右美托咪定在不同程度烧伤患者体内的药代动力学研究.pdf

右美托咪定在不同程度烧伤患者体内的药代动力学研究赵玲1），角述兰1），思永玉1），杨柳1），卜莹慧2）（1）昆明医科大学第二附属医院麻醉科;2）药剂科，云南 昆明650101）摘要 目的探讨不同程度烧伤患者应用右美托咪定的药代动力学，提高烧伤患者手术的麻醉质量。方法选择行择期手术的烧伤患者 45 例，将行瘢痕切除植皮术的患者纳入 A 组，将烧伤程度为中度和重度的患者纳入 B 组和 C 组，每组 15 例。3 组患者分别于麻醉诱导前 10 min 恒速静脉泵注右美托咪定 1 g/kg。分别在右美托咪定给药前，给药期间的第 1（TCI1），3（TCI3），5（TCI5）和 10（TCI10）min；停药后的 2（T2），5（T5），10（T10），15（T15），20（T20），25（T25），30（T30），45（T45），60（T60），90（T90），120（T120）min 采集动脉血，测定右美托咪定血浆药物浓度（Cm），计算出药代动力学参数。结果C 组的 Vd、CL、K12、K10 均大于 A 组（P 0.05），C 组的 Vd、CL 均大于 B 组（P 0.05），B 组 Vd 大于 A 组（P 0.05）。结论在重度烧伤患者中，右美托咪定的 Vd、CL、K12、K10 均增大，Cm减小，可适当增加给药剂量以提高麻醉质量，降低并发症的发生。关键词烧伤；右美托咪定；药代动力学中图分类号 R614 文献标志码 A 文章编号 2095 610X（2023）07 0100 05Pharmacokinetic Study of Dexmedetomidine in Patients withDifferent Degrees of BurnZHAO Ling1），JIAO Shulan1），SI Yongyu1），YANG Liu1），BU Yinghui2）（1）Dept.of Anesthesiology;2）Dept.of Pharmacy，The 2nd Affiliated Hospital of KunmingMedical University，Kunming Yunnan 650101，China）Abstract ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics of dexmedetomidine in burn patients withdifferent degrees in order to improve the quality of anesthesia in burn patients.MethodsForty-five burn patientsundergoing elective surgery were selected in this study.Among them，patients undergoing scar excision and skingrafting were included in group A，and patients with moderate and severe burns were respectively included in groupB and group C，with 15 cases in each group.Patients in the three groups were respectively pumpeddexmedetomidine 1g/kg intravenously at a constant rate 10min before anesthesia induction.Before dexmedetomidineadministration，during the administration of 1（TCI1），3（TCI3），5（TCI5）and 10（TCI10）min，afterdiscontinuation of 2（T2），5（T5），10（T10），15（T15），20（T20），25（T25），30（T30），45（T45），60（T60），90（T90），120（T120）min，we collected the arterial blood，and determined the plasma drugconcentration（Cm）of dexmedetomidine.At last，we calculated the pharmacokinetic parameters.Results The VdCL，K12，and K10 in group C were all higher than those in group A，the Vd，CL in group C were higher thanthose in group B，and the Vd in group B was higher than that in group A.ConclusionsIn severe burn patients，the Vd，CL，K12，and K10 of dexmedetomidine are increased，and Cm is decreased.The dose of收稿日期20230508基金项目云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（2014FZ027）作者简介赵玲（1993），女，云南玉溪人，医学硕士，住院医师，主要从事烧伤患者的药代动力学研究及围麻醉期器官功能保护工作。通信作者卜莹慧，E-mail：昆明医科大学学报2023，44（7）：100104JournalofKunmingMedicalUniversityDOI:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230725CN531221/Rdexmedetomidine can be appropriately increased to improve the quality of anesthesia and reduce complications.Key words Burn；Dexmedetomidine；Pharmacokinetic烧伤患者具有异于常人的复杂的病理生理变化：血液动力学紊乱，大量液体复苏，代谢紊乱，营养缺乏，反复手术干预和终末器官功能障碍1。其心血管系统、肝脏、肾脏或血浆蛋白水平和新陈代谢的过程受到影响，因此会改变药物在体内的药理反应和药代动力学命运，不同烧伤面积和深度的患者药代动力学各异。研究表明2右美托咪定应用于烧伤患者可以抑制应激状态，减轻炎性因子水平，稳定血流动力学。然而大多数烧伤的药代动力学研究都集中在抗生素上，镇静镇痛药物的药代动力学模型有限。因此，设计本实验研究右美托咪定在不同程度烧伤患者体内的药代动力学，为今后右美托咪定在烧伤患者的临床应用提供科学的指导，从而有利于精准麻醉的实施，提高麻醉质量。1资料与方法1.1一般资料本研究经昆明医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准（PJ-2021-12），患者或家属签署知情同意书。选择 2020 年 9 月至 2020 年 12 月在全身麻醉下行择期烧伤手术的患者 45 例，性别不限，年 龄 18 64 岁，BMI25 30 kg/m2，ASA II III 级，不合并冠心病、糖尿病、高血压及其他基础疾病，无肝肾功能障碍、发热、严重感染、严重休克和营养不良。1.2分组与处理将行瘢痕切除植皮术的患者纳入 A 组（n=15），即对照组，为既往烧伤史，现烧伤皮肤痊愈形成瘢痕，行瘢痕切除植皮术的患者；依据烧伤程度的大小又将烧伤程度为中度的患者纳入 B组（n=15），即烧伤面积11%30%或烧伤面积不足10%的烧伤患者；并将烧伤程度为重度的患者纳入 C 组（n=15），即烧伤总面积 31%50%或烧伤面积在11%20%，或、烧伤面积未达到上述百分比，但已发生休克等并发症，存在较重的吸入性损伤、复合伤的患者（因为轻度烧伤患者临床上一般给与保守治疗，不进行手术，故不纳入本次研究）。3 组患者分别于麻醉诱导前 10 min 恒速静脉泵注右美托咪定 1 g/kg。泵注完毕后即刻进行麻醉诱导。1.3麻醉方法所有患者入室后行 ECG、HR、MAP、SPO2监护，开通上肢外周静脉，行桡动脉穿刺置管测压。泵注完右美托咪定后即可行麻醉诱导：舒芬太尼 0.3 g/kg、依托咪酯 0.3 mg/kg 和罗库溴铵0.9 mg/kg，待罗库溴铵起效后即可进行气管插管，插管后连接呼吸机行机械通气。麻醉维持采用静吸复合：瑞芬太尼 0.15 g/（kgmin），动态调节吸入七氟烷浓度镇静，维持一定麻醉深度。术中生命体征维持在入手术室安静状态下的基础生命体征20%范围内，必要时使用血管活性药物维持血流动力学稳定，使用加温毯维持患者体温。1.4观察指标分别在右美托咪定给药前，给药期间的第1（TCI1），3（TCI3），5（TCI5）和 10（TCI10）min；右美托咪定停药后的 2（T2），5（T5），10（T10），15（T15），20（T20），25（T25），30（T30），45（T45），60（T60），90（T90），120（T120）min 各个时间点抽取桡动脉血 3 mL，通过液相色谱-串联质谱法测定血浆右美托咪定血药浓度并计算药代动力学参数。1.5统计学处理 xs本研究采用 SPSS 25.0 统计软件进行分析。以表示符合正态分布的计量资料，以方差分析进行多组间比较，以中位数和四分位数间距来表示非正态分布的计量资料，计数资料组间比较采用卡方检验。以P 0.05）。C 组术前血浆白蛋白含量明显低于 A、B 组（P 0.05），B 组术前的血浆白蛋白含量也低于 A 组（P 0.05），见表 1。2.2右美托咪定血药浓度的比较C 组的 Cm 在 TCI1、TCI3、TCI5、TCI10、T2、T5、T45 时间点均低于 A 组（P 0.05），在 TCI5、第 7 期赵 玲，等右美托咪定在不同程度烧伤患者体内的药代动力学研究101TCI10、T45、T90 时间点均低于 B 组（P 0.05），B 组的 Cm 在 TCI1、TCI3、TCI5、TCI10、T5 时间点均低于 A 组（P 0.05），见表 2。xs表2血药浓度比较（）xsTab.2Comparisonofplasmaconcentration（）时间A组（n=15）B组（n=15）C组（n=15）FPTCI11.080.200.600.340.670.289.2330.001*TCI31.440.371.100.231.080.256.150.005*TCI51.780.481.440.291.190.1810.2990.001*TCI102.210.451.880.391.520.2810.8150.001*T21.200.281.020.220.880.245.2560.01*T50.880.180.730.170.620.147.670.002*T100.610.120.590.140.540.190.6460.53T150.520.130.490.150.540.170.4620.633T200.430.100.430.100.460.180.2690.766T250.390.080.390.090.360.110.6230.542T300.350.080.350.090.300.091.940.158T450.290.070.300.070.230.074.7150.015*T600.260.060.250.090.200.052.9780.063T900.200.040.210.070.160.053.4640.042*P0.05；与A组比较，P0.05；与B组比较，P0.05。2.3右美托咪定药代动力学参数的比较C 组 Vd、CL、K12、K10 均大于 A 组（P 0.05），C 组 Vd、CL 均大于 B 组（P 0.05），B 组Vd 大于 A 组（P 0.05）；C 组 Cmax 小于 A、B 组（P 0.05），见表 3。3讨论烧伤基于病理生理学进程，以双向全身反应为特征。在严重烧伤 48 h 内，内皮细胞和局部组织严重受损导致炎症介质大量释放，患者全身毛细血管通透性增加，血浆中大量含蛋白质的液体流失到组织间隙3，体液转移明显，导致了机体低血容量、低血压和器官低灌注。第 2 阶段（受伤后 48 h），经过充足的液体复苏和自我代偿，烧伤 3 d 后全身血管壁的通透性恢复到受伤前状态，渗出到组织间隙的液体还流给全身血容量，因此呈现高动力循环状态，部分由内源性儿茶酚胺浓度升高、炎症的全身反应和氧化应激介导4，此 xs表1一般情况比较（）xsTab.1Comparisonofgeneralinformation（）项目A组（n=15）B组（n=15）C组（n=15）FP性别（n）3.9250.148男61412女413年龄（岁）42.2313.1738.4511.5140.4613.120.2910.749身高（cm）163.707.44166.216.33165.306.900.6940.506体重（kg）62.7211.8161.838.6459.667.590.3950.677BMI（kg/m2）23.292.9322.152.1821.843.020.8280.445白蛋白（g/L）41.101.0737.073.9631.015.8216.9170.001*ALT（U/L）18.52（1230.25）31.04（2049）32.06（2589）5.8460.054右美用量（g）62.7811.8160.338.4759.607.590.3630.698手术时间（h）1.900.671.940.652.460.832.170.129*P0.05；与A组比较，P0.05；与B组比较，P0.05。102昆明医科大学学报第 44 卷时全身血管阻力低而心搏出量和重要器官血流量增加。研究表明严重烧伤患者的高动力循环状态使 HR 一直处于 120 次/min 左右的心动过速状态，SV 稍有增加，但 CO 增加明显。Dalley 等5指出，由于大面积烧伤患者在有效循环血量、血浆蛋白浓度等病理生理方面的巨大改变，在烧伤后第 1天和第 4 天，药代动力学参数是不一样的，表明烧伤患者的药代动力学参数将在烧伤的复苏和高代谢阶段发生改变。有学者发现6，在大面积烧伤患者中使用右美托咪定可使体内儿茶酚胺和其他各种激素分泌减少，从而降低应激反应和交感神经的兴奋，使血压和心率保持在平稳的状态。代涛等7认为右美托咪定在烧伤患者的镇静方面效果佳，因为患者苏醒更快，镇静深度可控，谵妄及其他并发症发生率减少，对呼吸循环影响小，减少其他麻醉药用量，同时还可发挥抗炎作用，因此右美托咪定被越来越多的应用于烧伤患者。右美托咪定是一种高蛋白结合的药物，其在血浆中有 94%与白蛋白和-1 糖蛋白结合。右美托咪定代谢主要经过肝脏，其摄取率约为 70%。在肝脏内的细胞色素 CYP450 酶是影响其代谢的主要酶系，最后经过葡萄糖醛酸化成为非活性产物8，据研究发现9，右美托咪定在普通人群的分布半衰期约6 min，分布容积约为1.312.46 L/kg（90194 L），最终消除半衰期约 2 h（两室模型）。经过一些非房室模型拟合后发现，在普通人群中右美托咪定的清除率大约为 0.60.7 L/min10。研究表明11，低血浆白蛋白、血流动力学的改变、心排血量降低和终末器官的功能障碍都可能导致右美托咪定在人群中的高度变异性。本研究结果显示重度烧伤组的分布容积 Vd明显大于轻度和中度烧伤组。另有研究发现12对于高血浆蛋白结合率的药物，在烧伤患者中使用后分布容积也会表现出明显增大的趋势。这是因为烧伤后血浆白蛋白大量流失到组织间隙，DEX的蛋白结合率显著降低，自由分数增加，药物更容易进入组织，药物分布容积增大13。而这种烧伤后机体低白蛋白的生理状态，可持续到烧伤后2 个月。重度烧伤组白蛋白水平降低最多，因此分布容积比中度和轻度烧伤组更大。大部分麻醉药的作用部位在中枢，因此决定麻醉药药理效应的就是中枢部位的药物浓度。重度烧伤患者分布容积增大，血浆游离药物浓度增大，那么中枢部位的药物浓度也会增大，药理作用增强。有研究指出 Vd 是决定药物负荷剂量的一个重要参数，可快速给予药物以达到理想的非结合浓度14。因此，右美托咪定应用于重度烧伤患者时需要减少一定的负荷剂量，以避免初始的非结合浓度过大，药理效应过强，血压和心率降低幅度过大，造成血流动力学的剧烈波动。在烧伤的第 2 阶段，烧伤机体的高动力循环状态必然导致组织器官血流灌注增加，特别是肝脏和肾脏15。在烧伤后第1 3 周，肝血流由0.630.85 L/（minm2）增加到 1.541.74 L/（minm2）。有研究指出16，对于摄取率高的药物，肝脏血流是调节肝脏清除的最重要因素。Dutta 等17研究了右美托咪定通过改变心排血量而引起的肝血流改变对右美托咪定清除率的影响。他们的研究表明心输出量的一个 19%的增加将导致右美托咪定清除率增加大约 12%。而另有资料表明随着有效的液体复苏治疗，在休克期受损的肝脏和肾脏随着充足的液体灌注大部分可恢复至正常，因此肝微粒体酶活性受到的影响很小。因此，烧伤患者肝脏血流量的增加将导致右美托咪定清除率增加。在本研究中也发现右美托咪定应用于重度烧伤患 xs表3药代动力学参数（）xsTab.3Pharmacokineticparameters（）项目A组（n=15）B组（n=15）C组（n=15）FPCL（L/h）（minng）/mL57.7111.4753.4617.2964.0016.101.4190.024*Vd（mL/kg）1289.37396.581455.92674.421568.87571.6910.2530.002*MRT（min）29.002.0236.754.8337.914.0912.9980.001*AUCINF（minng）/mL70.1815.2877.3929.4359.5423.381.6630.207AUClast（minng）/mL45.619.4547.9012.1641.119.891.2690.296Cmax（ng/mL）2.190.501.980.511.510.236.910.003*K10（L/min）0.0690.0240.0750.0690.0820.05712.3500.001*K12（L/min）0.1400.0640.2600.1770.3000.22913.2700.001*K21（L/min）0.0380.0100.0410.0200.0480.0291.5140.212t1/2（min）78.9119.2482.1321.0484.0428.271.3800.267*P0.05；与A组比较，P0.05；与B组比较，P0.05。第 7 期赵 玲，等右美托咪定在不同程度烧伤患者体内的药代动力学研究103者时清除率 CL 增大，代谢速率增快，血浆血药浓度 Cm 比轻、中度降低明显，因此需要增加术中维持剂量或缩短单次给药时间，以避免药物被快速消除，达不到药理效果。消除半衰期 T1/2 在调整最佳药物剂量和给药间隔方面有重要意义。但是在本实验中，T1/2 在3 组中无统计学意义。原因是 T1/2=（0.693*Vd）/CL，可以看出 T1/2 是 Vd 和 CL 的函数，随 Vd 增大而增大，随 CL 增大而减小。因为本研究结论发现右美托咪定在烧伤患者体内 Vd 和 CL 都增大，因此无法确定 T1/2 是增大还是减小，Vd 或 CL 改变的程度将决定 T1/2 是否受到影响以及如何被影响，这也与本实验结果一致。总的来说，右美托咪定在不同个体的药代动力学具有个体变异性，同时也因采样方式和采样时间，血药浓度测定方法，药代动力学分析软件的不同而具有一定差异。克服患者间和患者内变异的一种方法就是获得更大的样本量，此外本研究对照组缺乏一致性。因此，有必要在将来进行更多的样本量更大的前瞻性对照研究。综上所述，针对烧伤的不同程度和疾病的不同发展阶段，根据右美托咪定在不同程度烧伤患者体内的药代动力学和药效学，可以制定个体化的给药方案，为临床提供科学的指导，有利于精准麻醉的实施，提高麻醉质量。同时能减少麻醉并发症，促进患者术后康复。参考文献 Snell J A，Loh N H，Mahambrey T，et al.Clinical review:the critical care management of the burn patientJ.Crit-ical Care，2013，17（5）：241-242.1李芸芸，龚孝春.右美托咪定复合氟比洛芬酯对重度烧伤患者全身麻醉苏醒期应激因子及血糖的影响J.中国处方药，2018，16（9）：67-68.2覃凤均，陈忠，卞婧，等.大面积严重烧伤患者休克期应用亚胺培南药代动力学研究J.临床军医杂志，2022，50（6）：595-598.3肖如红，张忠，米志华.PI3K/Akt 信号传导通路在右美托咪定抗大鼠肢端缺血/再灌注致急性肺损伤中的作用J.北方药学，2017，14（1）：140-141.4Dalley A J，Deans R，Lipman J.Unbound 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