重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性.pdf

论著临床研究重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性*黄小平,范运秀(重庆大学附属三峡医院肿瘤中心,重庆 4 0 4 1 0 0)摘 要 目的 观察重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌(N S C L C)患者的临床疗效及安全性。方法 选取2 0 1 9年9月至2 0 2 1年1 1月重庆大学附属三峡医院肿瘤中心收治的分期为a a期的N S C L C患者4 2例,将其分为对照组和观察组,各2 1例。对照组采用同步放化疗+化疗巩固治疗,观察组在对照组基础上采用重组人血管内皮抑制素注射液治疗,观察2组患者的临床疗效和安全性。结果 观察组总有效率为9 5.2 4%(2 0/2 1),显著高于对照组的6 6.6 7%(1 4/2 1),差异有统计学意义(P0.0 5);观察组显著改善肺癌的生存及治疗预后,其中位无进展生存期较对照组延长6.1个月,差异有统计学意义(P0.0 5),中位总生存期尚未达到;观察组不良反应发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(P0.0 5)。结论 重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗治疗晚期N S C L C相较于传统同步放化疗临床有效率更高,不良反应更少,可以更好地改善患者的生活质量。关键词 非小细胞肺癌;晚期;重组人血管内皮抑制素;临床疗效;安全性D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 7.0 0 7中图法分类号:R 7 3 4.2文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 7-2 9 1 4-0 4文献标识码:AE f f i c a c y a n d s a f e t y o f r e c o m b i n a n t h u m a n e n d o s t a t i n i n j e c t i o n c o m b i n e d w i t h c o n c u r r e n t c h e m o r a d i o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s*HU ANG X i a o p i n g,F AN Y u n x i u(C a n c e r C e n t e r,C h o n g q i n g U n i v e r s i t y T h r e e G o r g e s H o s p i t a l,C h o n g q i n g 4 0 4 1 0 0,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o o b s e r v e t h e c l i n i c a l e f f i c a c y a n d s a f e t y o f r e c o m b i n a n t h u m a n e n d o s t a t i n i n j e c-t i o n c o m b i n e d w i t h c o n c u r r e n t c h e m o r a d i o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r(N S C L C)p a t i e n t s.M e t h o d s A t o t a l o f 4 2 p a t i e n t s w i t h s t a g e a-a N S C L C a d m i t t e d t o t h e C a n c e r C e n-t e r o f C h o n g q i n g T h r e e G o r g e s H o s p i t a l f r o m S e p t e m b e r 2 0 1 9 t o N o v e m b e r 2 0 2 1 w e r e s e l e c t e d a n d d i v i d e d i n t o t h e c o n t r o l g r o u p a n d t h e o b s e r v a t i o n g r o u p,w i t h 2 1 c a s e s i n e a c h g r o u p.T h e c o n t r o l g r o u p w a s t r e a t e d w i t h c o n c u r r e n t c h e m o r a d i o t h e r a p y+c h e m o t h e r a p y c o n s o l i d a t i o n t h e r a p y,a n d t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s t r e a t e d w i t h r e c o m b i n a n t h u m a n e n d o s t a t i n i n j e c t i o n o n t h e b a s i s o f t h e c o n t r o l g r o u p.T h e c l i n i c a l e f f i c a c y a n d s a f e t y o f t h e t w o g r o u p s w e r e o b s e r v e d.R e s u l t s T h e t o t a l e f f e c t i v e r a t e o f t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s 9 5.2 4%(2 0/2 1),w h i c h w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p 6 6.6 7%(1 4/2 1),t h e d i f f e r-e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P0.0 5).T h e o b s e r v a t i o n g r o u p s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d t h e s u r v i v a l a n d t r e a t m e n t p r o g n o s i s o f l u n g c a n c e r,a n d t h e m e d i a n p r o g r e s s i o n-f r e e s u r v i v a l w a s 6.1 m o n t h s l o n g e r t h a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p(P0.0 5),h o w e v e r t h e m e d i a n o v e r a l l s u r v i v a l h a s n o t b e e n r e a c h e d.T h e i n c i d e n c e o f a d v e r s e r e a c t i o n s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p(P 0.0 5)。1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准:(1)经病理组织学、细 胞 学 确 诊 的 初 治N S C L C患 者;(2)第8版A J C C/U I C C临床分期aa期;(3)年龄1 87 0岁,性别不限,预计生存期1 2周及以上;(4)所有患者都应该有可测量的或可评估的目标病灶;(5)能进食流质饮食以上;(6)体力状况评分(P S评分)01分;(7)正常的器官功能:血小板大于1 0 0 0 0 0/mm3,血红蛋白高于1 0 g/d L,中性粒细胞高于1.51 03/mm3,血清肌 酐 低 于2.5 m g/d L,胆 红 素 及 谷 丙 转 氨 酶(A S T)或谷草转氨酶(A L T)低于正常上限的2倍,肺功能第1秒用力呼气容积(F E V1)1 L,且超过健康人群相应值的4 0%;(8)签署知情同意书。排除标准:(1)有明确的紫杉醇过敏史;(2)曾患其他恶性肿瘤(除了非黑色素性皮肤癌或子宫颈原位癌);(3)孕妇或哺乳妇女及治疗观察期内拒绝避孕的女性;(4)患者临床上有明显的肝脏疾病;(5)有严重肺部或心脏疾病病史者;(6)拒绝或不能签署知情同意书;(7)滥用药物或酒精成瘾者;(8)有体格或精神疾患,无民事行为能力或限制民事行为能力者;(9)患有难以控制的严重感染;(1 0)既往使用过其他抗表皮生长因子受体(E G F R)单抗者;(1 1)在3 0 d内接受过其他的临床试验药物者。剔除标准:(1)试验期未按规定用药及未能完成计划8 0%的患者;(2)违反研究方案的要求;(3)数据记录质量差,资料不完整、不准确。1.2 方法1.2.1 治疗方法 对照组采用同步放化疗,治疗方案为患者入院56 d后给予放疗6 0 G y/3 0 F,放疗采用三维适形或调强技术;从放疗第1天同步化疗,具体方 案:紫 杉 醇1 5 0 m g/m2 静 脉 滴 注d 1+顺 铂7 5 m g/m2静脉滴注或d 12,分2次给药,每个周期间隔3周。研究组采用同步放化疗联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗,放化疗方案同对照组,具体使用方案为1 0 5/5 d W 0、2、4、6给予重组人血管内皮抑制素注射液静脉滴注,静脉泵2 4 h持续滴注,连续5 d,隔9天继续使用,首次化疗在使用重组人血管内皮抑制素注射液5 d后。对照组同步放化疗后休息3周后继续行巩固化疗2个周期,方案同上,每个周期间隔3周。观察组化疗联合重组人血管内皮抑制素注射液 1 5 m g/(m2d 7)隔3周1次,2周期,化疗方案同对照组。巩固化疗结束后4周行颈部+胸部+上腹部增强C T等检查评价最终疗效。此后随访:第1年每3个月进行1次,第2年每4个月进行1次,第3年以后每6个月进行1次。1.2.2 观察指标 疗效评估标准:所有患者接受同步放化疗及巩固治疗2周期后,根据实体瘤的疗效评价标准(R E C I S T 1.1)评估近期疗效,包括完全缓解(C R)、部分缓解(P R)、稳定(S D)及进展(P D),其中总有效 率(R R)=(C R例 数+P R例 数)/总 例 数1 0 0%,无 效 率=(S D例 数+P D例 数)/总 例 数1 0 0%;局部/区域无进展生存期(P F S)定义为从治疗开始日至记录到肿瘤局部/区域进展或随访截止时的时间;肿瘤局部/区域进展日期是指检查(包括影像学、活检等)确定肿瘤局部/区域进展的日期。不良反应评估标准:参照国际通用不良反应标准3.0版1 1评估各组患者治疗中、后不良反应发生情况。1.3 统计学处理 应用S P S S 2 0.0软件进行数据分析,近期疗效及不良反应发生率的比较采用2检验或F i s h e r s精确检验。无疾病进展生存率和总生存率的估计采用K a p l a n-M e i e r法分析,计算并报告具有临床反应的患者比例及其9 5%可信区间。P0.0 5为差异有统计学意义。2 结 果2.1 2组患者近期疗效比较 观察组近期疗效总有5192现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7效率为9 5.2 4%(2 0/2 1),显著高于对照组的6 6.6 7%(1 4/2 1),差异有统计学意义(2=5.5 5 9,P=0.0 1 8)。见表1。表1 近期疗效比较组别nC R(n)P R(n)S D(n)P D(n)总有效n(%)观察组2 11 55102 0(9 5.2 4)a对照组2 11 04431 4(6 6.6 7)注:与对照组比较,2=5.5 5 9,aP=0.0 1 8。2.2 2组患者远期疗效对比 观察组显著改善肺癌的生存及治疗预后,其中位P F S较对照组延长6.1个月,差异有统计学意义(P0.0 5)。中位总生存期(O S)尚未达到。见图1。图1 2组患者远期疗效对比2.3 2组患者不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率为1 4.2 9%,对照组为4 2.8 6%,差异有统计学意义(P0.0 5),其中观察组恶心呕吐、过敏反应发生率较对照组低。见表2。表2 2组患者不良反应发生率比较组别n恶心呕吐(n)过敏(n)血小板减少(n)总发生n(%)观察组2 11113(1 4.2 9)a对照组2 14329(4 2.8 6)注:与对照组比较,2=4.7 2 5,aP=0.0 3 0。3 讨 论肺癌是一个全球性的健康问题,根据全球癌症统计数据,肺癌是目前发病率第2和死亡率第1的恶性肿瘤,每年估计有超过2 0 0万人被新诊断为肺癌,其中N S C L C占8 0%8 5%1 2。约一半的新肺癌病例发生在亚洲,而中国肺癌新发病例数持续上升1 3。N S C L C的确诊主要依靠X射线和C T,而超过7 0%的N S C L C患者确诊时已为晚期(a期以上),对于这部分患者而言,手术治疗机会渺茫,好在N S C L C对于化疗较为敏感。但随着时代的发展,人们对于个性化治疗的需求越来越高,在保证疗效的同时,还要提高患者的生存质量。诱导血管生成是癌症的标志之一,因此,抗肿瘤血管生 成 已 成 为 当 前 癌 症 研 究 的 一 个 重 要 领 域。1 9 9 7年,O R E I L L Y等5首次报道了一种新蛋白,称为内皮抑素,是胶原X型羧基末端的2 01 03内部片段,在血管内皮瘤细胞的条件培养基中作为抗血管生成分子。重组人血管内皮抑制素注射液是一种重组人内皮抑素,几项临床试验已证明,重组人血管内皮抑制素注射液联合铂类化疗可以提高N S C L C疗效1 4。也有研究表明,在N S C L C中使用重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗可获得更好的生存率和局部控制,且无严重不良事件9。HE L P E R S TUD Y共入组了7 3例不可手术切除的a及b期N S C L C患者,揭示了静脉输液泵注重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗治疗局部晚期N S C L C(不可切除的期N S C L C)具有较好的近期疗效,且其不良反应发生率较低9。在局部晚期N S C L C患者使用重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗已有相关报道,然而局晚期N S C L C外,更晚期的患者是否能获益尚鲜有报道。本研究结合真实世界情况,参考HE L P E R S TUD Y的基础上,扩大入组患者分期至a a期,且在同步放化疗结束后增加重组人血管内皮抑制素注射液再联合化疗巩固治疗,旨在探索重组人血管内皮抑制素注射液联合放化疗与单纯标准放化疗治疗晚期N S C L C患者的疗效和安全性。研究表明,在L e w i s肺癌中,重组人血管内皮抑制素注射液可通过调节血管内皮生长因子与血小板反应素-1之间的平衡来提高化疗的抗肿瘤疗效1 5。同时,重组人血管内皮抑制素注射液也被证明是治疗N S C L C的有效和安全的药物1 6。荟萃分析也表明,重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗可改善晚期N S C L C患者的疗效和预后,而不会增加毒性风险1 7。在本研究中,观察组患者在采取同步放化疗联合重组人血 管 内 皮 抑 制 素 注 射 液 治 疗 后 的 近 期 疗 效 为9 5.2 4%,显著高于仅行同步放化疗的对照组患者的6 6.6 7%。观察组患者的长期疗效 中位P F S相比于对照组患者延长6.1个月(P0.0 5)。本研究中,观察组患者治疗后的不良反应发生率(1 4.2 9%)显著低于对照组(4 2.8 6%)。不良反应中较为严重的是放射性肺炎,一项系统综述表明,在接受同步放化疗的不能切除的期N S C L C患者中,严重和致命放射性肺炎的发生率在3.6 2%7.8 5%1 8。尽管在本研究中未观察到放射性肺炎,但根据总体不良反应发生率可估计使用重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗可降低放射性肺炎发生率。同时本研究结果还显示,观察组患者恶心呕吐、血小板减少等不良反应也显著降低,大大提高了肺癌患者的生存质量。综合上述研究结果,晚期N S C L C患者可以从重组人血管内皮抑制素注射液联合同步放化疗治疗中的获益显著优于仅行同步放化疗,具有重要的临床价6192现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7值,值得进一步探索和推广。此外,本研究仍存在样本量较小、单中心取样等局限性,后期将扩大样本量,探究相关生物标志物变化,深入研究重组人血管内皮抑制素注射液联合放化疗治疗晚期N S C L C的作用机制,为临床用药提供参考。参考文献1S UNG H,F E R L AY J,S I E G E L R L,e t a l.G l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s 2 0 2 0:G L O B O C AN e s-t i m a t e s o f i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r 3 6 c a n c e r s i n 1 8 5 c o u n t r i e sJ.C A C a n c e r J C l i n,2 0 2 1,7 1(3):2 0 9-2 4 9.2D E T T E R B E C K F C,B O F F A D J,T ANOU E L T.T h e n e w l u n g c a n c e r s t a g i n g s y s t e mJ.C h e s t,2 0 0 9,1 3 6(1):2 6 0-2 7 1.3WHA R TON K A,J OHAN S E N K M,XU T,e t a l.N u c l e o t i d e s e q u e n c e f r o m t h e n e u r o g e n i c l o-c u s n o t c h i m p l i e s a g e n e p r o d u c t t h a t s h a r e s h o m o l o g y w i t h p r o t e i n s c o n t a i n i n g E G F-l i k e r e-p e a t sJ.C e l l,1 9 8 5,4 3(3 P t 2):5 6 7-5 8 1.4A R T AVAN I S-T S AKONA S S,R AN D M D,L AK E R J.N o t c h s i g n a l i n g:C e l l f a t e c o n t r o l a n d s i g n a l i n t e g r a t i o n i n d e v e l o p m e n tJ.S c i-e n c e,1 9 9 9,2 8 4(5 4 1 5):7 7 0-7 7 6.5O R E I L L Y M S,B O EHM T,S H I NG Y,e t a l.E n d o s t a t i n:A n e n d o g e n o u s i n h i b i t o r o f a n g i o-g e n e s i s a n d t u m o r g r o w t hJ.C e l l,1 9 9 7,8 8(2):2 7 7-2 8 5.6S AN D L E R A,G R AY R,P E R R Y M C,e t a l.P a c l i t a x e l-c a r b o p l a t i n a l o n e o r w i t h b e v a c i z u m-a b f o r n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e rJ.N E n g l J M e d,2 0 0 6,3 5 5(2 4):2 5 4 2-2 5 5 0.7 王金万,孙燕,刘永煜,等.重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)联合N P方案治疗晚期N S C L C随机、双盲、对照、多中心期临床研究J.中国肺癌杂志,2 0 0 5,8(4):2 8 3-2 9 0.8 彭芳,王谨,邹毅,等.重组人血管内皮抑制素注射液对肿瘤血管结构和乏氧改善作用的实验观察J.中华放射肿瘤学杂志,2 0 1 1,2 0(1):6 9-7 2.9Z HA I Y,MA H,HU I Z,e t a l.HE L P E R s t u d y:A p h a s e t r i a l o f c o n t i n u o u s i n f u s i o n o f e n-d o s t a r c o m b i n e d w i t h c o n c u r r e n t e t o p o s i d e p l u s c i s p l a t i n a n d r a d i o t h e r a p y f o r t r e a t m e n t o f u n r-e s e c t a b l e s t a g e n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e rJ.R a d i o t h e r O n c o l,2 0 1 9,1 3 1:2 7-3 4.1 0L I Y Y,T I AN Y,J I N F,e t a l.A p h a s e m u l-t i c e n t e r r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l t o c o m p a r e s t a n d a r d c h e m o r a d i a t i o n w i t h o r w i t h o u t r e-c o m b i n a n t h u m a n e n d o s t a t i n i n j e c t i o n(E n-d o s t a r)t h e r a p y f o r t h e t r e a t m e n t o f l o c a l l y a d-v a n c e d n a s o p h a r y n g e a l c a r c i n o m a:L o n g-t e r m o u t c o m e s u p d a t eJ.C u r r P r o b l C a n c e r,2 0 2 0,4 4(1):1 0 0 4 9 2.1 1苏建淳,张国义,卢秋霞,等.恩度联合放疗治疗老年 晚 期 鼻 咽 癌 患 者 疗 效 及 其 对V E G F与V E G F R-2及T S P-1的影响J 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2 0 2 0,2 6(1):8 7-9 1.1 2C AO W,CHE N H D,YU Y W,e t a l.C h a n g i n g p r o f i l e s o f c a n c e r b u r d e n w o r l d w i d e a n d i n C h i-n a:A s e c o n d a r y a n a l y s i s o f t h e g l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s 2 0 2 0J.C h i n M e d J(E n g l),2 0 2 1,1 3 4(7):7 8 3-7 9 1.1 3CHE N P,L I U Y,WE N Y,e t a l.N o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r i n C h i n aJ.C a n c e r C o mm u n(L o n d),2 0 2 2,4 2(1 0):9 3 7-9 7 0.1 4R ONG B,YANG S,L I W,e t a l.S y s t e m a t i c r e-v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s o f E n d o s t a r(r h-e n-d o s t a t i n)c o m b i n e d w i t h c h e m o t h e r a p y v e r s u s c h e m o t h e r a p y a l o n e f o r t r e a t i n g a d v a n c e d n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e rJ.W o r l d J S u r g O n c o l,2 0 1 2,1 0:1 7 0.1 5HUANG G,CHE N L.R e c o m b i n a n t h u m a n e n-d o s t a t i n i m p r o v e s a n t i-t u m o r e f f i c a c y o f p a c l i-t a x e l b y n o r m a l i z i n g t u m o r v a s c u l a t u r e i n L e w-i s l u n g c a r c i n o m aJ.J C a n c e r R e s C l i n O n c o l,2 0 1 0,1 3 6(8):1 2 0 1-1 2 1 1.1 6YANG L,WANG J W,S UN Y,e t a l.R a n d o m-i z e d p h a s e t r i a l o n e s c a l a t e d d o s e s o f R h-e n-d o s t a t i n(YH-1 6)f o r a d v a n c e d n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e rJ.Z h o n g h u a Z h o n g L i u Z a Z h i,2 0 0 6,2 8(2):1 3 8-1 4 1.1 7G E W,C AO D D,WANG H M,e t a l.E n d o s t a r c o m b i n e d w i t h c h e m o t h e r a p y v e r s u s c h e m o-t h e r a p y a l o n e f o r a d v a n c e d N S C L C s:A m e t a-a-n a l y s i sJ.A s i a n P a c J C a n c e r P r e v,2 0 1 1,1 2(1 0):2 7 0 5-2 7 1 1.1 8KUANG Y,P I E R C E C M,CHANG H C,e t a l.C h e m o r a d i a t i o n-i n d u c e d p n e u m o n i t i s i n p a-t i e n t s w i t h u n r e s e c t a b l e s t a g e n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r:A s y s t e m a t i c l i t e r a t u r e r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ.L u n g C a n c e r,2 0 2 2,1 7 4:1 7 4-1 8 5.(收稿日期:2 0 2 3-0 2-2 1 修回日期:2 0 2 3-0 6-0 8)7192现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7