糖尿病致肝损伤机制的研究进展.pdf

糖尿病长期的慢性高血糖导致多个组织和脏器损伤,其中糖尿病所致的肝损伤近年来备受关注.高血糖可引起肝细胞炎症反应,通过线粒体氧化应激、内质网应激及减少溶酶体自噬等方式造成肝细胞严重损伤,进而引起肝功能下降.现就长期高血糖下肝损伤机制的研究进展做一综述.【关键词】糖尿病;高血糖;肝损伤 年,世界卫生组织(WHO)统计发布:年到 年,全球糖尿病死亡人数增加了.糖尿病正在成为一种慢性流行病.糖尿病以高血糖为主引起的并发症使患者生活质量严重受损,肝损伤作为糖尿病的并发症,近年来受到重视.随着研究的不断深入,本文就近年来高血糖对肝损伤的作用及其机制做一综述.一、慢性高血糖与肝损伤(一)高血糖与非酒精性脂肪性肝炎调查显示,的糖尿病患者可发展为非酒精性脂肪肝(n o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s e,NA F L D),糖 尿 病 与NA F L D发 生 有 强 相 关 性.R o b i n等通过高糖干预H e p G 细胞和饲养L e p r d b/J小鼠构建体外和体内非酒精性脂肪性肝炎模型,发现二者都表现为谷丙转氨酶(a l a n i n et r a n s a m i n a s e,A L T)、碱性 磷 酸酶(a l k a l i n ep h o s p h a t a s e,A L P)升高和脂肪酸转位酶C D 基因表达增加,葡萄糖转运体(G L UT)和C E A C AM 基因表达下降.除了基因表达趋势相似,二者还有着相似的表型.通过透射电镜观察高糖培养的H e p G 细胞和对L e p r d b/J小鼠肝脏切片进行油红O染色均可见细胞内有大量的甘油三酯聚集.除了肝损伤、脂质相关基因表达趋势和表型相似,胰岛素信号转导相关蛋白的表达也表现为一致性.徐源等通过一次性注射大量链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病模型后,发现该模型肝脏组织的胰岛素受体底物(I R S)蛋白表达下降.寇小妮等使用高脂饲料 喂 养 大 鼠 建 立 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎(n o n a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i s,NA S H)模型,发现I R S 及p I R S 的蛋白表达量均有所下降.此外,P i j i a n等在高脂喂养的糖尿病非酒精性脂肪肝病C B L/J小鼠模型中发现I R S 的mR NA水平下降.可见糖尿病与非酒精性脂肪性肝炎的发生有着密切的关系,长期慢性高血糖可能促进了非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展.(二)高血糖与化学性肝损伤有研究显示高血糖环境可加重多种化学药物对肝脏的损伤.W a n g等发现经硫代乙酰胺(T AA)干预的糖尿病小鼠模型其血清A L T和A S T水平升高,此外还可见肝脏中库普弗细胞(K u p f f e r c e l l s,K C s)的凋亡及炎症相关因子N L R P、I L 的mR NA表达水平升高.对比单纯的T AA对肝脏的损伤,糖尿病小鼠可通过介导凋亡加重 肝 损 伤.W a n g等在 对 乙 酰 氨 基 酚(a c e t a m i n o p h e n,A P A P)干预糖尿病小鼠模型上发现,与A P A P干预正常小鼠的模型相比,前者K C s细胞的R O S产生增加,促进炎症发生,进而加重肝损伤.(三)高血糖与免疫性肝损伤高血糖环境下肝脏免疫功能紊乱.Y u e等通过构建小鼠糖尿病模型,设置肝缺血再灌注做干预.结果表明在糖尿病合并肝缺血再灌注组,肝脏的K C s细胞 表 达 更 高 水 平 的 晚 期 糖 基 化 终 末 产 物 受 体(t h er e c e p t o ro f a d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t s,R A G E),介导后期的超炎症反应,释放大量促炎细胞因子TN F 、I L .糖尿病小鼠除了因为肝脏免疫功能受损发生炎症反应以外,吴霞等发现糖尿病患者有 的可能出现细菌性肝脓肿.糖尿病使小鼠肝脏炎症的发生率及临床患者患感染性疾病的患病率提高,由此推测糖尿病可加重免疫性肝损伤.(四)高血糖与肝纤维化外界因素的干扰可以引起细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x,E CM)过量沉积形成肝纤维化.W a n g 等在糖尿病大鼠模型中发现,糖尿病中可见严重的肝C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 纤维化.M a n a r a s等 在糖尿病大鼠模型中,见肝脏窦周间隙周围胶原纤维沉积增加,形成纤维化.此外刘莎 等在高糖培养的肝星状细胞株H S C T 模型中发现平滑肌肌动蛋白(s m o o t hm u s c l ea c t i n,S MA)阳性率表达升高.二、慢性高血糖致肝损伤机制(一)高血糖与炎症在T DM中,晚期糖基化终末产物(a d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t s,AG E s)作 为 表 面 受 体 与R A G E结合激活转录因子N F B,引发炎症反应.在正常状态下,AG E s可以抑制糖尿病中产生的炎症反应,改善胰岛素抵 抗.滤 泡 辅 助 性T细 胞(f o l l i c u l a rh e l p e rT c e l l s,T F H)是T细胞家族的一员,有助于B细胞生发中心形成.在T f h细胞分化过程中,I L 作为T F H激动剂通过激活CH T细胞,促进趋化因子受体C X C R 表达,导致T F H细胞迁移到B细 胞 滤泡 的 边 缘 进 一 步 分 化.高 血 糖 状 态 下,作 为T F H细胞上表达的典型C X C R 配体,C X C L 在多个器官(例如视网膜、关节滑膜细胞)中表达升高,促进T F H细胞向糖尿病相关器官迁移,通过促进其他免疫细胞募集或维持异位卵泡结构和功能来形成组织中炎症反应的性质和程度.(二)高血糖与氧化应激糖尿病常常伴随氧化应激的发生,R O S作为氧化应激的产物,在糖尿病中可以通过多种方式产生:胰岛素抵抗抑制尿素合成,N O合成受到抑制,使N O S解偶联产生超氧化物;过量葡萄糖生成二元醇,形成超氧自由基转化为过氧化氢;葡萄糖自身氧化产生活性氧.糖尿病中慢性高血糖是R O S产生的关键因素.在糖 尿 病 中,慢 性 高 血 糖 通 过 增 加 肝 脏 中G L UT 的m R NA和蛋白表达,导致葡萄糖、脂肪酸迅速进入肝脏,线粒体氧化 磷 酸 化(o x i d a t i v ep h o s p h o r y l a t i o n,O X P HO S)过 度 激活.M i r i a y i等 在糖尿病小鼠模型中观察到O X P HO S功能增强.在T DM早期,肝脏中主要表现为线粒体复合体I和I I依赖的O X P HO S激活,以复合体I依赖的O X P HO S变化最明显,在疾病晚期减低接近正常.肝脏线粒体作为能量代谢的主要场所,对能量稳态高度敏感,在应激状态下通过合成大量A T P促进糖异生,恶化高血糖.(三)高 血 糖 与 内 质 网 应 激内 质 网 应 激(e n d o p l a s m i cr e t i c u l u ms t r e s s,E R S),通过内质网中产生NA D P H依赖的细胞色素P E 导致活性氧(a c t i v eo x y g e n,R O S)积累和脂质过氧化引起细胞死亡.李军汉等 采用T DM大鼠模型观察发现肝脏内质网应激相关蛋白G R P 蛋白水平表达明显升高.罗梓人等 在T DM大鼠模型中发现肝脏内质网应激相关蛋白P E R K和G R P 的m R NA水平出现高表达状态.除了体内实 验发 现糖 尿 病 会 导 致 肝 脏 内 质 网 应 激 的 发 生 外,J a m a l a t等 采用葡萄糖活性代谢产物丙酮醛对H e p G 细胞进行干预,见内质网应激相关蛋白CHO P、A T F、I R S的蛋白水平表达量在体外实验中也有所升高.推测高血糖可通过内质网应激来加重肝损伤.(四)高血糖与自噬自噬通过细胞自我消化,分解大型细胞器和蛋白质维持细胞内环境稳态,保障细胞功能正常运转.田亚丽等 在T DM小鼠模型中发现自噬相关蛋白P 表达量升高,表明糖尿病小鼠肝脏自噬能力下降.谭淋励等 通过建立T DM大鼠模型,证明肝脏自噬相关蛋白雷帕霉素耙蛋白(m a mm a l i a nt a r g e to fr a p a m y c i n,mT O R)表 达 量 升 高,B e c l i n、微管相关蛋白 轻链(m i c r o t u b u l ea s s o c i a t e dp r o t e i nl i g h t c h a i n,L C)以L C I激活的形式L C I I参与到自噬中,L c I/I I蛋白表达量下降,表明糖尿病大鼠肝脏自噬减少.F O X O a是F o r k h e a db o x(F o x)转录因子家族O亚家族成员,可诱导包括自噬基因等多种功能基因表达.研究发现,磷酸化A k t/总A k t和磷酸化F O X O a/总F O X O a蛋白的比例在DM组小鼠和HG组H e p G 细胞中增加.磷酸化的F O X O a导致肝脏自我保护机制自噬减少,加重糖尿病肝损伤.三、展望近年来,糖尿病所致肝损伤被高度重视.高血糖可通过多种信号通路引起肝细胞死亡和炎症发生,加速疾病进展,但其具体机制有待进一步研究.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献Y o u n o s s iZM,G o l a b i P,D E A v i l a L,e ta l T h e g l o b a le p i d e m i o l o g yo f NA F L D a n d NA S H i np a t i e n t s w i t ht y p ed i a b e t e s:As y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a a n a l y s i s J H e p a t o l,:S uR C,L a dA,B r e i d e n b a c hJ D,e ta l H y p e r g l y c e m i a i n d u c e sk e yg e n e t i ca n dp h e n o t y p i cc h a n g e si nh u m a nl i v e re p i t h e l i a lH e p G c e l l sw h i c hp a r a l l e lt h eL e p r d b/Jm o u s em o d e lo fn o n a l c o h o l i c f a t t yl i v e rd i s e a s e(NA F L D)P L o SO n e,:e 徐源,黄存东,李竹青,等黄芪甲苷对糖尿病大鼠肝损伤保护作用及其机制研究安徽医科大学学报,:寇小妮,解新科,郝明霞,等大黄素介导I R S /P I K/A k t通路干预大鼠非酒精性脂 肪性肝炎的实验 研究疑难 病杂志,:Y a n g P,L i a n g Y,L u o Y,e ta l L i r a g l u t i d e a m e l i o r a t e sn o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s ei nd i a b e t i cm i c ev i at h eI R S/P I K/A k ts i g n a l i n g p a t h w a y D i a b e t e s M e t a b S y n d r O b e s,:W a n gQ,W e i S,Z h o uS,e t a l H y p e r g l y c e m i a a g g r a v a t e s a c u t el i v e ri n j u r y b y p r o m o t i n gl i v e r r e s i d e n t m a c r o p h a g e N L R P i n f l a mm a s o m ea c t i v a t i o nv i at h ei n h i b i t i o no fAMP K/mT O R m e d i a t e da u t o p h a g yi n d u c t i o n I mm u n o lC e l lB i o l,:W a n gQ,W e iS,Z h o u H,e ta l H y p e r g l y c e m i ae x a c e r b a t e sa c e t a m i n o p h e n i n d u c e da c u t el i v e ri n j u r y b y p r o m o t i n gl i v e r r e s i d e n t m a c r o p h a g e p r o i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e v i a AMP K/P I K/AK T m e d i a t e do x i d a t i v e s t r e s s C e l lD e a t hD i s c o v,:Y u eS,Z h o u HM,Z h uJ J,e ta l H y p e r g l y c e m i aa n dl i v e ri s c h e m i ar e p e r f u s i o ni n j u r y:ar o l ef o rt h ea d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t a n d i t sr e c e p t o rp a t h w a y AmJT r a n s p l a n t,:吴霞糖尿病患者细菌性肝脓肿的临床特点及病原菌分布情况肝脏 年月第 卷第期研究糖尿病新世界,:W a n gH,W a n gYH,Y a n gF,e ta l E f f e c to fa c i d s e n s i n gi o nc h a n n e l ao nt h ep r o c e s so f l i v e r f i b r o s i su n d e rh y p e r g l y c e m i a B i o c h e mB i o p h y sR e sC o mm u n,:K o m o k r i e n g k r a iM,N o p p a r a tJ,V o n g v a t c h a r a n o n U,e ta l E f f e c t o f g l a b r i d i n o n c o l l a g e n d e p o s i t i o n i n l i v e r a n da m e l i o r a t i o no fh e p a t o c y t ed e s t r u c t i o ni n d i a b e t e sr a t s E x pT h e rM e d,:刘莎 R h o A/R O C K信号通路在高糖诱导大鼠肝星状细胞增殖和转分化中的作用河北医科大学,J u d P,S o u r i j HT h e r a p e u t i c o p t i o n st o r e d u c e a d v a n c e dg l y c a t i o ne n dp r o d u c t si np a t i e n t s w i t hd i a b e t e s m e l l i t u s:Ar e v i e w D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,:I l a nY,M a r o nR,T u k p a hAM,e t a l I n d u c t i o no f r e g u l a t o r yTc e l l s d e c r e a s e s a d i p o s e i n f l a mm a t i o n a n d a l l e v i a t e s i n s u l i nr e s i s t a n c e i no b/o bm i c e P r o cN a t lA c a dS c iUSA,:C r o t t yS Tf o l l i c u l a rh e l p e rc e l ld i f f e r e n t i a t i o n,f u n c t i o n,a n dr o l e s i nd i s e a s e I mm u n i t y,:L i uY,Y a n gZ,L a iP,e ta l B c l d i r e c t e df o l l i c u l a rh e l p e rTc e l l s p r o m o t e v a s c u l a r i n f l a mm a t o r y i n j u r y i n d i a b e t i cr e t i n o p a t h y T h e r a n o s t i c s,:C e r i e l l oAH y p e r g l y c a e m i a:t h eb r i d g eb e t w e e nn o n e n z y m a t i cg l y c a t i o na n do x i d a t i v es t r e s si nt h ep a t h o g e n e s i so fd i a b e t i cc o m p l i c a t i o n s D i a b e t e s,N u t r i t i o n&M e t a b o l i s m,:R o m e r oM J,P l a t tDH,T a w f i k HE,e ta l D i a b e t e s i n d u c e dc o r o n a r y v a s c u l a r d y s f u n c t i o n i n v o l v e s i n c r e a s e d a r g i n a s ea c t i v i t y C i r cR e s,:Y a r i b e y g iH,A t k i nS L,S a h e b k a rA Ar e v i e wo f t h em o l e c u l a rm e c h a n i s m so fh y p e r g l y c e m i a i n d u c e df r e er a d i c a lg e n e r a t i o nl e a d i n gt oo x i d a t i v es t r e s s JC e l lP h y s i o l,:S a l t i e lA R,K a h nC R I n s u l i ns i g n a l l i n ga n dt h er e g u l a t i o no fg l u c o s ea n d l i p i dm e t a b o l i s mN a t u r e,:A l i m u j i a n gM,Y uX Y,Y uMY,e ta l E n h a n c e dl i v e rb u tn o tm u s c l eO X P HO Si nd i a b e t e sa n dr e d u c e dg l u c o s eo u t p u tb yc o m p l e xI i n h i b i t i o n JC e l lM o lM e d,:李军汉,高德润,江玲玲,等有氧和抗阻运动对糖尿病脂肪肝大鼠肝脏内质网应激的影响中国康复医学杂志,:罗梓人,贾旭,刘红,等 E G C G降低型糖尿病大鼠肝细胞凋亡与内质网应激蛋白P E R K及G R P 表达的实验研究茶叶通讯,:J a m a l a t(亚滋徳)YM I 体外和体内磷酸肌酸可降低血糖水平,改善肝细胞内质网应激的糖尿病小鼠大连医科大学,田亚丽,巴合提别克托合塔尔拜克,古丽海夏哈勒玛合拜,等鞣花酸促进自噬性清除改善型糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号通路时珍国医国药,:谭淋励灯盏乙素调控自噬而缓解型糖尿病肝脏损伤的机制研究昆明医科大学,W a r rMR,B i n n e w i e s M,F l a c hJ,e ta l F O X O A d i r e c t sap r o t e c t i v ea u t o p h a g y p r o g r a m i n h a e m a t o p o i e t i cs t e m c e l l s N a t u r e,:(收稿日期:)(本文编辑:李卫平)(上接第 页)Z h o n g y a n gX,L a u r e n c i aV,E r m e iC,e t a l Ap r o g n o s t i cm o d e lf o rh e p a t i t i s B a c u t e o n c h r o n i cl i v e rf a i l u r ep a t i e n t st r e a t e du s i n gap l a s m ae x c h a n g e c e n t e r e dl i v e rs u p p o r ts y s t e m JC l i nA p h e r,():M aY,C h e nF,X u Y,e ta l S a f e t ya n de f f i c a c yo fr e g i o n a lc i t r a t ea n t i c o a g u l a t i o n d u r i n g p l a s m aa d s o r p t i o n p l u sp l a s m ae x c h a n g e t h e r a p y f o r p a t i e n t sw i t ha c u t e o n c h r o n i c l i v e r f a i l u r e:Ap i l o t s t u d y B l o o dP u r i f,():H a n i s hS I,S t e i nDM,S c a l e aJ R,e ta l M o l e c u l a ra d s o r b e n tr e c i r c u l a t i n g s y s t e m e f f e c t i v e l y r e p l a c e s h e p a t i c f u n c t i o n i ns e v e r ea c u t e l i v e r f a i l u r e A n nS u r g,():钟韵,赵树山,黄燕,等单纯血浆置换与双血浆分子吸附系统联合半剂量血浆置换治疗重型肝炎患者疗效的M e t a分析中国感染控制杂志,():张秀灵,段志文,杨瑞东,等血源紧张条件下血浆置换联合双重血浆分子吸附系统治疗早中期肝衰竭患者临床研究实用肝脏病杂志,():W a n g Y J,H e NH,W a n g ZW,e ta l A s s e s s m e n to ft h ec o m b i n e de f f e c to fp l a s m ae x c h a n g ea n dp l a s m ap e r f u s i o no np a t i e n t s w i t h s e v e r e h e p a t i t i s a w a i t i n g o r t h o t o p i c l i v e rt r a n s p l a n t a t i o n I n t JA r t i fO r g a n s,():F a l k e n h a g e nD,S t r o b lW,V o g tG,e ta l F r a c t i o n a t e dp l a s m as e p a r a t i o na n da d s o r p t i o ns y s t e m:an o v e ls y s t e m f o rb l o o dp u r i f i c a t i o nt or e m o v ea l b u m i nb o u n ds u b s t a n c e s A r t i fO r g a n s,():P r a k a s hS,H a n s R,S h a r m a R,e ta l T h e r a p e u t i cp l a s m ae x c h a n g e i n a p a t i e n t o f m y a s t h e n i c c r i s i s,r e f r a c t o r y t oi n t r a v e n o u si mm u n o g l o b u l i na n di mm u n o s u p p r e s s i v et h e r a p y N e u r o l I n d i a,():J i n gL,Q i a nC,J i n gY,e t a l I F N c o n t r i b u t e s t ot h eh e p a t i ci n f l a mm a t i o ni n H F D i n d u c e d n o n a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i sb yS T AT/T L R s i g n a l i n gp a t h w a y M o lI mm u n o l,():Z h u t i a nZ,L u L,Y o n g y a n W,e ta l I n t e r f e r o n f a c i l i t a t e sh e p a t i ca n t i v i r a lTc e l lr e t e n t i o nf o rt h em a i n t e n a n c eo fl i v e r i n d u c e ds y s t e m i ct o l e r a n c e JE x p M e d,():董静,刘龙梅,陈照林,等富马酸替诺福韦二吡呋酯联合双重血浆分子吸附系统序贯血浆置换治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效分析实用肝脏病杂志,():Z h o n gS,W a n gN,Z h a oJ,e ta l P l a s m ae x c h a n g ec o m b i n e dw i t hd o u b l ep l a s m aa b s o r p t i o nt h e r a p y i m p r o v e t h ep r o g n o s i so fa c u t e o n c h r o n i c l i v e rf a i l u r e C h i nJH e p a t o l,():(收稿日期:)(本文编辑:钱燕)