曲安奈德对特应性皮炎小鼠血清白细胞介素-33、白细胞介素-25、胸腺基质淋巴细胞生成素和Th1/Th2.pdf

目的:探讨曲安奈德对特应性皮炎小鼠白细胞介素-33(IL-33)、白细胞介素-25(IL-25)、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和Th1/Th2平衡的影响。方法:选择ABLB/c雄性小鼠60只,分为对照组、模型组、阳性对照组、曲安奈德组高、中、低剂量,给予模型组、阳性对照组、高、中、低剂量组建立特应性皮炎小鼠模型。高剂量组腹腔注射3l 60 mg/ml曲安奈德,中剂量组腹腔注射3l 40 mg/ml曲安奈德,低剂量组腹腔注射3l 20 mg/ml曲安奈德,模型组、对照组腹腔注射3l的0.5%羧甲基纤维素钠蒸馏水,阳性组腹腔注射3l 10 mg/ml泼尼松龙,每天1次,六组均给予15 d。对比六组小鼠的搔抓行为、特应性皮炎评分(SCORAD)指数评分、肥大细胞密度、皮肤组织厚度、小鼠血清中的IL-33、IL-25、TSLP水平及Th1/Th2细胞比例。结果:与对照组相比,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度、血清中的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较高,Th1、Th1/Th2水平明显较低(均P0.05);与阳性对照组相比,低、中、高剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度、血清中的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较高,Th1、Th1/Th2水平明显较低(均P0.05);与高剂量组相比,中、低剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度、血清中的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较高,Th1、Th1/Th2水平明显较低(均P0.05);与低剂量组相比,模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度、血清中的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较高,Th1、Th1/Th2水平明显较低(均P0.05)。结论:曲安奈德可以通过抑制小鼠的IL-33、IL-25、TSLP水平,维持Th1/Th2平衡来改善特应性皮炎的皮肤损伤。关键词 曲安奈德;特应性皮炎;白细胞介素-33;白细胞介素-25;胸腺基质淋巴细胞生成素;Th1/Th2平衡中图分类号:R 758.2 文献标志码:A DOI:10.3969/j.issn.1000-7377.2023.01.002Effects of triamcinolone acetonide on IL-33,IL-25,TSLPand Th1/Th2 balance in atopic dermatitis miceZHU Dongning,AN Qing(Department of Dermatology,Northwest Womens and Childrens Hospital,Xian 710061,China)ABSTRACT Objective:To investigate the effects of triamcinolone acetonide on the balance of IL-33,IL-25,TSLPand Th1/Th2 balance in mice with atopic dermatitis.Methods:A total of 60 male ABLB/c mice were divided into thecontrol group,model group,positive control group,and high-,medium-and low-dose triamcinolone acetonide groups.The model group,positive control group,and high-,medium-and low-dose groups were given to establish the mousemodel of atopic dermatitis.The high-dose group was intraperitoneally injected with 3l 60 mg/ml triamcinolone ace-tonide,the medium-dose group was intraperitoneally injected with 3l 40 mg/ml triamcinolone acetonide,the low-dose group was intraperitoneally injected with 3l 20 mg/ml triamcinolone acetonide,the model group and the con-trol group were intraperitoneally injected with 0.5%sodium carboxymethyl cellulose distilled water,and the positivegroup received intraperitoneal injection of 3l 10 mg/ml prednisolone,once a day for 15 days.The scratching behav-ior,SCORAD index score,mast cell density,skin tissue thickness,serum levels of IL-33,IL-25,TSLP and Th1/Th2cells were compared among the six groups.Results:Compared with the control group,the scratching behavior,SCORAD index,mast cell density,skin tissue thickness,serum levels of IL-33,IL-25,TSLP and Th2 were signifi-cantly higher in the positive control group,the low-,medium-and high-dose groups,and the model group,while thelevels of Th1 and Th1/Th2 were significantly lower(allP0.05).Compared with the positive control group,thescratching behavior,SCORAD index,mast cell density,skin tissue thickness,serum levels of IL-33,IL-25,TSLP and7陕 西 医 学 杂 志Shaanxi Medical Journal2023年1月第52卷第1期Jan.2023 Vol.52 No.1Th2 were significantly higher in the low-,medium-and high-dose groups and the model group,while the levels ofTh1 and Th1/Th2 were significantly lower(allP0.05).Compared with the high-dose group,the scratching behav-ior,SCORAD index,mast cell density,skin tissue thickness,serum levels of IL-33,IL-25,TSLP and Th2 were signifi-cantly higher in the medium-dose group,low-dose group and model group,and the levels of Th1 and Th1/Th2 weresignificantly lower(allP0.05).Compared with the low-dose group,the scratching behavior,SCORAD index,mastcell density,skin tissue thickness,serum levels of IL-33,IL-25,TSLP and Th2 in the model group were significantlyhigher,and the levels of Th1 and Th1/Th2 were significantly lower(allP0.05).Conclusion:Triamcinolone ace-tonide can improve the skin injury of atopic dermatitis by inhibiting the levels of IL-33,IL-25 and TSLP in mice andmaintaining Th1/Th2 balance.KEY WORDS Triamcinolone acetonide;Atopic dermatitis;IL-33;IL-25;Thymic stromal lymphopoietin;Th1/Th2 balance 特应性皮炎是一种慢性的炎症性皮肤病,患者多从婴儿期发病,病情迁延且会反复发作,其临床表现较为复杂,主要临床表现为四肢关节屈侧及头面部湿疹样皮炎,皮疹多出现多形性,且在不同的临床时期,会出现不同形态皮损1,皮疹多会有渗出情况,同时多伴有剧烈瘙痒2。近年来随着人们生活节奏的加快及环境的恶化,特应性皮炎的发病率不断增加,其在儿童发病率中已达20%,在成人中的发病率已由之前的1%增加到3%,该疾病不仅会给患者及其家庭带来严重精神负担及精神压力,也给公共卫生系统产生巨大经济负担3。目前特应性皮炎的发病机制尚不明确,可能是由于感染、遗传、免疫、环境、异常皮肤障碍等多方面因素引起的,其中胸腺基质淋巴细胞生成素(Thy-mic stromal lymphopoietin,TSLP)是一种辅助性T细胞2及过敏性炎症极化的重要介导因子,Th1/Th2平衡对特应性皮炎有改善作用4。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇类药物,抗变态反应、抗炎作用持久,可用于局部用药,具有免疫抑制、抗炎等药理作用;同时其具有减轻充血,降低机体毛细血管通透性,抑制淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞迁移至炎症部位的作用5,其对皮炎有一定作用,对特应性皮炎的研究较少,因此本文分析了曲安奈德对特应性皮炎小鼠的影响,并探讨了其作用,以为临床上特应性皮炎患者选择有效的治疗方法提供依据。1 材料与方法1.1 实验材料 选择68周龄的ABLB/c雄性小鼠60只,SPF级,体重在1520 g,60只小鼠均根据3R原则给予实验动物人道关怀照顾,符合国家实验室动物伦理保护标准及相关的法律标准。实验前所有小鼠适应性喂养1周,维持实验室温度在22,湿度在55%,给予12 h明、12 h暗循环。1.2 实验方法1.2.1 试 剂 及 仪 器:小 鼠 白 介 素(IL)-33、IL-25、TSLP酶联免疫吸附试剂盒均购自上海酶联免疫生物科技有限公司,辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG二抗、TSLP兔多克隆抗体购自英国Abcam公司,HE染色试剂盒购自北京索莱宝生物科技有限公司,-actin鼠抗、十二烷基硫酸钠、2,4-二硝基氟苯购自美国Sigma公司,ECL显色试剂盒、蛋白提取试剂盒、BAC蛋白定量试剂盒购自北京中杉金桥生物科技有限公司,酶标仪购自上海普赫生物科技有限公司,蛋白转膜仪、凝胶成像仪、电泳仪均购自美国Bio-Rad公司。泼尼松购自浙江仙琚制药股份有限公司,曲安奈德购自西安杨森制药有限公司。1.2.2 实验动物分组:将60只小鼠分为对照组、模型组、阳性对照组、曲安奈德高剂量组、曲安奈德中剂量组、曲安奈德低剂量组,每组10只小鼠。1.2.3 动物模型制作:采用莫俊銮等6方法建立小鼠特应性皮炎模型。对模型组、阳性对照组、曲安奈德高剂量、中剂量、低剂量组建立特应性皮炎小鼠模型。给予小鼠局部涂抹2,4-二硝基氟苯。实验前1 d将小鼠的背部毛发剃光,面积为8 cm2左右,在第13天给予小鼠200l 1%2,4-二硝基氟苯涂抹小鼠的背部皮肤,每天涂抹1次,在第4天时改为200l 0.1%2,4-二硝基氟苯涂抹小鼠的背部皮肤,之后隔天涂抹1次,共持续4周,小鼠背部皮肤上出现水疱、红斑、上覆黄色痂皮、部分糜烂时为造模成功。1.2.4 给药方法:高剂量组腹腔注射3l 60 mg/ml曲安奈德,中剂量组给予3l 40 mg/ml曲安奈德,低剂量组给予3l 20 mg/ml曲安奈德,模型组、对照组给予3l的0.5%羧甲基纤维素钠蒸馏水,阳性组给予3l 10 mg/ml泼尼松龙,每天1次,六组均给予15 d。1.3 观察指标1.3.1 搔抓背部的次数及皮损严重程度测量:分别在干预第7天、第15天时六组小鼠的搔抓行为及皮肤炎性损伤评分,在每个时间点时,小鼠单独放置,搔抓行为为小鼠在10 min内搔抓背部的次数,若为连续搔抓,则只计为1次。皮肤炎性损伤评分根据临床特应性皮炎积分进行评定计算,在第7天、第15天时,评价每只小鼠的皮损严重程度,记录鳞屑、红斑、水肿、表皮82023年1月第52卷第1期Jan.2023 Vol.52 No.1陕 西 医 学 杂 志Shaanxi Medical Journal脱落情况,其中重度为3分,中度为2分,轻度为1分,无为0分7。1.3.2 抽取血清及HE染色:在给药第7天时,每组随机选择5只小鼠,腹腔注射400 mg/kg水合氯醛对小鼠进行深度麻醉,实施安乐死。对小鼠进行眼眶取血,置于4 下进行ELISA法及流式细胞术检测。收集每组小鼠的背部皮肤皮损组织,立即将其中部分置于4%中性的甲醛中进行固定,时间为24 h,之后用石蜡进行包埋,切片后用HE染色剂进行染色,中性树胶封固,切片后检测皮肤肥大细胞密度及皮肤组织厚度。将其余皮损组织置于-80 冰箱用于后续的West-ern blot检测。在第15天时,每组选择剩余5只小鼠,处理方法同第7天。1.3.3 甲苯蓝染色测定皮肤肥大细胞密度8及皮肤组织厚度:取1.3.2皮肤组织,将石蜡切片组织用曲别针反贴后在硬质塑料卡上进行固定,以防止出现组织卷曲,只用10%福尔马林进行固定,再进行石蜡包埋、常规切片,用甲苯胺蓝染色法将石蜡切片进行染色,之后观察其中的肥大细胞变化情况。用ImageJ 1.48软件对肥大细胞计数。将皮肤组织用乙醇进行梯度脱水,二甲苯透明,之后用石蜡进行包埋,切为5m厚度,进行常规的HE染色,在光学显微镜下对小鼠皮肤组织厚度进行测量(包括脂肪层及真皮层)9。1.3.4 ELISA法检测小鼠血清中的IL-33、IL-25、TSLP水平:取1.3.2中的外周血,在12000 r/min下进行 离 心,时 间 为10 min,之 后 根 据IL-33、IL-25、TSLP试剂盒用ELISA法进行检测,每组3个重复孔10。1.3.5 流式细胞仪检测小鼠血清中的Th1/Th2细胞比例:取1.3.2中的外周血,使用肝素进行抗凝,之后加入1640培养基将细胞混悬,计数调整细胞浓度为1106/ml,使用FITC-CD4荧光圈对CD4+T细胞进行测定,计算Th1(CD4+IFN-+)、Th2(CD4+IL-4+),计算Th1/Th2水平11。1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行分析。计量资料以(xs)表示,用t检验、方差检验进行分析;P0.05为差异有统计学意义。2 结 果2.1 六 组 小 鼠 搔 抓 行 为 及 特 应 性 皮 炎 评 分(SCORAD)指数比较 与对照组相比,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的搔抓行为及SCORAD指数明显较高(均P0.05);与阳性对照组比较,低、中、高剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数明显较高(均P0.05);与高剂量组比较,中、低剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数明显较高(均P0.05);与低剂量组比较,模型组的搔抓行为、SCORAD指数明显较高(均P0.05)。见表1。表表1 1 六组小鼠搔抓行为及SCORAD指数比较(xs)组 别n 搔抓行为(次)7 d15 d SCORAD指数(分)7 d15 d对照组51.020.181.410.280.350.080.430.09阳性对照组55.461.026.761.323.511.013.050.87高剂量组56.231.347.141.884.671.013.210.78中剂量组58.341.989.342.347.031.895.781.54低剂量组512.553.1013.783.568.341.347.451.99模型组515.783.1516.233.4510.892.3111.452.12F值17.89223.56414.09820.897P值0.0010.0010.0010.0012.2 六组小鼠肥大细胞密度及皮肤组织厚度比较 与对照组比较,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的肥大细胞密度、皮肤组织厚 度明显较高(均P0.05);与阳性对照组比较,低、中、高剂量组、模型组的肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较高(均P0.05);与高剂量组比较,中、低剂量组、模型组的肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较高(均P0.05);与低剂量组比较,模型组的肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较高(均P0.05)。见表2。2.3 六组小鼠血清的IL-33、IL-25、TSLP水平比较 与对照组比较,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的IL-33、IL-25、TSLP水平较高(均P0.05);与阳性对 照 组 比 较,低、中、高 剂 量 组、模 型 组 的IL-33、IL-25、TSLP水平明显较高(均P0.05);与高剂量组比较,中、低剂量组、模型组的IL-33、IL-25、TSLP水平明显较高(均P0.05)。见表3。9陕 西 医 学 杂 志Shaanxi Medical Journal2023年1月第52卷第1期Jan.2023 Vol.52 No.1表表2 2 六组小鼠肥大细胞密度及皮肤组织厚度比较(xs)组 别n 肥大细胞密度7 d15 d 皮肤组织厚度(m)7 d15 d对照组51.280.241.350.34187.8929.09194.3430.22阳性对照组52.450.452.670.51231.0832.90345.7738.98高剂量组52.780.672.990.78245.8835.89261.4539.89中剂量组54.890.995.121.23289.9843.09291.3444.21低剂量组56.781.347.451.56336.8951.89347.9948.89模型组513.241.4114.892.43437.8858.98444.8959.87F值15.78413.09020.34321.232P值0.0010.0010.0010.001表表3 3 六组小鼠血清IL-33、IL-25、TSLP水平比较(ng/L)组 别n IL-337 d15 d IL-257 d15 d TSLP7 d15 d对照组50.400.090.450.1182.1814.7883.1315.899.311.349.451.67阳性对照组51.230.321.450.3893.4115.7895.2317.8910.902.5611.343.12高剂量组51.340.381.780.4598.5617.34104.8925.8912.782.3413.512.78中剂量组51.590.421.650.48103.7820.13110.5426.8715.902.9016.343.24低剂量组51.890.491.990.43113.2924.12115.7823.1419.094.1520.134.67模型组52.240.452.390.51128.9831.23130.1433.2322.563.8923.144.23F值10.44914.64320.77717.86515.98914.999P值0.0010.0010.0010.0010.0010.0012.4 六组小鼠Th1、Th2、Th1/Th2水平比较 与对照组比较,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的Th2水平较高,Th1、Th1/Th2水平明显较低(均P0.05);与阳性对照组比较,低、中、高剂量组、模型组的Th2水平较高,Th1、Th1/Th2水平明显较低(均P0.05);与高剂量组比较,中、低剂量组、模型组的Th2水平较 高,Th1、Th1/Th2水 平 明 显 较 低(均P0.05)。见表4。表表4 4 六组小鼠Th1、Th2、Th1/Th2水平比较(xs)组 别n Th1(%)7 d15 d Th2(%)7 d15 d Th1/Th27 d15 d对照组54.450.854.410.781.550.431.590.452.670.582.600.50阳性对照组52.780.452.670.401.690.451.740.491.890.311.780.34高剂量组52.550.412.500.381.790.511.830.561.730.451.670.48中剂量组52.300.382.210.351.860.531.940.571.640.381.560.35低剂量组52.000.351.870.312.040.612.100.641.310.291.270.34模型组51.540.291.430.262.790.532.840.590.580.130.500.10F值25.67420.13219.87917.67414.09019.111P值0.0010.0010.0010.0010.0010.0013 讨 论特应性皮炎是因皮肤屏障功能出现问题的一种慢性皮肤疾病,多以严重瘙痒及湿疹为特点,目前病因尚不明确,主要原因为适应性免疫功能障碍及表皮屏障012023年1月第52卷第1期Jan.2023 Vol.52 No.1陕 西 医 学 杂 志Shaanxi Medical Journal通透性增加12-13;此外特应性皮炎的发病机理多支持一种Outside-inside学说,其认为特应性皮炎是由机体外向机体内逐步发展的一个过程,外部多是因环境、遗传因素等引起的皮肤障碍缺陷,内部是因皮肤障碍缺陷与Th2过度活跃相关,皮肤具有保护功能的最外层遭到破坏,因此使得皮肤出现了感染微生物的可能,之后激活炎性细胞,诱导了免疫应答发生,因此特应性皮炎会出现机体中炎症因子及免疫功能失调14,本研究分析了曲安奈德对特应性皮炎小鼠的作用,并分析了其对IL-33、IL-25、TSLP和Th1/Th2平衡的影响,以为特应性皮炎选择有效的干预药物提供依据。本研究结果表明,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较对照组高;低、中、高剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较阳性对照组高;中、低剂量组、模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较高剂量组高;模型组的搔抓行为、SCORAD指数、肥大细胞密度、皮肤组织厚度明显较低剂量组高,表明特应性皮炎小鼠模型造模成功,此外曲安奈德可明显改善特应性皮炎的瘙痒及皮肤增厚症状,且随着曲安奈德剂量增加,改善效果明显增加;主要是由于曲安奈德是长效糖皮质激素,其可对细胞免疫产生抑制作用,减轻炎性反应,抑制毛细血管扩张,诱导血管内皮细胞功能改变,从而改善治疗效果15。本文结果发现,阳性对照组、低、中、高剂量组、模型组的血清中的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较对照组高,Th1、Th1/Th2水平明显较对照组低;低、中、高剂量组、模型组的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较阳性对照组高,Th1、Th1/Th2水平明显较阳性对照组低;中、低剂量组、模型 组的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较高剂量组高,Th1、Th1/Th2水平 明 显 较 高 剂 量 组 低;模 型 组 的IL-33、IL-25、TSLP、Th2水平明显较低剂量组高,Th1、Th1/Th2水平明显较低剂量组低。特应性皮炎是炎症反应的恶性循环结果,该炎症反应双向,其中Th1/Th2细胞失衡是引起特应性皮炎发病的一个主要方面16;TSLP是IL-7家族一员,TSLP是由2个N-连接糖基化部位4个螺旋束及6个半胱氨酸构成,其受体是造血细胞因子受体家族中一员,包括TSLPR及IL-17R-,是2型跨膜蛋白质,其是诱发过敏性炎症疾病的一个重要因素17;IL-33是新发现的具有多功能细胞因子,是IL-1超家族成员,其多特异性结合受体ST2来发挥生物学效应,而ST2受体主要在嗜碱性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、树突细胞、Th2型淋巴细胞表面表达,会形成ST2/IL-1RAcP异二聚体,之后结合IL-33产生多种类型的趋化因子及细胞因子18;有研究发现19-20,在接触性皮炎、特应性皮炎等炎症性皮肤病中IL-25及其受体在Th2细胞中表达升高,其可通过固有免疫细胞或固有的免疫反应表达,引起皮肤进行炎症,因此本研究选择IL-33、IL-25、TSLP、Th1/Th2作为观察指标,而曲安奈德可通过具有持久的抗过敏、持久的抗炎作用,其可能通过抑制IL-33、IL-25、TSLP水平,维持Th1/Th2平衡来提高特应性皮炎的疗效。综上所述,曲安奈德可以通过抑制小鼠的IL-33、IL-25、TSLP水平,维持Th1/Th2平衡来改善特应性皮炎的皮肤损伤。参考文献1 刘 擘,宋晓婷,廖双璐,等.巴瑞替尼治疗中重度特应性皮炎的疗效和安全性观察J.中华皮肤科杂志,2022,55(4):304-307.2 郭昕炜,李冠汝,李 萍,等.加减除湿胃苓汤治疗脾虚湿蕴型特应性皮炎的临床疗效观察J.中华中医药杂志,2020,35(1):458-460.3 薛 雪,董哲宇,邓 愉,等.双氢青蒿素通过调节肥大细胞浸润减轻小鼠 特 应性 皮炎 J.南方 医 科大 学学 报,2020,40(10):1480-1487.4 陈文莉,韩大飞,何广卫,等.基于特应性皮炎严重程度的临床生物标志物研究进展J.中国现代应用药学,2022,39(13):1762-1766.5 左 楠,王 远,王 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