金属有机框架在纳米生物传感器领域应用研究进展.pdf

综述53现代仪器与医疗2 0 2 3年第2 9 卷第4期金属有机框架在纳米生物传感器领域应用研究进展李嘉伟晏菲*范晓红2*（重庆大学附属三峡医院，1.重庆市老年疾病临床医学研究中心；2.药学部，重庆40 40 0 0）【摘要】纳米技术促进了生物传感的技术发展。基于金属有机框架构成的纳米生物传感器已成熟地应用于检验检测领域。本文在介绍金属有机框架和纳米生物传感器的基础上，总结了以MOFs作为传感介质的纳米生物传感器在食品质量安全检测、环境污染情况检测、临床医学检验检测领域的研究和应用。同时，对纳米生物传感器在检验检测领域中的应用前景提出了展望，以期为其在未来的发展提供一定的参考。【关键词】金属有机框架；纳米材料；传感器；检验检测【中图分类号】TP212.3;TH789【文献标志码】ADO110.11876/mimt202304010Application and research progress of metal-organic frameworksin the field of nanobiosensorsLi Jiawei,Yan Feil*,FanXiaohong(1.Chongqing Municipality Clinical Research Center for Geriatric Diseases;2.Department of Pharmaceutical,Chongqing UniversityThree Gorges Hospital,Chongqing 404000,China)Corresponding author:Yan Fei,E-mail:issac.yan ;Fan Xiaohong,E-mail:xiaohongf Abstract Nanotechnology has facilitated the technological development of biosensing.Nanobiosensors based on the compositionof metal-organic frameworks(MOFs)have been maturely applied in the field of inspection and testing.Based on the introduction ofmetal-organic frameworks and nano-biosensors,this paper summarizes the research and application of nano-biosensors using MOFsas sensing media in the fields of food quality and safety inspection,environmental pollution detection,and clinical medical inspectionand testing.At the same time,the prospect of the application of nanobiosensors in the field of inspection and testing is proposed inorder to provide some reference for its development in the future.KeywordsMetal Organic Frameworks;Nanomaterials;Sensors;Detection金属有机框架（MetalOrganicFrameworks,MOFs）是一类由无机金属离子或金属离子簇与有机化合物中的羧基等配体通过化学键扩展排列在三维空间的新型纳米多孔配位化合物 。MOFs具有较大的比表面积、超高的孔隙率、可调的表面性质、多样的结构特征、合理的生物相容性2 ，而被广泛地应用于储存分离3、催化4、给药5、生物医学6 、检验检测等领域。生物传感器是一种集成感受器与换能器的装置，可以将生物反应转化为可供监测的信号。近年来，生物传感器在食品质量安全与环境污染监测、疾病诊断等领域广泛应用，它们的设计与开发已然成为研究人员关注的焦点7 。随着研究的深人，生物传感器的乐观发展受到了阻碍，这源于如何将有效捕获的生物识别信号及时、放大转换多样的可读信号，即缩短响应时间，提高灵敏度，并且同时争取传基金项目：重庆市自然科学基金（CSTB2022NSCQ-BHX0727）；重庆市万州区博士“直通车”科研项目（wzstc-20220134）；重庆市万州区科研项目（wzstc20220314)第一作者：李嘉伟，男，博士研究生，助理研究院，研究方向：微纳米探针设计，E-mail:通讯作者：晏菲，男，博士研究生，副研究员，研究方向：生物力学，Ema i l：i s s a c.y a n o u t l o o k.c o m；范晓红，女，博士研究生，副研究员，研究方向：药学,E-mail:E-mail:54ModernInstruments&MedicalT.Vol.29No.4感器的稳定性、重复性。上述阻碍可以通过生物传感技术与纳米材料的整合来解决。组合而成的纳米生物传感器的基本工作原理与传统生物传感器几乎相同8 ,但前者是使用纳米级组件进行信号的转换。在诸多纳米介质中，MOFs又彰显着其独具的优势9-12 ：首先,MOFs结构的通用性和可调性有利于获得与靶标识别的纳米形态、尺寸、孔径、化学性质；其次，高孔隙率和大比表面积具有负载传感元件或靶标的潜力；同时，MOFs表面易于被基团修饰，经功能化的MOFs能够为传感器的特异性助力；最后,MOFs良好的生物相容性和降解性符合传感器的安全使用需要。因此，MOFs这类纳米材料的介人为生物传感器的推进发展提供了新鲜的动力。现针对基于MOFs结合生物传感技术，分析其在传感检测领域中的应用展开探究。1金属有机框架介绍20世纪6 0 年代，Tomic1331首次提出关于多孔材料和金属有机框架的研究成果，由此掀起科学界对MOFs的密切关注。有机配体和无机金属中心是构成MOFs的分子构件，具有灵活可调性1415。有机配体可视为框架的支柱，而无机金属中心则是将支柱相互连接匹配的关键节点，如此交错盘结的自组装方式赋予了MOFs优异的高孔隙度和多维的拓扑结构。截至2 0 2 2 年，剑桥结构数据库（CambridgeStructuralDatabase，CSD）共收集在册约10 万种类型的MOFs14。其中,普通多孔类MOFs、锆基金属有机框架（University of Oslos,UiOs）、莱瓦希尔框架（Me-tarial Sofistitute Lavoisier Frameworks,MILs）、类沸石咪唑框架（Zeolitic Imidazolate Frameworks，ZIFs）、铜基金属有机框架为常见类型，如表1所示。表1常见的MOFs类型序号名称有机配体无机金属中心缩写说明1MOF-253 162,2-联吡啶-5,5-二羧酸A1Metal organic frameworks2MOF-101 17对苯二甲酸CrMetal organic frameworks3MOF-518对苯二甲酸ZnMetal organic frameworks4MOF-177191,3,5-三(4-羧基苯基)苯ZnMetal organic frameworks5MOF23520对苯二甲酸FeMetal organic frameworks6UI0-66 21 对苯二甲酸ZrUniversitetetiOslo7UI0 67 22 4,4-联苯二甲酸ZrUniversitetet i Oslo8UIO-68 23 1,1:4,1-三联苯-4,4-二羧酸ZrUniversitetetiOslo9MIL-101 24对苯二甲酸CrMaterials of Institut Lavoisier10ZIF-67 25 2-甲基咪唑CoZeolite ImidazolateFramework11HKUST-1 261,3,5-苯三羧酸CuHong Kong University of Science and Technology2纳米生物传感器介绍纳米技术是一项在纳米尺度内（10 0 nm）对物质特性、功能、应用展开研究的科学工作；生物传感器是借助生物材料与待测物质的化学、物理响应产生电、光、热、声、质量等信号，再转换为可被定量输出的信号，从而实现对待测物质的有效检测。常见的生物传感器由敏感组件（敏感元件、换能器）和辅助仪器（多媒体显示平台、数字读数平台等）组成。最主要的部件则是由酶、抗原、抗体、核酸、细胞器、细胞、组织、微生物等生物材料构建的敏感元件，以及由电极、光敏管、场效应管、压电晶体等装置的换能器。因此，纳米生物传感器则是融合了生物学、物理学、纳米技术、信息技术等多学科交叉的重要技术。这项技术依托于纳米材料比表面积高、活性基团丰富、易于修饰加工、光学性能稳定、生物相容性良好等优势，在传统的生物传感器基础上实现了信号放大、稳定等工作性能方面的升级。3金属有机框架在纳米生物传感器的应用3.1食品质量安全检测食品质量安全关乎每个消费者的生命健康，而食品质量安全检测则是保障公众健康、维系食品安全的重要举措2 7 。MOFs是一类具有独特物化性质的化合物，在识别、去除和控制食品危害性成分中具有极大的潜力。基于MOFs的传感器由其多孔致密结构，优异光学性能，成本经济低廉等优势，而成为传统检测方法的补充或代替的新技术。食品霉变或腐败是造成不良食品质量安全的最55现代仪器与医疗2 0 2 3年第2 9卷第4期常见现象之一，研究人员多集中在采用MOFs等纳米材料结合特异的生物活性材料进行传感界面的复合修饰，以期实现对食品表面的有害真菌，及其真菌或变质产生的毒素、气体等变质信号的检测。Li等2 8 将MOF与金纳米颗粒联用为光敏元件，并在特异性适配体（核酸类生物材料）的辅助下实现了对黄曲霉素B1的有效检测。如图1所示,MOF的无机金属中心为饵，有机框架为自制合成的有机离子液体。依靠多孔MOF的高比表面积，氯金酸可充分高效地被原位还原在MOF的表面或内部孔道中，成为优异的光电流信号标记分子。最后通过自组装反应，将生物材料（发卡DNA、黄曲霉毒素适配体）特异固定到MOF和金纳米颗粒共存的纳米球界面上，以构建光电化学纳米生物传感器。当黄曲霉毒素B1存在时，它与适配体的特异性结合后将远离传感界面导致光电信号的输出，最终实现了对黄曲霉毒素B1在0.0 0 5 10.0 ng/ml的范围内存在响应，且检测限低至19.6 fg/ml。诸如此类，Tian等2 9 提出了一种基于铜基MOF的新型电化学纳米生物（适配体）传感器,用于对金黄色葡萄球菌的有限检测，其检测范围为10 10 CFU/ml,检测限低至2.0 CFU/ml。We i等30 利用简便的水热法，以2-氨基对苯二甲酸作为有机配体，三氯化铝作为无机金属中心合成了自带丰富氨基基团的NH，M IL-53（A I）。NH,-MIL-53（A I)在神经介质中表现出良好的稳定性和均匀的粒径，并可在碱性介质中水解释放出大量的荧光配体。因此,NH-MIL-53（A I）可以充当大容量的纳米载体来加载信号分子，具有识别物质的潜在能力。在这项研究工作中，基于NH，-M IL-53（A I)的碱性水解行为,开发了一种灵敏的免疫分析方法，通过将其用作荧光信号探针来检测黄曲霉毒素B1，可在0.0 5 2 5ng/ml的线性范围内开展工作。且以NH，-M IL-53（A I)构建的纳米生物（抗体）传感器所获的结果与高效液相色谱法的检测结果吻合良好，相对误差为-14.2 1%3.49%。除了使用适配体、抗体与MOFs联合设计新型的纳米生物传感器，酶也是与MOFs联用的常用生物材料。Wang等31考虑到ATP在海鲜腐败变质中易产生急性变化，从而产生次黄嘌呤和黄嘌呤。由此，该团队成功地将黄嘌呤氧化酶固定在具有良好生物相容性的铜基MOF纳米纤维膜上，用于检测次黄嘌呤和黄嘌呤，以评估冷藏海鲜的新鲜度。在这项研究中,MOF可以有效地截留黄嘌呤氧化酶,为黄嘌呤氧化酶生物催化提供合适的气氛，并确保酶与传感表面之间的良好信号传导。快速、实时、原位的检测效率是传统食品检测很难突破的瓶颈，随着科技的进步和多学科的交叉汇合，纳米生物传感器对这一难题带来了新的应对方法。虽然已报道的纳米生物传感器多数表现为效率高、高灵敏、超快速的优异性，但大部分的研究基础还止步于实验室检测，暂时未实现大规模的商业化普及，这也为纳米生物传感未来发展提供了无限的可能。SSTaretWithTargetGCEMOFAuNPshDNABSAAuNPs-AptAFB1图1MOF的合成方法及应用于黄曲霉毒素检测的原理56Modern Instruments&Medical.Vol.29No.43.2环境污染情况检测有毒有害气体、重金属离子、农药原体或残体等是常见的环境污染物，它们往往易在大气、水体、土壤中积累，进而通过食物链转至人体，对人类的生命健康带来潜移默化的威胁和伤害。MOFs与酶共同构建的纳米生物传感器在农药检测中的应用频率非常高。正如Liu等32 设计了一种基于目标触发的叶啉类MOF纳米生物传感器，其具有三唑磷农药的灵敏检测和可控降解的协同双功能，这为农药残留降解精确机制以及环境友好的灵敏检测开辟了新途径。Chansi33所在的团队构建了MOF、金纳米棒（A u NR）、半胱胺酸（Cys）和神经递质乙酰胆碱酯酶（A Ch E）共存的氧化钢锡（ITO）传感界面，以制造新型电化学生物探针AChE/Cys/AuNR/MOF/ITO，用于在30 6 0 0 ng/L的线性范围内检测毒死蜱、马拉硫磷、甲基对硫磷等有机磷类农药。类似的,Luo等34 也将AChE和MOF进行组合应用于有机磷类农药的识别检测。他们首先借助一锅水热法将锰离子引人典型的铁基MOF（Fe M I L（53）中，从而产生了一种催化性能良好的双金属MOF,即Mn/Fe-MIL(53）。由于锰的引人，造成该双金属MOF本身具有的类过氧化物酶活性易遭受胆碱破坏的特性，这使其成为对有机磷农药进行比色检测的可观备选材料。如图2 所示,Luo等设计的纳米生物传感原理基于有机磷农药的存在决定了AChE酶活的表现，进而影响双金属MOF的类过氧化物酶活性，以输出不同的比色信号实现对靶标的检测。除了农药检测，纳米生物传感器在重金属离子的检测应用中也存在不错的适用性。Liu等35 首次合成了银基MOF,并将其用作构建电化学发光传感器的信号发射体。为了检测汞离子，首先借助汞离子适配体和链霉亲和素的空间效应构建了生物传感器，然后利用MOF这一纳米材料作为识别靶标是否存在的信号发射体。由此可见，为有效把控环境污染情况并进行相关扼制与改善，纳米生物传感器是一种具有强大分析潜力的手段。HNTMBTChAChEATChMn/Fe-MIL(53)AChEOPsOxTMBATChTMB图2一种具有双金属活性位点的MOF用于比色检测有机磷农药3.3临床医学检验检测MOFs类的纳米生物传感器在临床医学检验检测的适用性极强，这源于MOFs较大的比表面积、易被基团修饰的特性，便能允许足量的生物材料（如抗体、DNA探针、酶等）通过物理吸附、共价结合等方式固定在其表面，用于特异地选择与目标分析物相互作用，从而提高检测灵敏度和特异性。Chen等36 开发了一种基于生物功能化二维MOF纳米传感器，借用物理吸附固定DNA探针，再集成数字液滴微流体流式细胞仪，用于同时原位检测单个活乳57现代仪器与医疗2 0 2 3年第2 9 卷第4期腺癌细胞中的两个miRNA。在这项研究中,二维的MOF纳米探针被精确地微注射到每个单细胞包封的液滴中,在血清仿生样本中的1万个阴性上皮细胞中以单细胞分辨率检测到10 个混合阳性MCF-7细胞中的两个miRNA。W a n g 等37 也同样利用了一种具有显着增强光电性能的二维MOF来吸附DNA探针，实现了对程序性死亡配体1（PD-L1）外泌体的直接检测（图3）。这归功于二维MOF较大的比表面积、优异的光电性能、高度有序的结构、良好的分散性和生物相容性，使得该纳米生物传感器地检测限低至16.7 颗粒/ml在人血清加标实验中也展现了可靠的实用性。对比物理吸附，化学吸附的作用力更加稳固，将纳米材料固体表面与被吸附物牢牢锁定，赋予传感器更高的稳定性。例如，Long等38 采用了戊二醛化学交联法将MOF与抗体通过化学键固定，以制备一款与CRISPR/Cas12a系统集成的基于MOF的DNA生物传感检测系统，用于超灵敏检测蛋白质生物标记物；Xu等39 采用酰氯化法与碳二亚胺缩合法将MOF与抗体通过化学键固定，从而开发了一款镀银一铜基MOF的双模式纳米生物传感器，用于简单可靠地检测血清中的硝化-突触核蛋白。除了对核酸、蛋白类生物标志物的检验检测，生物小分子标志物、气体代谢物等也展开了诸多的研究与应用。目前所报道的纳米生物传感器对比传统的大型仪器，的确具有悦人的优势，但距离批量化生产并投人市场还有一段攻坚之路。MOFGold chip2DMOFWSPeptidesSignalsExosome图3二维MOF用于高效检测程序性死亡配体-1(PD-L1)外泌体4结语综上所述，纳米技术属于国际前沿的热点技术，在生物传感检验检测中具有一席之地。基于纳米生物传感器的新技术较传统技术是一个突破性的转变，尤其是在信号的输出方式、工作性能提升和时间经济成本方面。然而它们在投人市场应用时，往往备受限制，除了葡萄糖传感器和侧流妊娠试纸条，极少有纳米生物传感器在国际或国内取得商业性的成功。为此，对纳米生物传感器在未来的发展和应用方面提出如下展望：（1）抗干扰性强。在复杂的生物基质中，传感器往往易受其他化合物或环境的干扰，抗干扰性差会隐蔽传感器的真正实力，使得输出的结果失真。（2)优化纳米材料间的复合。现已有多种纳米复合材料构建的多功能传感器，各取所优以减少外界条件的限制，可最大程度地避免现有材料的不足。（3）智能化、小型化传感器。这是最靠近未来创新发展的方向，也是应对市场需求的最优举措。（4)价格低廉且保质期长。经济实用性是开发商业化传感器所必须考虑的问题，这可用于间接预测未来的应用发展。参考文献1Yan T,Huo Y,Pan WG.Optimization strategies of the designand preparation of metal-organic framework nanostructures forwater sorption:AReviewJ.ACS Appl Nano Mater,2023,6(13):1090310924.2He Y,Li D,Wu L,et al.Metal-organic frameworks for genetherapy and detectionJ.Adv Funct Mater,2023,33(12):2212277.3Sutton AL,Melag L,Sadiq MM,et 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