脑出血患者血管内皮生长因子、低氧诱导因子-1α及神经丝轻链水平的变化及其预后评估价值.pdf

论著192JClinNeurol,June2023,Vol.36,No.3脑出血患者血管内皮生长因子、低氧诱导因子-1及神经丝轻链水平的变化及其预后评估价值吕璇，唐超，单华，朱岁军【摘要】目的分析脑出血患者血管内皮生长因子(VEGF）、低氧诱导因子-1(HIF-1)及神经丝轻链（Nf L）水平变化及其预后评估价值。方法回顾性分析2 0 18 年1月到2 0 2 1年1月在我院收治的40 例急性脑出血患者为观察组，根据mRS将其分为预后良好组（2 6 例）、预后不良组（14例），并选择同期40 名健康体检者为对照组。比较观察组与对照组 VECF、H IF-1及NL水平,采用单因素分析急性脑出血患者短期预后不良的危险因素，并根据ROC曲线下面积（AUC)分析VEGF、H IF-1、Nf L单独及联合检测对预测患者短期预后的价值。结果果观察组VEGF、H IF-1及NfL水平显著高于对照组（均P0.05），预后良好组出血量、VECF、H IF-1及NfL水平显著低于预后不良组（均P0.05）；VEG F、H IF-1、Nf L单独及联合检测对预测急性脑出血患者短期预后的AUC值分别为0.7 6 1、0.7 7 7、0.8 8 5、0.9 59。结论VECF、H I F-1、NfL在急性脑出血中呈高表达,在预测患者短期预后中具有一定参考价值,且这三者与出血量均是患者短期预后不良的独立危险因素。【关键词】急性脑出血；血管内皮生长因子；低氧诱导因子-1；神经丝轻链；预后【中图分类号】R743.34【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-16 48(2 0 2 3)0 3-0 19 2-0 4xy-inducible factor 1 and light chain of nerve fibers andChanges of vascular endothelial growth factor,hypoxy-inducible factor l and light chain of nerve fibers andtheir prognostic value in patients with cerebral hemorrhageLU Xuan,TANG Chao,SHAN Hua,et al.their prognostic value in patients with cerebral hemorrhageLU Xuan,TANG Chao,SHAN Hua,et al.Department of Neurosurgery,the First Peoples Hospital of Linping District,Hangzhou 311100,ChinaAbstract:Objective To analyze the changes levels of vascular endothelial growth factor(VEGF),hypoxiainducible factor-l(HIF-1),nerve filament light chain(NfL)in patients with with intracerebral hemorrhage andtheir prognostic value.Methods A retrospective analysis was performed on 40 patients with acute intracerebralhemorrhage admitted to our hospital from January 2018 to January 2021 as the observation group,and they weredivided into good prognosis group(26 cases)and poor prognosis group(14 cases)according to mRS,and 40 healthysubjects were selected in the same period in our hospital as the control group.The VEGF,HIF-1 and NfL levels ofobservation and control group were compared,the risk factors for poor short-term prognosis in patients with acuteintracerebral hemorrhage were analyzed by univariate analysis,and the value of VEGF,HIF-1 and NfL alone and incombination were analyzed according to the ROC area under curve(AUC).Results The VEGF,HIF-1 and NfLlevels in observation group were significantly higher than those in the control group(all P0.05).The levels of blood loss,VEGF,HIF-1 and NfL in good prognosis group were significantly lower than those in poorprognosis group(all P 2 分为预后不良。选择同期40 名健康体检者为对照组。观察组与对照组一般资料的比较,差异均无统计学意义（均P0.05）,具有可比性（表1）。本研究由我院伦理委员会批准通过，所有患者均签署知情同意书。1.2方法1.2.1观察指标（1)在患者入院次日，且在两组患者发病时间5h以后，采取两组患者清晨空腹外周表1观察组和对照组一般资料比较(xs)性别(例）组别例数年龄（岁）吸烟史（例）高血压史(例)BMI(kg/m)男女观察组40241661.73 8.51191826.88 6.54对照组40221862.24 8.76161427.12 6.61X/值0.205-0.2490.4570.833-0.163P值0.6510.8040.4990.3610.871注：BMI为体重指数静脉血3ml,离心后分离血清，保存冰箱待检，采用ELISA法并根据购自上海江莱的试剂盒说明书对VEGF、H IF-1及NfL水平进行检测。（2）收集预后良好组与预后不良组性别、年龄、BMI、吸烟史、出血量、出血原因、出血部位、VECF、H IF-1及NfL水平的相关信息,采用单因素分析急性脑出血患者短期预后不良的危险因素。1.2.2统计学方法使用SPSS20.0软件对数据进行统计分析。计数资料采用检验进行比较，计量资料采用均数标准差（xs)表示，两组间比较采用独立样本t检验，采用ROC曲线下面积（AUC）分析VEGF、H IF-1及NfL的诊断价值，以P0.05认为差异具有统计学意义。2结 果2.1观察组和对照组VECF、H I F-1及NfL水平比较贝见表2。观察组VEGF、H I F-1及NfL水平显著高于对照组（均P0.05），预后良好组出血量、VEGF、H IF-1及NfL水平显著低于预后不良组（均P0.05)。2.3VEGF、H IF-1、Nf L预测急性脑出血短期预后的ROC曲线分析见图1、表4。VEGF、H IF-1、Nf L单独及联合检测对预测急性脑出血患者短期预后的AUC值分别为0.7 6 1、0.7 7 7、0.8 8 5、0.9 59Dnth坐194J Clin Neurol,June 2023,Vol.36,No.3表3怎急性脑出血患者短期预后不良的单因素分析(xs)观察指标预后良好组（n=26）预后不良组(n=14)P值性别（例）0.1650.685男159女115年龄(岁）61.54 9.1162.08 9.230.1780.860BMI(kg/m)26.52 6.6127.14 6.650.2820.779吸烟史（例）1270.0540.816出血量(例)17.4500.00030 ml310出血原因(例)0.2270.634高血压126脑动静脉畸形94动脉瘤破裂54出血部位(例)0.3560.551基底节区149脑干73脑叶52VEGF(ng/ml)182.57 48.02229.69 45.793.0070.005HIF-1(ng/ml)1741.12 161.181959.40 248.103.3710.002NfL(pg/ml)68.35 9.8897.61 18.936.4580.0001.00.80.60.4曲线来源一VEGF-HIF-1-NfL0.2一联合检测参考线0+00.20.4.0.60.81.01-特异性图1VEGF、H IF-1、Nf L单独及联合预测脑出血患者短期预后的ROC曲线表4VEGF、H IF-1、Nf L单独及联合预测急性脑出血患者短期预后的ROC曲线分析指标AUC95%CI敏感性特异性VEGF0.7610.6060.9160.6430.808HIF-10.7770.6150.9400.7860.731NfL0.8850.743 1.0000.7861.000联合检测0.9590.906 1.0001.0000.8083讨论发生脑出血后,患者颅内会产生血肿占位性病变，在炎性因子及应激反应的介导下，会导致大脑缺血缺氧损伤,最终引起脑细胞死亡;同时,随着疾病的进一步发展，机体应激反应过度激活，以至于改变机体内环境，导致下丘脑功能受损而无法合成足够的儿茶酚,造成神经功能障碍,影响患者身心健康6 。据研究7 表明，血清生物标志物可作为判断脑出血早期预后的指标,对临床采取治疗措施具有重要的指导意义。但目前可用于判断急性脑出血预后的血清生物学标志物较多,且不同标志物均存在局限性，故寻求早期评估急性脑出血病情及预后的有效生物学标志物仍是临床研究热点。本研究结果发现，观察组VECF、H I F-1及NfL水平明显高于对照组，说明VEGF、H I F-1及NfL与急性脑出血的发病过程息息相关。VECF可促进血管内皮细胞增殖和血管生成以及加快神经细胞生长速度等，正常情况下，脑内环境中VECF不表达，一旦发生脑出血后,出现血肿会使脑组织缺血、缺氧,从而导致VECF大量释放入血8 。同时，VEGF过度表达可能会加快对血-脑屏障的破坏，引发大脑水肿和出（收稿日期2 0 2 2-0 8-0 3修回日期2 0 2 2-0 8-2 3）195临床神经病学杂志2 0 2 3年第36 卷第3期血,刺激巨细胞病毒生成,增加机体感染风险,进一步导致病情加剧 。HIF-1作为缺氧诱导核转录因子，可增强细胞对低氧环境的适应能力，正常生理状态下,其在脑组织中呈低表达，当脑组织发生缺氧及缺血时,会使HIF-1活化,激活一系列下游基因的表达,并参与血管生成、细胞增殖、坏死等生理过程。由于VECF是HIF-1的靶基因之一,因此HIF-1能促进VECF等因子的表达，以加快新生血管形成速度，使细胞内氧张力显著增加，改善脑出血所引起的能量供应障碍，进而减轻脑组织损伤10 。这与马红梅等1 的研究结果相似,其研究显示脑出血患者血清VECF及HIF-1水平明显升高，治疗后显著下降,且这两个指标与脑出血患者的预后密切相关,因此这两个指标能成为预测脑出血患者预后的生物标志物。NfL是CNS的蛋白质，在长有髓鞘的皮质下白质轴突中呈高表达，能够促进轴突和树突分支生长,并参与细胞内运输过程12 。发生脑出血后,中性粒细胞在病灶处浸润，且脑出血引起的微血管破损，会促使TNF、基质金属蛋白酶等细胞因子合成与分泌,扩大机体炎性反应，血-脑屏障遭到破坏，促进髓鞘溶解与轴突损伤，加重神经损伤，NfL大量释放人血，最终表现为血清中NfL水平升高13。苏龙等14 研究发现，急性脑出血患者血清NfL水平显著升高,且与患者早期预后密切相关,与本研究结果一致。本研究单因素分析显示,出血量、VEGF、H I F-1及NfL与急性脑出血患者短期预后不良有显著关系;另外,ROC曲线分析结果显示，VEGF、H IF-1、Nf L单独及联合检测均可预测急性脑出血患者短期预后。脑出血发病后，会促进VECF、H IF-1、Nf L大量分泌，导致脑组织损伤加重，患者预后较差，故通过检测VECF、H IF-1、Nf L水平,可对患者预后进行判断，以及时采取治疗措施进行治疗，调节三项指标水平，对改善患者预后具有重要的积极意义。对于出血量大的脑出血患者,其占位效应明显，易形成脑疝，预后较差，需尽早采取治疗措施，以控制疾病进一步发展，获得更好的预后。综上所述，VEGF、H I F-1、Nf L在急性脑出血中呈高表达，在预测患者短期预后中具有一定参考价值，且三者与出血量均是患者短期预后不良的独立危险因素，临床上可通过对这三项指标的检测，给予针对性措施对其进行控制，以改善患者预后。参考文献1邵传锋，陈佩雷，吴赛珍，等.神经节苷脂联合鼠神经生长因子治疗急性脑出血的临床研究J.中华全科医学，2 0 18,16（10）：1646-1649.2肖勇，夏正新，张苏宁，等.急性脑出血患者早期外周血干扰素-分泌水平与预后关系的研究J.重庆医学,2 0 18,47（1）：57-59,62.3文家智，向庆勇，陈晨，等.VEGF、H s p 7 0、IL-1表达与自发性脑出血患者预后的相关性研究J.医学临床研究,2 0 19,36（3）：477-479.4】陈辉，甘荟，肖涵，等.HIF-2通过抑制炎症反应减轻大鼠脑出血损伤J.重庆医科大学学报，2 0 2 0,45（1）：6 5-7 0.5杨清燕，陈涓涓，吴军.神经丝轻链在神经系统疾病中的研究进展J.中西医结合心脑血管病杂志，2 0 2 1,19（11）：18 37-18 40.6】王冬梅,陈梅霞.血清MIF、H M G B-1、O PN表达水平与急性脑出血病人预后的相关性J.中西医结合心脑血管病杂志,2 0 2 1,19(21):3804-3806.7】余国清，汪峰,王小强，等.用于脑出血预后判断的血清生物标志物研究进展J.山东医药,2 0 19,59（12）：9 9-10 3.8刘思洋,苏彬,吴建龙,等.高血压脑出血患者血清TNF-IL-6及VEGF的表达及意义J.河北医学，2 0 2 1,2 7（9）：146 0-146 4.9 Ogata T,Dohgu S,Takano K,et al.Increased plasma VEGF levels inpatients with cerebral large artery disease are associated with cere-bral microbleedsJ.Cerebrovasc Dis Extra,2019,9(1):25-30.10 队陈锦艳，李雄新，罗世旺，等.缺氧诱导因子-1、I C A M-1、-干扰素及BDNF在脑出血模型大鼠中的表达水平变化J.卒中与神经疾病,2 0 19,2 6(1):17-2 1.11马红梅,赵春水,郝彦超.脑出血患者血清一氧化氮、血管内皮生长因子及低氧诱导因子-1水平与病理特征和预后的关系J.广东医学,2 0 19,40（2 4）：342 8-3432.12】吉康,文娟，钟亮晶，等.急性缺血性脑卒中患者血清NfL、G a l e c-tin-3、Ne t r i n-1水平变化及临床意义J.标记免疫分析与临床，2021,28(9):1579-1583.13苗鹏飞，李想，韩亚南.中性粒细胞-淋巴细胞比及血小板参数与老年脑出血患者预后的相关性J.中华老年医学杂志,2 0 2 0，39(7):800-803.14苏龙,车海江,林涛,等.脑出血患者血清神经丝轻链水平与病情程度及早期预后的相关性研究J.现代检验医学杂志，2021,36(4):101-105.