青年肺癌的诊断、分子遗传学特点及治疗研究进展.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 23 期青年肺癌的诊断、分子遗传学特点及治疗研究进展李梦琦，杨丽重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆400016摘要：肺癌是全球范围内引起癌症相关死亡中最为常见的原因之一。近年来青年肺癌的发病率逐渐上升，不同于中老年患者，青年肺癌患者有其特有的疾病特点，但目前关于这一特殊群体的研究报道较少且存在差异。青年肺癌女性高发，病理类型以腺癌为主，大多数无吸烟史及肿瘤家族史，病理分期存在差异。相较于X线检查，低剂量CT（LDCT）有助于提高肺癌的检出率。在肺癌筛查过程中，临床医生不能因患者无吸烟史而忽略该部分人群。基因易感性可能是青年人群罹患肺癌的风险因素之一，青年人群有着较高的间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排率，但研究认为不同年龄青年肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变率存在差异，但就EGFR的具体突变形式来看，青年肺癌患者19号外显子缺失比例较高，而老年患者21号外显子L858点突变比例较高。对于早期青年肺癌患者，手术切除是首选，亚肺叶切除术治疗早期肺癌的有效性和安全性不亚于肺叶切除术，青年肺癌患者对靶向治疗的反应可能较好，关于青年肺癌患者的预后仍存在争议。了解青年人群的疾病特点，提高临床医务工作者对这一群体的重视程度，有助于达到早诊早治、改善患者预后的目的。关键词：临床特征；筛查；基因突变；预后；青年；肺癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.23.023 中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）23-0089-04肺癌是全球病死率居第一位的恶性肿瘤，其发病率、病死率均居我国恶性肿瘤的第一位1-2。肺癌主要发生在中老年人群，随着人们健康意识的提升及体检的普及，以及近年来新型冠状病毒（COVID-19）的流行，肺癌检出率逐年上升，且发病人群越来越趋于年轻化。目前大部分国外肺癌筛查指南建议将肺癌筛查的起始年龄定为5055岁，中国肺癌筛查与早诊早治指南以及肺结节诊治中国专家共识均建议我国肺癌筛查的起始年龄为40岁3-6。因此，目前临床上大多关注于中老年肺癌人群，通常认为年龄低于40岁的青年人群不是肺癌高危人群，也没有纳入常规体检筛查。但对于年龄低于40岁的青年肺癌基金项目：国家自然科学基金青年科学基金资助项目（82203181）；重庆市科学技术局川渝联合实施重点研发项目（CSTB2022TIAD-CUX0001）；重庆医科大学未来医学青年创新团队项目（W0102）。通信作者：杨丽（E-mail：）22胡淑玲，杨毅，邱海波.多糖包被在ARDS中的作用 J.中华医学杂志，2014，94（23）：1832-1834.23中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南（2006）J.中华内科杂志，2007，46（5）：430-435.24陈铭铭，马晓春.脓毒症与内皮细胞损伤：多糖包被的作用值得关注 J.中华内科杂志，2020，59（6）：418-420.25LINDBERG-LARSEN V，OSTROWSKI S R，LINDBERG-LARSEN M，et al.The effect of pre-operative methylprednisolone on early endothelial damage after total knee arthroplasty：a randomised，double-blind，placebo-controlled trialJ.Anaesthesia，2017，72（10）：1217-1224.26CHAPPELL D，JACOB M，HOFMANN-KIEFER K，et al.Hydrocortisone preserves the vascular barrier by protecting the endothelial glycocalyx 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青年肺癌的诊断 1.1青年肺癌的临床特征青年人群肺癌发病率较低，约占总体肺癌发病率的 2%7；从性别来看，女性发病率高于男性，男女比例为 1 1.21 1.448-10；有吸烟史及肿瘤家族史者较少，病理类型主要为腺癌，鳞癌及小细胞肺癌（SCLC）所占比例较小。关于青年肺癌患者诊断时的分期，各个研究结论不一。有研究表明，大多数青年肺癌患者诊断时分期较晚，为B期，且多存在远处转移11-12。GALVEZ-NINO等9研究表明，在166例40岁及以下的肺癌患者中，90.5%的患者在诊断时存在无法切除的病灶，其中期占 5.8%、期占 84.7%。LIU等13研究显示，49.21%的青年肺癌患者在首诊时临床分期为期，68%存在单个器官转移。研究者们认为，青年患者诊断时分期较晚的原因有：青年患者起病时症状隐匿、不典型，容易被患者自己和临床医生忽略，从而导致诊断延误；青年患者有特殊的分子遗传学背景，其肿瘤驱动基因丰度可能更高，肿瘤侵袭性更强，从而导致首诊时表现为晚期或出现远处转移14。但较前不同的是，LI 等8以 103 例30 岁及以下的肺癌患者为研究对象，发现其中59.3%的患者临床分期为0A期。胡明明等15以 行 手 术 切 除 的 年 龄 40 岁 的 非 小 细 胞 肺 癌（NSCLC）患者为研究对象，发现其中+期患者比例明显高于+期患者。HOU等16以87例45岁以下的肺腺癌患者为研究对象，发现其中早期腺癌转移比例较高。同时，因近年来 COVID-19的流行以及低剂量CT（LDCT）的普及，导致青年人群早期肺癌可能较多以肺结节的形式发现，从而使得发现时的临床分期逐渐提前至早期。1.2青年肺癌的筛查改善青年肺癌患者预后的关键措施是早期筛查与诊断。青年人群发病隐匿，临床症状无特异性，需借助其他的检查方法来发现病变。传统的X线检查易漏掉较小的病变，不建议用于肺癌的筛查。胸部CT可以克服X线检查的不足，更多地提供病变周围及内部特征相关信息，有助于提高肺癌的检出率。LDCT的放射剂量仅为常规CT的1/6，可大幅减少放射性损伤。有研究发现，在高风险人群中进行LDCT筛查能够降低约20%的肺癌病死率17。因此，美国NCCN指南及中国肺癌筛查指南均推荐LDCT为肺癌筛查的标准方式18。但伴随而来的另一个问题是年轻人中肺结节检出率上升。一项关于以肺结节为主要表现的40岁以下肺腺癌患者的研究发现，133例磨玻璃结节（GGO）患者中 83.5%的病变为原位腺癌及微浸润腺癌，16.5%的病变为浸润性腺癌，而32例实性结节（SN）患者中96.9%为浸润性腺癌，可见GGO患者的组织学特征优于 SN患者19。WANG 等20分析了 127例1844岁 GGO患者的结节资料，结果发现 GGO的总恶性比例为81.56%，而纯磨玻璃结节（pGGO）和混 合 磨 玻 璃 结 节（mGGO）的 恶 性 比 例 分 别 为78.02%、88.00%；这提示胸部 CT显示的 GGO虽然不一定是恶性肿瘤，但持续存在的mGGO仍有一定的恶性程度。当临床医生发现年轻患者存在肺结节特别是mGGO时，需提高警惕，结合结节的大小、分叶征、毛刺征等影像学特征综合考虑，尽最大可能早期诊断，使得年轻患者能早日获得治疗。国内外指南中均提示，肺癌高危人群应定期进行LDCT筛查，有助于在可治愈的阶段及早诊断，高危人群主要包括老年男性、长期大量吸烟史、有肿瘤家族史、慢性肺部基础疾病者。但随着LDCT的普及，传统的肺癌高危人群可能正在发生改变，有越来越多的年轻女性、无吸烟史或烟草暴露史、无恶性肿瘤史及家族史的人被发现患有肺癌。研究表明，如果仅仅只对吸烟者进行肺癌筛查，可能会导致50%以上的早期肺癌被漏诊21。一项基于中国肺癌筛查计划的多中心前瞻性研究表明，在中国不吸烟人群的肺癌发生率存在性别差异，并且现有的危险因素并不能很好地解释其中部分不吸烟人群肺癌风险高的原因22。因此，临床医生应转换思维，不能仅仅局限于传统意义上的高危人群，而适用于中国年轻人群的肺癌筛查计划还有待进一步研究与完善。2 青年肺癌的分子遗传学特点 青年肺癌患者中有吸烟史、家族肿瘤史等危险因素者较少，导致其发生肺癌的原因可能是癌基因突变。一项针对中国年轻肺腺癌患者的研究发现，在该研究纳入的87例45岁以下青年肺癌患者中，80.5%的患者存在基因改变16。廖金花等10研究显示，在69例40岁并接受表皮生长因子受体（EGFR）突变检测的肺癌患者中，65.2%的患者存在 EGFR突变。YANG等23观察了640例肺腺癌和鳞癌患者的基因组改变情况，其中年龄40岁者54例，40岁和 40 岁 的 患 者 基 因 组 突 变 率 分 别 为 68.5%、54.8%。因此，基因易感性可能是青年人群罹患肺癌的风险因素之一。目前来看，最常见的肿瘤驱动90山东医药2023 年第 63 卷第 23 期基因包括EGFR突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排，同时也存在一些稀有突变，比如 ROS1 融合、HER2突变等24。EGFR是一种位于细胞膜表面的糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，通过与配体结合来激活下游信号通路，从而引起细胞增殖。EGFR基因位于7号染色体短臂的1214区，其突变可导致酪氨酸激酶活化，从而促进肺癌的发生发展，主要的突变部位是1821号外显子。但是，不同的研究关于EGFR基因突变率在不同年龄之间的结果存在差异，考虑可能与种族不同、样本量较小、年龄划分不同等有关。有研究认为，青年肺癌患者EGFR突变率高于老年患者25，也有一些研究认为青年肺癌患者EGFR突变率低于老年患者或者无明显差异15-16，23，26。HSU等26基于整个台湾地区的一项研究发现，45岁以下肺癌患者的EGFR突变率低于45岁以上患者，分别为52.5%、60.6%。XIA等27研究指出，年轻组（45岁）与年长组（45岁）肺癌患者的EGFR突变率比较差异无统计学意义。EGFR基因突变的主要形式为19号外显子缺失突变和21号外显子L858点突变，相较于老年患者，青年肺癌患者EGFR 19号外显子缺失比例较高，而老年患者L858R比例较高15，28-29。ALK基因位于2号染色体p23.2p23.1，编码1 620个氨基酸，经过加工修饰后最终形成成熟ALK蛋白，是一种受体酪氨酸激酶。ALK基因重排使得ALK基因和其他基因融合，导致损伤性细胞凋亡和细胞异常增殖，最终引起肿瘤的发生，其中最常见的融合类型为EML4-ALK。一些研究指出，青年肺癌患者中有着较高的ALK重排率30。HOU等16利用二代测序技术检测了中国青年肺腺癌患者的靶向基因改变情况，结果发现40 岁和 4145 岁的患者ALK重排率分别为25.0%、9.8%，明显高于46岁以上的患者（1.1%）。青年肺癌患者的特殊分子遗传学背景是当前的研究热点，但目前的一些研究发现仅仅是冰山一角，至于青年肺癌患者是否有着特殊或罕见的基因突变，仍有待于大样本、多中心的研究来进一步探索。3 青年肺癌的治疗 青年肺癌的治疗方式应综合考虑病理类型、临床分期，并全面评估患者的身体状态，以选择最适宜的个体化治疗。SCLC较早发生转移，主要的治疗方式为放疗或化疗，而NSCLC可选择手术治疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等。相较于老年患者，青年患者基础疾病少、器官功能相对较好，预期寿命长，更愿意积极尝试各种治疗。对于早期青年肺癌，手术切除无疑是首选，标准术式为肺叶切除+淋巴结清扫。对于以GGO为表现的早期青年肺癌患者，其切除范围及手术方式目前国际上尚缺乏共识 19-20；但越来越多的证据表明，亚肺叶切除术对早期肺癌的有效性和安全性不亚于肺叶切除术 31。且对于青年肺癌患者而言，行亚肺叶切除术的创伤更小、并发症更少、术后恢复更快，能为部分年轻患者保留更多的肺功能，以提高其生活质量。青年肺癌患者有着特殊的分子遗传学背景，针对基因突变类型，常用的药物有以EGFR突变为靶点的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等，以ALK重排为靶点的克唑替尼等。李艳芳等 32 发现，在40岁以下的B期肺腺癌患者中，接受EGFR-TKI靶向治疗患者的中位总生存时间为25.6个月，而未接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者为13.3个月。因此，青年肺癌患者可能对靶向治疗的反应较好，可从中获益。但从年龄区分度来看，目前关于青年肺癌患者一线化疗和靶向治疗后生存时间和预后对比研究较少。肺癌患者的预后与临床分期密切相关。早期青年肺癌患者经手术切除后的总生存率较高，但关于其预后仍存在争议。一些研究认为，青年患者年轻、合并基础疾病少、经济支持佳且身体机能较好，对综合治疗表现更积极，预后明显优于中老年患者 7。但另一些研究认为，青年患者大多首诊时已处于晚期，且肿瘤驱动基因丰度高，对靶向治疗反应好的同时也容易发生耐药，从而导致其预后较差 25。综上所述，青年肺癌患者是一个特殊的群体，其起病隐匿，女性、无吸烟史及无肿瘤家族史者较多，病理类型以腺癌为主，早期手术治疗后预后较好；此类患者有着特殊的基因遗传学背景，应建议患者尽可能进行基因组分析，以提供最佳个体化治疗。青年肺癌发病率相对较低，此类人群在首诊时易被误诊为其他疾病，从而导致治疗延迟、预后较差。因此，需积极开展青年肺癌的宣传和预防工作，使青年人群重视自己的健康，同时医务人员不应囿于患者的年龄，及时做到早诊早治，以提高患者生存率。不同于年长的患者，吸烟史可能不是此类患者发病的主要危险因素，因此在临床工作中不吸烟的青年人群也应该受到关注，以免漏诊。目前对于青年肺癌人群的研究仍存在一些亟需解决的问题，如青年人群肺癌发病率低，如何进行大样本多中心的研究，青年肺癌深层次的分子遗传学背景，各种治疗方式单一与联合应用对预后的影响等，均有待进一步探索。参考文献：1SIEGEL R L，MILLER K D，FUCHS H E，et al.Cancer statistics，2022 J.CA Cancer J Clin，2022，72（1）：7-33.91山东医药2023 年第 63 卷第 23 期2XIA C，DONG X，LI H，et al.Cancer statistics in China and United States，2022：profiles，trends，and determinantsJ.Chin Med J（Engl），2022，135（5）：584-590.3ETTINGER D S，WOOD D E，AISNER D L，et al.NCCN guidelines insights：non-small cell lung cancer，version 2.2021 J.J Natl Compr Canc Netw，2021，19（3）：254-266.4MAZZONE P J，SILVESTRI G A，SOUTER L H，et al.Screening for lung cancer：CHEST guideline and expert panel 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