接触蛋白-1在膜性肾病中的研究进展.pdf

内科2023 年8 月第18 卷第4期综述接触蛋白-1 在膜性肾病中的研究进展黄棚孙丽萍暨南大学第二临床医学院，广东省深圳市【提要】膜性肾病是导致成人肾病综合征的重要原因之一,近年来其在国内的发病率逐年上升。膜性肾病是一种自身免疫性肾小球疾病,其发病机制尚不明确，不少病例的抗原靶点仍未确定。近年来,越来越多的证据表明，接触蛋白-1可能是膜性肾病的新型靶抗原。本文就接触蛋白-1相关的膜性肾病的发病机制、临床特点和治疗反应的研究进展进行综述。【关键词】接触蛋白-1;膜性肾病；慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病；综述【中图分类号】R692.6D0I:10.16121/45-1347/r.2023.04.13膜性肾病是一种自身免疫性肾小球疾病,是引发成年人（尤其是中老年人）肾病综合征的重要原因。根据病因,膜性肾病可分为病因不明确的特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）和由其他疾病,例如肿瘤、乙型病毒性肝炎、系统性红斑狼疮、药物等引起的继发性膜性肾病（secondarymembranous nephropathy,SMN）。I M N 约占膜性肾病的7 5%8 0%1,其可以发生在任何年龄段，但儿童时期较少见，发病高峰在40 6 0 岁之间,男女比例约2：1,约有30%的IMN患者最后会进展为终末期肾病2 。SMN约占膜性肾病的2 0%2 5%。膜性肾病的组织病理学特征为上皮下免疫复合物沉积，即机体内自身免疫抗体与靶抗原相结合,形成自身免疫性复合物，最后沉积于肾小球基底膜。沉积的免疫复合物会促使基底膜增厚和破坏肾小球滤过屏障的完整性3,最后导致大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症等肾病综合征的临床症状。目前,膜性肾病确切的致病机制尚不完全清楚，虽已经发现了多个与膜性肾病相关的靶抗原,如磷脂酶 A2受体1（phospho-lipase A2receptor1，PLA 2 R 1）、1型血小板反应蛋白7A 域（thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）、神经表皮生长因子样蛋白-1（neuralepidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1）、外生血素1和外生血素2,但仍有不少病例的靶抗原未能明确。近年来，有研究4 显示接触蛋白-1（contactin-1，CNTN-1)可能是膜性肾病的新型靶抗原,同时可能也是膜性肾病与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病基金项目：广东省高水平临床重点专科（深圳市配套建设经费)资助(SZCSP001)通信作者：孙丽萍363518020【文献标识码】A【文章编号】16 7 3-7 7 6 8(2 0 2 3)0 4-0 36 3-0 5(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP)之间的共同靶抗原。CIDP是一种免疫介导的周围神经系统脱髓鞘疾病，主要以肢体对称性无力和感觉异常为特征，严重时可导致残疾。CIDP的免疫发病机制目前尚未完全明确,但相关研究已经发现,CIDP的发病与多种自身抗体密切关联，特别是针对郎飞结区和结旁区蛋白的抗体，如抗神经束蛋白155（neurofascin155，NF155）抗体、抗接触蛋白相关蛋白1（contactin-associatedprotein1,Casprl）抗体、抗接触蛋白-1 抗体等5-8 。从Witte 的病例报告开始9,研究者们发现部分CIDP患者会合并出现膜性肾病,CIDP与膜性肾病之间似乎存在着关联性。随着针对CIDP的研究的深入,研究者们发现同时罹患 CIDP和膜性肾病的患者,均能在其血清中检测出抗CNTN-1 抗体,而且他们的临床表现和治疗反应具有相对独特的特征。截至目前,已经报告了超过2 0 例的抗CNTN-1抗体阳性的CIDP合并膜性肾病的病例5,10-2 6 。这些病例表明CIDP与膜性肾病之间可能存在有关联性,且关联的桥梁可能是 CNTN-1,即 CNTN-1 可能是膜性肾病与 CIDP的共同靶抗原。本文就CNTN-1相关的膜性肾病的发病机制、临床特点和治疗反应的研究进展进行综述。1CNTN-1 相关疾病的发病机制1.1(CNTN-1的生理作用CNTN-1主要表达于神经细胞、少突胶质细胞及其祖细胞2 7 ，属于结旁区的神经细胞黏附分子之一。CNTN-1在神经细胞的生长发育中具有重要作用:CNTN-1与小脑神经细胞的生长、发育和分化有关2 8 ,同时CNTN-1还可以通过与酪氨酸蛋白激酶结合，调节酪氨酸蛋白磷酸化，调控信号364转导通路，进而调节小脑的功能活动2 9 。此外，CNTN-1亦是Notch 受体的功能性配体,可以通过启动Notch-Deltexl信号通路，促进少突胶质细胞分化、成熟和髓鞘形成30 。在周围神经中，CNTN-1在郎飞结两侧的轴膜上聚集，与Casprl、NF155聚合成为一个隔膜样的轴突胶质连接体，该连接体能够防止邻近区域膜蛋白的弥散，保证神经冲动的跳跃式传导，维持正常的神经冲动传导速度和神经细胞兴奋性3 1-3 3 O1.2CNTN-1 相关的 CIDP 的发病机制目前,临床上多认为CIDP是一种由免疫介导的获得性神经脱髓鞘性多发性神经根神经病，但是其发病机制仍未完全明确。2 0 13年，Querol等人报告了2 例IgG4型抗CNTN-1抗体阳性的CIDP患者，自此 CNTN-1首次作为CIDP的靶抗原被发现5。研究表明当机体内存在针对 CNTN-1的自身抗体时,该抗体与 CNTN-1 结合，一方面阻断了 CNTN-1与 Casprl、NF155的黏附反应，导致轴突胶质连接体的形成受到阻碍，干扰了郎飞结的跳跃式神经传导，进而出现神经传导速度的减慢,另一方面阻碍了髓鞘的形成,导致周围神经出现脱髓鞘32 。1.3CNTN-1 相关的膜性肾病的发病机制抗CNTN-1抗体造成肾脏损伤的病理机制当前未完全明确,可能的机制主要有两个方面：一个是CNTN-1免疫复合物沉积的影响，另一个是Notch通路的激活。目前已经在多个血清抗CNTN-1抗体阳性的膜性肾病患者的肾活检中发现，肾小球的上皮下沉积物中存在CNTN-1和IgG,且通过共聚焦显微镜发现两者共定位，这提示CNTN-1免疫复合物可能是该部分膜性肾病患者的主要发病原因。根据形成途径的差异,CNTN-1免疫复合物又分为原位免疫复合物和循环免疫复合物。原位免疫复合物，由血清中的抗CNTN-1抗体与肾小球本身表达的CNTN-1抗原结合而成。从19 9 4 年Reid等人34 在肾脏内检测出微弱的CNTN-1mRNA,到2 0 2 1年LeQuintrec等人4 使用商用抗CNTN-1抗体对正常人的肾小球蛋白提取物进行免疫印迹，成功证实了CNTN-1可在正常的肾小球中表达，且进一步的实验分析表明肾小球中的CNTN-1 是由足细胞表达的。之后,研究者用小鼠的坐骨神经纤维对从血清抗 CNTN-1抗体阳性的 CIDP合并膜性肾病患者的肾组织标本中洗脱的 IgG 进行检测,最后证实这些 IgG主要是 IgC4,且可以靶向结合CNTN-135。因此,研究者们认为CNTN-1 原位免疫复合物可以造成肾小球基底膜损伤。同时，Internal Medicine,Aug.2023,Vol.18,No.4CNTN-1是一种分泌蛋白,它可以在外周血液中循环，因此血清中的抗CNTN-1 抗体也可以与同在外周血中的CNTN-1抗原相结合,形成循环免疫复合物。众所周知，IgG4为单价抗体，与抗原的结合能力较低35,因此CNTN-1循环免疫复合物可能在肾小球毛细血管壁上解离,然后在基底膜外侧重新结合，最后沉积在基底膜上，造成基底膜损伤。另外,在对多个血清抗CNTN-1抗体阳性的膜性肾病患者进行肾活检分析后,发现部分患者肾小球内有补体 C3 的沉积12-13,说明补体也可能参与了肾小球的损伤过程。但是在这些病例中，自身抗体以IgG4为主,而IgG4对补体的激活能力极低,因此补体C3 很大可能是由其他IgG亚类抗体激活的。一项对157 例膜性肾病患者的分析研究发现,在原发性膜性肾病中,自身抗体大多数以IgG4占优势。但是,在原发性膜性肾病的早期,主要的 IgG亚类却是IgG1,到了疾病后期阶段IgC4 才开始占主导地位36 。另有几项针对抗CNTN-1抗体阳性的CIDP患者的研究表明,IgG1 和IgG3抗体在急性起病患者的急性期中占主导地位,而 IgG4 抗体在急性起病患者的慢性期和慢性起病患者中占主导地位(12.1-1.3。Appel-shauser等38 研究了3名血清均具有不同亚类抗CNTN-1抗体的患者的补体沉积情况，结果发现这3名患者的抗CNTN-1抗体都能激活并诱导补体沉积,其中以 IgG3 抗体的激活能力最强。这表明在CNTN-1 相关疾病的进展过程中,抗 CNTN-1 抗体可能发生了 IgG 亚类转换。在疾病早期,IgG1 或 IgG3抗CNTN-1抗体可能通过激活补体或形成免疫复合物引起神经或肾脏的损伤；到了后期,抗CNTN-1抗体优势种类转换为IgG4，而IgG4通过形成免疫复合物继续对神经或肾脏造成损伤。但是在对PLA2R1相关的膜性肾病患者的研究中发现,异常糖基化的IgG4 可以通过凝集素途径来激活补体39 ,进而损伤肾细胞。这可能提示沉积在基底膜上的补体可能是来自于多种不同的途径。Notch信号通路的激活是另一个潜在性的基底膜损伤机制。Notch信号通路广泛存在于人与动物中，参与调控细胞的生长、增殖和分化等过程。近年来的研究表明其在肾脏的发育过程中起着重要作用,但在肾脏组织发育成熟后，Notch信号通路的受体和配体就会转变成低表达状态，而当肾脏组织受到损伤后，Notch信号通路又会重新激活40 。CNTN-1 是Notch信号通路的生理配体30 ，当CNTN-1表达增强后，Notch信号通路在足细胞、肾脏内皮或肾脏间质中被内科2023 年8 月第18 卷第4期重新激活,进而导致足细胞凋亡、肾小球硬化和肾小管纤维化等一系列肾损伤41。LeQuintrec 等4 对比合并有膜性肾病和 CIDP的患者与正常健康者的肾组织免疫荧光染色情况，结果仅在患者的肾组织中显示出CNTN-1,这提示CNTN-1在健康肾脏中仅微量表达，但在疾病条件下,尤其是肾脏出现损伤后，其表达会增强。同时，他们用蛋白印迹法在肾小球蛋白提取物中检测到 Casprl 与NF155。因此,CNTN-1也有可能通过与Casprl、NF155之间的联系,对基底膜造成损伤，但目前并没有此方面的相关证据，这需要更多的肾小球蛋白组学分析与免疫学研究。2CNTN-1 相关的膜性肾病的临床特点当抗CNTN-1抗体累及到肾脏后，患者主要表现为典型的肾病综合征，而其肌酐与肾小球滤过率大多在正常范围内。目前报告的 CIDP合并膜性肾病的病例,大部分都是神经病变先于肾脏病变,CIDP与膜性肾病发病间隔最长达到了 3 年。血清抗 CNTN-1抗体阳性的 CIDP患者并不一定会出现膜性肾病,而且部分病例在发病初期并没有满足 CIDP的诊断标准16 。另有相关研究发现在部分孤立性膜性肾病患者的血清中能检测出抗 CNTN-1抗体,这可能提示肾脏病变亦可以先于神经病变。在部分 CIDP合并膜性肾病的患者中,膜性肾病与CIDP可能是异质的。Xu等人12 报告的CIDP患者的血清中可以同时检测出抗CNTN-1抗体与抗PLA2R1抗体,且肾活检中发现了PLA2R1的自身免疫复合物,所以该患者的 CIDP与膜性肾病不排除是分别由不同的自身抗体所导致的两种疾病。因此在评估膜性肾病与CIDP的关联性时,可能需要综合考虑其他致病靶抗原的影响。另一方面,在对 PLA2R1 相关的膜性肾病的研究中发现,部分患者虽然血清并没有检测出自身抗体，但是在他们的肾组织免疫荧光中却发现了抗PLA2R1 的IgC42。因此,对于血清抗 CNTN-1 抗体阴性的膜性肾病患者，他们的致病靶抗原不能完全排除 CNTN-1。3（CNTN-1 相关的膜性肾病的治疗反应目前对于CIDP的常用治疗方法包括糖皮质激素、静注免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG)和血浆置换。但对于血清抗 CNTN-1 抗体阳性的患者,糖皮质激素、IVIG和血浆置换的有效率分别365为50%、10%和33%17 。有报告称13 个别CIDP合并肾病综合征患者在单独应用糖皮质激素后,肾脏病变有明显好转，但神经病变却进一步恶化。关于IVIG 的疗效，Nazarali 等10 对CIDP 合并膜性肾病患者联合应用IVIG和泼尼松治疗1 年后,患者神经症状明显改善，但却出现了肾病综合征，肾活检提示膜性肾病2 期,将 IVIG更换为环孢素后,该患者的尿蛋白水平逐渐减低。这可能表明对于CIDP合并膜性肾病的患者来说,IVIG并不能预防或延缓肾脏病变。Appeltshauser等人38 认为IVIG的作用机制可能是抑制补体的激活与沉积,因此在自身抗体以非IgG4亚类抗体为主的时期,IVIG能有可观的疗效,但当血清自身抗体以IgG4占优势时，IVIG就会出现疗效不佳,甚至失效。这提示我们,非IgG4 亚类自身抗体的比例或许可以作为预测IVIG疗效的指标。与此同时,多个病例报告显示11-13,15,17 ,利妥昔单抗对于抗CNTN-1抗体阳性的患者具有良好的治疗效果,其有效率达到了8 3%。在注射利妥昔单抗后，患者的神经系统和肾脏的临床症状均逐渐改善，血清抗CNTN-1抗体滴度水平也明显下降,甚至完全消失。这些结果提示我们,对疑似CIDP或膜性肾病的患者,检测出抗CNTN-1抗体后,应该立即启动应用利妥昔单抗或者利妥昔单抗联合免疫治疗方案，如利妥昔单抗联合糖皮质激素或IVIG。另外,在对PLA2R1相关的膜性肾病的研究中发现,在应用利妥昔单抗治疗后，自身抗体滴度水平的变化先于蛋白尿的变化，因此可以用抗PLA2R1抗体水平的变化来预测与评估利妥昔单抗的治疗反应43。与此类似,对于抗CNTN-1 抗体阳性的患者,是否也可以用自身抗体滴度水平的变化来预测与评估利妥昔单抗的治疗反应，这可能需要更多的临床研究和循证医学证据来验证。4总结与展望随着临床诊疗手段的不断进步和发展,CNTN-1相关的膜性肾病的临床诊断和治疗水平都获得了一定的提高，但是相关基础研究仍然较少,其发病机制依然不明确。目前的研究表明，血清抗CNTN-1抗体阳性的患者更容易出现面瘫或严重的残疾，同时此类患者的病死率也更高。越来越多的证据表明，CNTN-1 与 CIDP 或膜性肾病患者的预后和生存密切相关。因此,建议疑似 CIDP或膜性肾病的患者均应该进行抗CNTN-1抗体检测,这可以为抗体阳性的患者提供更早期的治疗,进一步减少患者的后遗症和致366残率。相信越来越多的大样本量和多中心的临床对照研究，以及未来对抗CNTN-1抗体检测手段的准确性、多样性和便利性的提高，必定能够为抗CNTN-1抗体阳性的患者提供更精确的诊断和更合适的个体化治疗方案。参考文献1 Gu Y,Xu H,Tang DM.Mechanisms of primarymembranous nephropathy J.Biomolecules,2021,11(4):513.2Couser WG.Primary membranous nephropathy J.ClinJ Am Soc Nephrol,2017,12(6):983-997.3 Fogo AB,Lusco MA,Najafian B,et al.AJKD atlas ofrenal pathology:membranous nephropathy J.Am JKidney Dis,2015,66(3):el5-e17.4 Le Quintrec 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