基于网络药理学研究左金丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制.pdf

67江西中医药大学学报 2023 年 8 月第 35 卷第 4 期JOURNAL OF JIANGXI UNIVERSITY OF CM 2023 Vol.35 No.4中药研究基于网络药理学研究左金丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制 胡家丽1 葛巍2 崔曼曼1 马晓飞1 李冰莹1 徐志强1 吴丽红1 张磊昌2（1.江西中医药大学 南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）摘要目的：运用网络药理学方法探讨左金丸治疗溃疡性结肠炎（UC）的作用机制。方法：从中药系统药理学数据库、分析平台（TCMSP）和 ETCM 中分别检索吴茱萸和黄连的有效成分及其相关的靶点名，通过 Uniprot 数据库将靶点的蛋白名标准化。借助在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）、Genecards 数据库、Drugbank 数据库和 GAD 数据库获取 UC 相关靶点。将中药与疾病的交集靶点在 string 数据库和 Cytoscape 软件进行蛋白互作（PPI）分析并筛选核心靶点。基于 GO 数据库和 KEGG 通路数据库进行基因功能和通路富集。结果：发现左金丸中槲皮素、小檗碱、-谷甾醇、吴茱萸次碱、吴茱萸碱、巴马汀等 53 种有效成分可能参与了对 UC 的治疗，作用于 ESR1、PIK3R1、IL6、PIK3CA、JUN、TNF、EGF 等 177 种靶点，通过对炎症反应、分解代谢过程、血管生成、细胞凋亡等多种过程进行调节，并且与 PI3K-Akt、JAK-STAT、Toll-like、IL-17、TNF、HIF-1、mTOR、NF-kappa B 等通路有着密切关系。结论：通过研究，为左金丸治疗 UC 的作用机制的阐明提供了新的方法和思路，体现了中药“多成分-多靶点-多途径”的治疗特点，其具体机制及物质基础还需通过更深入的实验研究加以验证。关键词左金丸；溃疡性结肠炎；网络药理学；作用机制中图分类号：R285 文献标志码：AReseach on Action Mechanism of Zuojin Pill in Ulcerative Colitis Basing on the Network PharmacologyHU Jia-li1,GE Wei2,CUI Man-man1,MA Xiao-fei1,LI Bing-ying1,XU Zhi-qiang1,WU Li-hong1,ZHANG Lei-chang21.Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330006,China.Abstract Objective:To explore the mechanism of Zuojin Pill in the treatment of ulcerative colitis(ulcerative colitis,UC)by means of network pharmacology.Methods:The effective components of Evodia rutaecarpa and Coptis chinensis and their related target names were searched from the traditional Chinese medicine system pharmacology database and analysis platform(TCMSP)and ETCM respectively,and the protein names of the targets were standardized by Uniprot database(https:/www.uniprot.org/).The UC-related targets were obtained by using online human Mendelian genetic database(OMIM),Genecards database,drugbank database and GAD database.The intersection targets of traditional Chinese medicine and disease were analyzed by protein interaction(PPI)analysis in string database and Cytoscape software,and the core targets were screened.Gene function and pathway enrichment were carried out based on GO database and KEGG pathway database.Results:It was found that 53 active components such as quercetin,berberine,-sitosterol,rutaecarpine,evodiamine and palmatine in Zuojin Pills may be involved in the treatment of UC,and act on 177targets such as ESR1,PIK3R1,IL6,PIK3CA,JUN,TNF,EGF,etc.It regulates inflammatory reaction,catabolism,angiogenesis,apoptosis,and other processes,and is closely related to PI3K-Akt,JAK-STAT,Toll-like,IL-17,TNF,HIF-1,mTOR,NF-kappa B and other pathways.Conclusion:This study provides a new method and idea for elucidating the mechanism of Zuojin Pill in the treatment of UC,and embodies the therapeutic characteristics of multi-component-multi-target-multi-pathway of traditional Chinese medicine,and its specific mechanism and material basis need to be verified by more in-depth experimental research.Key words Zuojin Pill;Ulcerative Colitis;Network Pharmacology;Action Mechanism基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81804101）。通信作者：张磊昌，博士，副主任中医师，硕士生导师。E-mail:。68江西中医药大学学报 2023 年 8 月第 35 卷第 4 期中药研究溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）是一种病因尚未明确，以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点的慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程多在 6 周以上，可累及直肠、结肠的不同部位，主要症状为腹泻、黏液脓血便、腹痛1。该病反复发作、迁延难愈，发病率呈上升趋势，目前 UC是世界卫生组织认可的难治病之一2。目前认为 UC 是受遗传、环境和肠道菌群影响的一种肠道免疫异常，西医常用 5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、营养支持治疗与外科手术治疗等方法3，但药物抵抗、药物依赖及不良反应等问题使患者达不到理想治疗效果。UC 在中医的病机多为本虚标实，活动期主以标实，湿热蕴结、气血不调常见；缓解期主以本虚，脾虚常见，亦常见兼肾虚者4-5。中医药治疗 UC 有其独特的优势6。左金丸由黄连和吴茱萸组成，有抑制胃酸分泌、抗溃疡、抑菌等作用7，研究表明左金丸对 UC 有较好的疗效8-9。由于中药成分、靶点繁多，目前对中药复方治疗疾病的作用机制的研究尚不全面。网络药理学是一门基于高通量组学数据分析、公共数据检索，利用复杂的网络模型探究目标的生理或药理机制的新兴科学10，这与中医药整体观十分贴切。运用网络药理学方法对中药的治疗机制进行预测和分析，成为近年来中医药领域的研究热点。1 材料与方法1.1 左金丸有效成分和潜在靶点的收集和筛选从中药系统药理学数据库、分析平台（TCMSP）10和 ETCM 中分别检索吴茱萸和黄连的有效成分，并依据常用的网络药理学成分数据筛选方法将筛选标准设置为：口服生物利用度（OB）30%且类药相似度（DL）0.18，进行筛选；此外，根据相关文献资料、指纹图谱的记载，将不符合筛选条件的、实验证明确实有效的有效成分也纳入备选成分，获取左金丸所有组成的候选有效成分及其相关的靶点名，在 Uniprot 数据库（https:/www.uniprot.org/）中搜索所有靶点，以获得靶点的标准蛋白名，如此获取左金丸的有效成分和作用靶点的候选数据。1.2 疾病靶点的收集与处理 借助4种疾病数据库收集与UC相关的靶点，包括在线人类孟德尔遗传数据（OMIM，https:/omim.org/）、Genecards数据库12（www.genecards.org/）、drugbank数据库和GAD数据库（https:/geneticassociationdb.nih.gov/）13，将 UC 全称“ulcerativecolitis”分别输入上述 4 种数据库中，获得与 UC 相关的靶点，去重并记录。1.3 治疗靶点的收集与蛋白互作关系（PPI）的构建将去重后的左金丸有效成分对应的靶点和疾病靶点导入韦恩图制作程序（http:/bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）进行映射，以获取交集靶点，即为左金丸治疗 UC 的有效靶点。将这些靶点导入 STRING 数据库进行多蛋白互作分析，获得蛋白互作网络数据，评分越高，可信度越高，筛选评分 0.9 的结果，导入 Cytoscape 软件14，运用其中的 NetworkAnalyzer 模块分析每个节点的综合数据，并运用 Mocde 插件进行拓扑结构分析，BC 是指有路径相连的 2 个节点的边经过该节点的数量，相当于此参数计算的是该节点处在其他节点相连路径的中间位置；CC 则指某节点到网络中其他节点的距离总和的大小，反映了该节点处于网络中心位置的程度，“CC”的大小与该节点到网络中其他节点的最短距离成反比，即最短距离越小，“CC”越大：Mocdescore 是指节点在网络中的深度；Degree 是指与该节点直接相连的节点的个数；上述4 个值与节点在网络中的重要性成正比，因此我们分别以 BC、CC、Mocdescore、Degree 的中位数进行卡值，筛选左金丸治疗 UC 的核心靶点，并绘制PPI 网络图。1.4 疾病-药物-有效成分-靶点的可视化网络构建运用 Cytoscape 软件将黄连，吴茱萸药对治疗溃疡性结肠炎的疾病-药物-有效成分-靶点进行可视化分析。在可视化网络中，每一个节点都代表着一个数据，包括疾病、药物、有效成分和靶点，无尺度网络指标节点度则反映了每个节点的参与度，Degree 的大小与该节点参与度成正比。Degree值越大，反应该节点在整个网络中起着越重要的作用。导入数据后，运用 NetworkAnalyzer 模块获取每一个数据的 Degree。1.5 核心靶点的功能注释Metascape（http:/metascape.org/）是一个功能强大的基因功能注释分析工具，能帮助用户将当前流行的生物信息学分析方法应用到批量基因和蛋白质的分析中，以实现对基因或蛋白功能的认知。利用 Metascape 数据库对核心靶点进行基因本体（GO）功能与京都基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。GO 功能分析主要用于描述基因靶点的功能，包括细胞组分、分子功能和生物功能。GO和 KEGG 的结果均以 P0.05表示具有统计学意义。通过 Cytoscape 软件绘制核心靶点-信号通路网络图，获取每个节点综合信息。69陈颖等：彭涛从少阳论治胃癌前病变经验中药研究1.6 成分-靶标-通路网络构建筛选 KEGG 分析结果排名前20通路，并结合文献检索，得到可能与 UC 治疗相关通路与富集在通路上对应的靶标，构建“成分-靶标-通路”多元网络关系图。2 结果2.1 中药和疾病的数据收集、处理与可视化经过在相关数据库中检索以及筛选，共得到53 种有效成分和 331 个靶点，其中在 ETCM 中获得吴茱萸有效成分 15 种，对应靶点 127 个，黄连有效成分 10 种，对应靶点 59 个；在 TCMSP 中吴茱萸有效成分 484 种，对应靶点 193 个，黄连有效成分 15 种，对应靶点 321 个。在 4 个疾病数据库中，共检索到与 UC 相关的疾病靶点 4434 个。将331 个左金丸靶点和 4434 个 UC 相关利用韦恩图数据库映射后，共获得 177 个左金丸治疗 UC 的潜在靶点。将 177 个靶点与对应的药物成分信息导入 Cytoscape 中，进行中药-成分-靶点的可视化，借助模块分析插件计算节点参数和 Degree 排名前10 的有效成分。见图 1、图 2、表 1。表1 Degree排名前10的有效成分英文名中文名DegreeBetweennessCentralityClosenessCentralityquercetin槲皮素4480.640.55goshuyicacid枸杞酸540.170.38isorhamnetin异鼠李素420.040.37berberine小檗碱320.010.37beta-sitosterol 谷甾醇320.030.37rutaecarpine吴茱萸次碱280.030.373-carboxy-4-hydroxy-phenoxyglucoside3-羧基-4-羟基苯氧基葡萄糖苷280.090.36Evodiamine吴茱萸碱220.010.36groenlandicine葛兰素200.010.36palmatine巴马汀200.020.35图1 左金丸与UC的交集靶点2.2 PPI 的构建将 177 个交集靶点输入到 String 数据库中进行多蛋白互作关系构建，选择互作关系评分 0.9 分的结果，利用 Cytoscape 对结果进行网络拓扑结构分析，最初为 146 个节点、698 条边的互作网络，结合 BC、CC、Mocdescore、Degree4 种网络拓扑参数的中位数进行筛选，最终筛选出 20 个节点、81 条边的互作网络，这 20 个节点即为左金丸治疗UC 的关键靶点。见图 3、图 4。红色节点为中药，粉色节点分别为中药有效成分的独有靶点，黄色节点为药有效成分的共有靶点，蓝色节点为黄连的有效成分，绿色节点为吴茱萸的有效成分，橙色节点为关联靶点最多的2个有效成分。图2 中药-成分-靶点网络图胡家丽等：基于网络药理学研究左金丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制70江西中医药大学学报 2023 年 8 月第 35 卷第 4 期中药研究节点的Degree与节点大小成正比，边的粗细与边的Edge Betweenness属性成正比，节点和边的颜色根据Dergee和Edge Betweenness由大到小为红-橙-粉-黄-绿-蓝的排序。图4 关键靶点PPI2.3 GO 与 KEGG 富集分析将上述 20 个关键靶点在 Metascape 中进行 GO富集分析及 PPI 富集分析，导出总得分前 20 的靶点功能概要，见表 2，依据 P 值分别选取 BP、CC、MF 中排名前 10 的结果，发现关键靶点主要富集于基因沉默的RNA调控、成纤维细胞增殖、腺体发育、转录因子活性的调节、氧化应激反应等生物过程；可通过蛋白激酶复合物、转录因子复合物、转移酶复合物、转移含磷基团、囊泡腔、核膜等细胞组分发挥作用；涉及到 DNA 结合、启动子结合、转录因子结合、酶结合、细胞因子受体结合、蛋白激酶结合等分子功能。根据各项结果的 RichFactor 制作柱状图。经 KEGG 通路富集分析，共获得 37 个信号通路，根据 P 值、富集因子、基因数绘制成气泡图。经过查阅相关资料，发现 PI3K-Akt、JAK-STAT、Toll-like、IL-17、TNF、HIF-1、mTOR、NF-kappaB 等信号通路与 UC 有着较为密切的关系。见图 5、图 6。3 讨论左金丸出自丹溪心法，组成为黄连、吴茱萸，配伍比例为 61，是寒热配伍的经典方及药对，具有良好的泻肝火、行湿、开痞结之功效15。本研究共收集到左金丸有效成分 53 种，331 个药物靶点，177 个可用于治疗 UC 的潜在靶点，从中药-成分-靶点网络图中可明确了解到，左金丸中黄连与吴茱萸的共有成分仅有槲皮素和小檗碱，所有的药物及有效成分均具有较高的节点度，说明左金丸治疗 UC 是多药物、多成分共同发挥作用，从而起到治疗效果。体现了左金丸治疗 UC“多成分、多靶点”的特点。表 1 展示了 Drgee 排名较高的有效成分，如槲皮素、小檗碱、-谷甾醇、吴茱萸次碱、吴茱萸碱、巴马汀等。提示这些成分可能在左金丸治疗 UC 的过程中扮演着更重要的角色，Degree 最高的成分是槲皮素，槲皮素是一种类黄酮，具有良好的抗炎、抗氧化和抗菌作用16。小檗碱具有多种生物学功能，已被用于治疗腹泻、肠胃炎和 UC 等疾病17。相关研究表明，小檗碱可通过改变肠道菌群和调节Treg/Th17 的平衡来治疗 UC18；同时，代谢组学研究显示，小檗碱还可能通过氨基酸、糖类、有机酸和嘌呤等物质代谢来改善 UC18。吴茱萸碱，可左侧大框内蓝色与黄色节点为所有潜在靶点，右侧方框中黄色节点为筛选出的关键靶点。图3 关键靶点筛选过程71陈颖等：彭涛从少阳论治胃癌前病变经验中药研究表2 GO分析结果总得分前20的靶点功能概要TermDescriptionLogPLog（q-value）GO:0008134transcriptionfactorbinding转录因子结合-12.93-8.58GO:1903798regulationofproductionofmiRNAsinvolvedingenesilencingbymiRNAmiRNA 对参与基因沉默的 miRNA 产生的调控-11.44-7.55GO:0009411responsetoUV对紫外线的反应-11.28-7.55GO:0045637regulationofmyeloidcelldifferentiation髓细胞分化的调控-11.19-7.55GO:0048732glanddevelopment腺体发育-11.07-7.55GO:0051090regulationofDNA-bindingtranscriptionfactoractivityDNA 结合转录因子活性的调控-10.98-7.55GO:0050673epithelialcellproliferation上皮细胞增殖-10.90-7.55GO:0048145regulationoffibroblastproliferation成纤维细胞增殖的调控-10.67-7.38GO:0051897positiveregulationofproteinkinaseBsignaling蛋白激酶 B 信号的正调控-10.57-7.37GO:0001046corepromotersequence-specificDNAbinding核心启动子序列特异性 DNA 结合-9.79-6.85GO:0071216cellularresponsetobioticstimulus细胞对生物刺激的反应-9.58-6.76GO:0009895negativeregulationofcatabolicprocess分解代谢过程的负调节-8.74-6.17GO:0001525angiogenesis血管生成-8.31-5.84GO:0097190apoptoticsignalingpathway凋亡信号通路-8.30-5.84GO:0038128ERBB2signalingpathwayERBB2 信号通路-8.17-5.74GO:0090400stress-inducedprematuresenescence胁迫诱导的早熟性衰老-7.76-5.4GO:0038095Fc-epsilonreceptorsignalingpathwayFc-受体信号通路-6.96-4.76GO:0060749mammaryglandalveolusdevelopment乳腺腺泡发育-6.52-4.38GO:0006006glucosemetabolicprocess葡萄糖代谢过程-6.45-4.32GO:0044346fibroblastapoptoticprocess成纤维细胞凋亡过程-6.20-4.12图5 GO分析排名前十的结果柱状图胡家丽等：基于网络药理学研究左金丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制72江西中医药大学学报 2023 年 8 月第 35 卷第 4 期中药研究有效修复三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的 UC 模型大鼠结肠黏膜，抑制黏膜组织过度增生，促进黏膜愈合。此外，-谷甾醇、巴马汀等也可分别通过抗病原菌、抑制色氨酸代谢灯光途径起到治疗 UC的作用20-21。在 KEGG 富集分析结果中，PI3K-Akt、JAK-STAT、Toll-like、IL-17、TNF、HIF-1、mTOR、NF-kappaB 等通路与 UC 有着较为密切的关系。经典的 PI3K/Akt/mTOR 信号通路对细胞的增殖、分化和凋亡起着重要作用22。研究显示，随着 PI3K/Akt 信号通路的激活，肠黏膜中炎性因子TNF-，IL-1 呈现低表达，降低了 UC 小鼠疾病活动指数23-24。利用 mTOR 抑制剂雷帕霉素可改善肠道的炎性症状。在一项利用四神丸治疗 UC 大鼠的实验中发现，四神丸中、高剂量组大鼠p-PI3K，p-Akt，p-mTOR 蛋白与模型组相比均呈现低表达，且差异具有统计学意义25。众所周知，促炎因子 IL-17在炎症反应中发挥着重要作用，通过抑制 IL-17 信号通路的活化，可以减轻炎症反应，从而对 UC 起到治疗作用26。JAK-STAT 信号通路是重要的信号转导途径，众多细因子通过该途径发挥作用，而小檗碱可通过对 JAK2、STAT3 的磷酸化水平，从而改善小鼠肠道炎症。NF-B 是一种保守的核转录因子，与免疫和炎症反应、细胞生长等有较为密切的关系。NF-B 系统对黏膜屏障具有双向调节作用，一方面可维持正常肠上皮内环境的稳定，一方面可介导病原特异性应答27。而核心靶点 IL-6和 TNF 与 NF-B 的活化十分密切，在激活 NF-B后，上述 2 种炎性因子被释放，结肠黏膜受到损伤，从而引起 UC28。此外，也有多项文献从肠道缺氧环境、肠道菌群等角度对 HIF-1、Toll 样受体等信号通路与 UC 的关系进行了报道29-31。综上所述，我们运用网络药理学方法对左金丸对 UC 的治疗机制进行了初步探讨，发现左金丸中槲皮素、小檗碱、-谷甾醇、吴茱萸次碱、吴茱萸碱、巴马汀等 53 种有效成分可能参与了对 UC气泡面积越大，表示该通路富集到的靶点数(count)越多，气泡的颜色依据-log10从小到大为红色到紫色的变化。图6 KEGG气泡图73陈颖等：彭涛从少阳论治胃癌前病变经验中药研究的 治 疗，作 用 于 ESR1、PIK3R1、IL6、PIK3CA、JUN、TNF、EGF 等 177 种靶点，通过对炎症反应、分解代谢过程、血管生成、细胞凋亡等多种过程进行调节，并且与 PI3K-Akt、JAK-STAT、Toll-like、IL-17、TNF、HIF-1、mTOR、NF-kappaB 等通路有着密切关系。本研究为左金丸治疗 UC 的作用机制的阐明提供了新的方法和思路，体现了中药“多成分-多靶点-多途径”的治疗特点，其具体机制及物质基础还需通过更深入的实验研究加以验证。参考文献1中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见(2017 年)J.中国中西医结合消化杂志,2018,26(2):105-111.2EicheleDD,KharbandaKK.Dextransodiumsulfatecolitismurinemodel:AnindispensabletoolforadvancingourunderstandingofinflammatoryboweldiseasespathogenesisJ.WorldJournalofGastroenterology,2017,23(33):6016-6029.3钟捷，顾于蓓.炎症性肠病发病机制与诊治新进展 J.内科理论与实践,2017,12(3):157-158.4石美凤，花梁，葛来安.何晓晖衡法治疗溃疡性结肠炎临床经验 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