依据尤其明确病毒性肠炎的患儿，应避免不必要的培养检查。部分住院患儿在门诊期间应用过抗菌药物对检出率也有一定 影响。血清分型、分群研究显示，肠道沙门菌肠道亚种是儿童沙门菌肠炎的主流型别，亚利桑那亚种仅1株。肠道亚种中血清群以B群为主，血清型以鼠伤寒占绝对优势，C群、D群和E群占一定比例，其他血清型少见，型别分布与国内多中心检测结果一致1，但与河南、广州的研究报道以肠炎血清型为主的分布不同7,11-12。本组浙大儿院鼠伤寒沙门菌和E1群沙门菌的构成比显著低于宁波妇儿医院，提示本菌种的血清型存在地区分布差异。本组因分型血清限制未能分群的肠道亚种占2.5%，这些菌株属于非A-F群，高于既往肠道沙门菌肠道亚种非A-F群血清型1.1%的比例13，考虑与菌株分离于不同时期以及菌株标本来源差异有关。肠道沙门菌对氨苄西林的耐药性逐年增加趋势明显1,7,10，但通常认为对头孢曲松等第三代头孢菌素敏感。不同标本来源的菌株对抗菌药物的耐药性不同，肠道来源的菌株往往耐药率高于其他标本来源者1,7,10，儿童来源的菌株耐药率高于成人株7。本研究的菌株均为肠道来源的菌株，对氨苄西林的耐药率高达75.5%，对SMZ的耐药率39.0%，且两家医疗机构耐药率无显著性差异，反映了本地区肠道沙门菌儿童株对CLSI指南推荐的两种抗菌药物较高水平的耐药现状，提示对于耐这两种抗菌药物的肠道沙门菌引起的肠炎，必须寻求其他的抗菌药物。本组菌株对头孢曲松的耐药率不高，为25.3%，与国内大范围研究的监测结果差别不大10，也提示表4 肠道沙门菌不同血清群对常用抗菌药物耐药率比较果 抗菌药物B群(n=682)C群(n=132)D群(n=121)E群(n=53)其他1）(n=26)氨苄西林82.3（493/599）46.6（55/118）81.6（84/103）58.0（29/50）54.5（12/22）氨苄西林/舒巴坦75.7（106/140）40.0（6/15）83.3（15/18）41.2（7/17）100.0（1/1）头孢曲松28.5（171/599）22.9（27/118）14.6（15/103）16.0（8/50）19.0（4/21）SMZ43.5（261/600）39.0（46/118）4.9（5/103）58.0（29/50）31.8（7/22）环丙沙星15.9（81/509）9.4（10/106）2.3（2/87）3.0（1/33）4.5（1/22）亚胺培南1.5（3/207）3.4（1/29）4.3（1/23）0.0（0/18）0.0（0/3）氯霉素54.4（253/465）32.4（33/102）5.9（5/85）63.6（21/33）36.4（8/22）哌拉西林/他唑巴坦6.3（13/207）7.1（2/28）4.3（1/23）5.6（1/18）33.3（1/3）注：1）1株肠道沙门菌亚利桑那亚种归入其他组 832 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023头孢曲松可考虑作为耐氨苄西林和SMZ的沙门菌引起的肠炎的临床用药。浙大儿院的菌株对头孢曲松的耐药率低于宁波妇儿医院，考虑系两地头孢曲松的暴露程度不同造成耐药率差异。亚胺培南虽然检测的菌株数不多，药敏结果提示菌株耐药少见，可作为三代头孢耐药的重症肠道沙门菌感染的候选用药。本研究跨度4年，期间菌株对常用抗生素耐药率上升趋势不明显，后续动态监测耐药率依旧必要。肠道沙门菌不同血清型对常用抗菌药物的耐药性存在差异。研究表明，鼠伤寒血清型对常用抗菌药物的耐药性高于其他血清型1,10，与本研究结果一致。本研究中不同血清群的肠道沙门菌对抗菌药物的耐药率差别较大，B群对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松和环丙沙星的耐药率处于较高水平，其中鼠伤寒血清型的耐药率高于其他B群株，D群株对头孢曲松、SMZ、环丙沙星和氯霉素的敏感率最高，E群对SMZ和氯霉素的耐药率最高，这些特点的阐明对于肠道沙门菌感染的抗感染治疗具有重要意义。肠道沙门菌血清型别众多，血清分型工作量巨大，成本也昂贵，在分离菌株数多的医疗机构，每一菌株都要做到精确分型难度很大，对临床抗菌药物的直接指导意义相对较小，而鉴定到血清群的水平已然能有一定流行病学监测价值，当然，若能确定到每一血清型，流行病学监测的意义更大。本研究的不足之处是部分菌株因经济原因未能做药敏试验，此外少数抗生素可能因纸片缺货或抗生素种类更改导致完成药敏试验的菌株数量不完全相同。综上，肠道沙门菌是儿童细菌性肠炎的最常见致病菌，B群沙门菌为优势菌群，鼠伤寒沙门菌是最常见血清型，菌株对氨苄西林耐药率高，第三代头孢菌素可作为本病临床治疗的首选用药。不同血清型对常用抗菌药物的耐药模式差别较大，临床经验治疗时应考虑患儿血清型并根据药敏结果调整用药。对肠道来源的肠道沙门菌，药敏试验时建议至少应包括头孢曲松和一种碳青霉烯类抗菌药物。本组未对菌株进行阿奇霉素耐药性研究，对于内酰胺类过敏的患者，可以根据流行病学折点评估阿奇霉素作为替代用药的价值。参考文献：1 全国细菌耐药监测网.全国细菌耐药监测网 20142019年粪便标本细菌耐药监测报告 J.中国感染控制杂志,2021,20(2):168-174.2 魏仲秋,常海岭,李月芳,等.20122014 年儿童非伤寒沙门菌肠道感染的临床流行病学特征及耐药模式 J.中华儿科杂志,2016,54(7):489-495.3 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